重組人生長(zhǎng)激素治療超大骨齡特發(fā)性矮小及偏矮兒童臨床研究

潘丹丹 劉建華 余瑤

基因重組人生長(zhǎng)激素臨床主要用于治療矮小癥,矮小原因以特發(fā)性矮小(ISS)最為多見(jiàn),占60%～80%［1］。成年矮身材標(biāo)準(zhǔn)：男性身高<160 cm,女性身高<150 cm,在此標(biāo)準(zhǔn)上,尚有大量偏矮兒童對(duì)身高有更高的要求。自2003 年食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)rhGH 用于ISS 治療后的十多年間,國(guó)內(nèi)外大量青春期前及青春早期ISS 兒童接受治療并取得良好療效。由于我國(guó)人口基數(shù)大,矮小知曉率、治療率低,臨床上存在大量青春晚期骨齡接近閉合的ISS 及偏矮兒童。骨齡接近閉合時(shí)由于生長(zhǎng)空間限制理論上即使給予rhGH 治療其生長(zhǎng)效應(yīng)也有限,加之治療方法特殊,花費(fèi)昂貴,對(duì)于這部分孩子是否還有必要推薦或許可醫(yī)療干預(yù),值得商榷。本院兒童生長(zhǎng)發(fā)育?？崎T診應(yīng)用rhGH 對(duì)22 例超大骨齡ISS 及偏矮兒童進(jìn)行臨床研究,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012 年1 月～2017 年2 月本院兒童生長(zhǎng)發(fā)育?？崎T診接診大骨齡兒童22 例,監(jiān)測(cè)自然身高生長(zhǎng)<0.5 cm/3 個(gè)月。其中ISS 組13 例,男4 例,女9 例。偏矮組9 例,男2 例,女7 例,身高達(dá)遺傳靶身高范圍低限。22 例中,男童6 例,年齡(14.42±1.10)歲,骨齡(16.09±0.29)歲,體重(47.67±9.62)kg,身高,矮小組(155.5±4.65)cm,偏矮組(163.45±2.76)cm；女童16例,年齡(13.54±1.41)歲,骨齡(15.25±0.16)歲,體重(44.43±6.63)kg,身高,矮小組(145.84±3.74)cm,偏矮組(152.44±2.71)cm。基礎(chǔ)骨齡發(fā)育速度：按骨齡超過(guò)生活年齡1 歲為快速；低于1 歲為慢速；1 歲之間為常速。基礎(chǔ)骨齡發(fā)育速度快速、慢速、常速分別有13 例、1 例、8 例。22 例患兒均無(wú)明顯情緒、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)及睡眠異常,無(wú)慢性疾病史及異常家族史,既往無(wú)使用rhGH 的歷史。

1.2 方法 22 例患兒每晚睡前皮下注射國(guó)產(chǎn)rhGH 水劑0.20 IU/ kg,同時(shí)補(bǔ)充鈣劑及多種維生素,并予生活指導(dǎo),心理支持。每3 個(gè)月復(fù)診,了解注射依從性,監(jiān)測(cè)甲狀腺功能、胰島素樣生長(zhǎng)因子、空腹血糖、空腹胰島素等［2,3］。身高測(cè)量由專人在一日中相近時(shí)間、同一器材完成。骨齡判斷標(biāo)準(zhǔn):G-P 圖譜法,專人閱片。記錄患兒基礎(chǔ)及治療后每3 月的身高(Ht)、體重(Wt),每6 個(gè)月復(fù)查骨齡(BA),治療結(jié)束后統(tǒng)計(jì)用藥時(shí)長(zhǎng)、分析停藥原因,計(jì)算最終身高收益。停藥指征：GH 治療每3 個(gè)月身高增長(zhǎng)<0.5 cm 視為生長(zhǎng)潛能耗盡,醫(yī)療建議停藥,視為規(guī)范停藥；應(yīng)患方要求停藥,視為提前停藥。

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)比較兩組患兒治療時(shí)長(zhǎng)、臨床療效、停藥因素及不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；組內(nèi)自身前后比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療時(shí)長(zhǎng) ISS 組患兒rhGH 治療最終療程3、6、9、12、18 個(gè)月例數(shù)分別為2、7、1、3、0 例；偏矮身高組患兒rhGH 治療最終療程3、6、9、12、18 個(gè)月例數(shù)分別為2、4、1、1、1 例。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒rhGH 治療最終療程比較(n)

2.2 臨床療效 rhGH 治療3 個(gè)月時(shí),共有2 例患兒身高增長(zhǎng)<0.5 cm,判定為治療無(wú)效,其中ISS 組及偏矮身高組各1 例,均為女童。另20 例患兒均治療有效,有效率90.90%。ISS 組6 個(gè)月組7 例患兒Ht 收益為(2.33±0.41)cm,大于偏矮身高組4 例患者的(1.95±0.65)cm,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。超大骨齡治療獲益與基礎(chǔ)身高是否到達(dá)遺傳靶身高低限無(wú)明顯相關(guān)性。兩組患兒不同性別治療前后身高比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表2 20 例rhGH 治療有效的青春期超大骨齡兒童治療后身高收益比較(n,,cm)

表2 20 例rhGH 治療有效的青春期超大骨齡兒童治療后身高收益比較(n,,cm)

注：與偏矮身高組比較,aP>0.05

表3 20 例rhGH 治療有效的青春期超大骨齡矮小組及偏矮組男女生治療前后身高比較(n,,cm)

表3 20 例rhGH 治療有效的青春期超大骨齡矮小組及偏矮組男女生治療前后身高比較(n,,cm)

注：與治療前比較,aP>0.05

2.3 停藥因素 每6 個(gè)月監(jiān)測(cè)骨齡,所有病例均進(jìn)展緩慢,治療結(jié)束時(shí)骨齡無(wú)完全閉合者。治療有效的20例患兒(矮小12例,偏矮8例)中規(guī)范停藥6例(30%)；提前停藥14 例(70%)。提前停藥患方理由有：對(duì)停藥時(shí)身高可接受5 例；經(jīng)濟(jì)原因2 例；認(rèn)為收獲過(guò)于有限4 例；升學(xué)住校不方便2 例；擔(dān)心副作用1 例。

2.4 不良反應(yīng) 兩組各有1 例出現(xiàn)一過(guò)性空腹血糖損傷,治療3 月時(shí)出現(xiàn),同步胰島素稍高,未超過(guò)正常高限2 倍。間隔4 周復(fù)查,血糖及胰島素回落至正常。

3 討論

身高的生長(zhǎng)主要在于長(zhǎng)骨的增長(zhǎng),長(zhǎng)骨的增長(zhǎng)主要在于長(zhǎng)骨干骺端的軟骨骨化,生長(zhǎng)激素是促生長(zhǎng)的重要因素之一。當(dāng)骨骺與骨干完全融合后,長(zhǎng)骨停止生長(zhǎng)。骨齡未完全閉合前的兒童期矮身材根據(jù)不同病因有不同治療方法,最常見(jiàn)的對(duì)癥治療方法是基因重組人生長(zhǎng)激素長(zhǎng)療程注射治療,療效肯定［4］。骨齡閉合時(shí)禁忌使用生長(zhǎng)激素。大骨齡目前在醫(yī)學(xué)上無(wú)統(tǒng)一界限,共識(shí)上認(rèn)為女性骨齡14 歲、男性骨齡16 歲時(shí)身高生長(zhǎng)接近停止,接近此數(shù)值的骨齡可理解為大骨齡,然而男女上述骨齡X 線表現(xiàn)并不非常一致,女性14 歲骨齡X 線生長(zhǎng)空間稍大于男性16 歲骨齡X 線表現(xiàn)［5,6］。為排除干擾因素,本組選取的研究對(duì)象為骨齡非常接近閉合的超大骨齡個(gè)體,即選取最小骨齡X 線表現(xiàn)為除尺橈骨干骺端及掌指骨2～5 中間指骨干骺端尚未融合外,其余均已完全閉合；選取最大骨齡X 線表現(xiàn)為僅有尺橈骨骨骺尚未融合,對(duì)照GP 圖譜有上述X 線表現(xiàn)的男童骨齡范圍為15.75～16.50 歲；女童骨齡范圍為15.00～15.50 歲,使結(jié)果更具有研究?jī)r(jià)值。

3.1 rhGH 治療青春晚期超大骨齡特發(fā)性矮小及偏矮可改善實(shí)際成年身高 根據(jù)矮小癥診療規(guī)范建議GH治療后每3 個(gè)月身高生長(zhǎng)速度推算年身高生長(zhǎng)速度,不足2 cm/年,即每3 個(gè)月<0.5 cm,視為無(wú)效。本組22 例使用生長(zhǎng)激素治療3～18 個(gè)月,其中20 有效,有效率90.90%。Rothenbuhler 等［5］報(bào)道使用rhGH 治療15 例生長(zhǎng)接近結(jié)束的青春晚期ISS 男童(11.1±4.8)個(gè)月,治療有效并可改善成年身高。本組大骨齡rhGH 治療結(jié)果顯示雖然有效,但對(duì)終身高改善比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),考慮與治療介入治療過(guò)晚使得療程有限限制有關(guān)。

3.2 青春晚期rhGH 治療提前停藥率高 20 例有效病例中,僅6 例是規(guī)范醫(yī)療建議停藥,占30.0%。余14 例提前停藥,這些患兒理論上還有繼續(xù)治療后身高增長(zhǎng)余地。提前停藥14 例中,因經(jīng)濟(jì)原因停藥僅2 例,占14.3%。無(wú)一例因注射痛苦停藥。由于普通身材矮小并無(wú)性命之憂,同時(shí)由于骨齡接近閉合,使得即便使用生長(zhǎng)激素治療療效也極有限,換言之,治療非必須、治療后增高效果也非顯著。因此認(rèn)為可尊重患方提前停藥意愿。結(jié)果顯示,超大骨齡矮小兒童最后生長(zhǎng)激素沖刺治療雖然有效但最終結(jié)果并不能獲得理想身高。但治療過(guò)程可幫助患兒及其家庭逐漸接受孩子不太理想的身高現(xiàn)實(shí),最終能產(chǎn)生“努力過(guò)了”的心理感受,對(duì)患方有益。

3.3 利益是考慮是否治療的首要因素 國(guó)際共識(shí)指出,在已達(dá)ISS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上,這些孩子是否治療,要在心理上衡量患兒矮身材的程度和社會(huì)適應(yīng)的能力,要以患兒的利益為考慮的首要因素［7,8］,國(guó)際、國(guó)內(nèi)GH 診療規(guī)范中也沒(méi)有要求當(dāng)兒童身高治療到超過(guò)-2SD 時(shí)即刻停止治療。本研究體會(huì)此處的“患兒的利益”指患兒的決定、患兒的積極心理感受,而不特別強(qiáng)調(diào)治療后一定能多長(zhǎng)多少身高。

綜上所述,我們建議在特發(fā)性矮小癥改善身高治療上,醫(yī)務(wù)人員不要給予過(guò)多主觀推薦意見(jiàn),既不夸大矮小癥的危害,也不過(guò)分強(qiáng)調(diào)醫(yī)療花費(fèi)的昂貴及治療方法的特殊性,做到客觀分析孩子矮小具體情況,詳細(xì)告知可選擇醫(yī)療干預(yù)方案,讓患方充分了解后權(quán)衡利弊做出選擇。對(duì)于更大骨齡即骨齡接近閉合的沒(méi)有特殊基礎(chǔ)疾病的特發(fā)性矮小及偏矮兒童是否還有必要推薦或允許使用生長(zhǎng)激素增高治療值得商榷。只要骨齡未完全閉合、排除禁忌證后,ISS 青春晚期是否選用醫(yī)療干預(yù),建議尊重患方選擇。身高已達(dá)遺傳低限的偏矮兒童,在骨齡接近閉合、自然身高生長(zhǎng)近乎停止時(shí),若有明顯心理影響、增高愿望強(qiáng)烈時(shí),建議參照?qǐng)?zhí)行。