單用舒芬太尼與地佐辛聯(lián)合舒芬太尼用于直腸癌根治術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛的臨床效果比較

丁新敏，王津龍，門建濤，吳琦

(1.天津市濱海新區(qū)海濱人民醫(yī)院 a.腫瘤血液科，b.麻醉疼痛科，天津 300450； 2.天津大學(xué)海河醫(yī)院呼吸內(nèi)科，天津 300350)

直腸癌為常見消化系統(tǒng)腫瘤，治療方法以根治手術(shù)為首選。研究發(fā)現(xiàn)，直腸癌根治術(shù)會造成較大創(chuàng)傷，患者術(shù)后疼痛明顯，制動時間較長，發(fā)生壓瘡、深靜脈血栓的危險增加，影響患者術(shù)后恢復(fù)，因此術(shù)后良好鎮(zhèn)痛尤為重要[1]。患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)為術(shù)后常用鎮(zhèn)痛方法之一，鎮(zhèn)痛泵藥物配方也較多，常以阿片類藥物(如芬太尼、舒芬太尼)為主，鎮(zhèn)痛效果確切，但不良反應(yīng)較多，易引起惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，導(dǎo)致該類藥物的應(yīng)用受限。在確保鎮(zhèn)痛效果的前提下減輕PCIA的不良反應(yīng)成為當(dāng)前研究的熱點。目前，術(shù)中麻醉藥物聯(lián)合術(shù)后鎮(zhèn)痛是解決該問題的主要思路，但藥物的選擇尚未達成共識。地佐辛為常用麻醉藥物，用于各類手術(shù)的術(shù)后自控鎮(zhèn)痛效果滿意[2]。黃偉和盧冰[3]研究表明，地佐辛具有良好的鎮(zhèn)痛作用，且安全性高，舒芬太尼復(fù)合地佐辛用于經(jīng)腹婦科手術(shù)患者的PCIA可減少舒芬太尼用量，減少不良反應(yīng)發(fā)生，同時鎮(zhèn)痛效果滿意。但地佐辛聯(lián)合舒芬太尼用于直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后PCIA的相關(guān)研究較少。本研究主要比較單用舒芬太尼與地佐辛聯(lián)合舒芬太尼用于直腸癌根治術(shù)后PCIA的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年7月至2019年7月天津市濱海新區(qū)海濱人民醫(yī)院與天津大學(xué)海河醫(yī)院收治的86例直腸癌患者為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)表法分為舒芬太尼組和聯(lián)合組，各43例。舒芬太尼組男26例、女17例，年齡38～78歲，平均(59±12)歲；體重54～76 kg，平均(63.6±3.5) kg。聯(lián)合組男29例、女14例，年齡41～76歲，平均(60±13)歲；體重55～78 kg，平均(64.2±3.8) kg。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得天津市濱海新區(qū)海濱人民醫(yī)院與天津大學(xué)海河醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①擬行直腸癌根治術(shù)；②美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅰ、Ⅱ級；③年齡38～78歲；④術(shù)前心肺功能正常；⑤患者均簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴肝腎功能或凝血功能異常者；②術(shù)前伴感染、發(fā)熱、胃腸穿孔者；③伴重度高血壓者；④心功能分級≥Ⅲ級者；⑤對所用藥物過敏者；⑥伴糖尿病、甲狀腺功能異常者；⑦長期酗酒、有藥物濫用史、吸毒史者。

1.3方法 兩組患者術(shù)前常規(guī)禁飲食，入室后連接心電圖，監(jiān)測血壓、血氧飽和度等。1%利多卡因局部麻醉，右鎖骨下靜脈穿刺置管，輸注乳酸林格液。充分給氧，靜脈注射咪達唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：171265)0.05 mg/kg、芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號：021001)3～5 μg/kg、丙泊酚(清遠嘉博制藥有限公司生產(chǎn)，批號：081110)1～2 mg/kg、阿曲庫銨(英國GlaxoSmithKline公司，批號：1073)0.5 mg/kg，經(jīng)口氣管內(nèi)插管，連麻醉機。持續(xù)輸注丙泊酚4～8 mg/(kg·h)、瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號：16130106)0.1～0.2 μg/(kg·min)，調(diào)節(jié)藥物輸注速率，維持腦電雙頻指數(shù)40～55，間斷靜脈注射阿曲庫銨0.15～0.2 mg/kg。機械通氣潮氣量6～9 mL/kg，呼吸頻率10～13次/min，吸呼比1∶1.5～1∶2.0，氧流量2～3 L/min，血氧飽和度97%～100%，呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。手術(shù)結(jié)束前靜脈滴注阿扎司瓊(南京制藥廠有限公司生產(chǎn)，批號：20130101)10 mg，全身麻醉藥物停止輸注。自主呼吸恢復(fù)后靜脈注射阿托品(江蘇悅興藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：94122931)10 mg，新斯的明(上海第七制藥廠生產(chǎn)，批號：780421)1 mg。拔管條件：患者神志清楚、肌力Ⅲ～Ⅳ級，吞咽反射、咳嗽反射活躍，去氧觀察5 min，血氧飽和度在95%以上。

兩組患者術(shù)后連接鎮(zhèn)痛泵(愛朋ZZB型)進行PCIA，舒芬太尼組配方：舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號：1130907)2 μg/kg，0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 mL。聯(lián)合組：地佐辛(揚子江藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，批號：1407034)0.25 mg/kg，舒芬太尼1 μg/kg。兩組負荷劑量5 mL，持續(xù)2 mL/h，追加0.5 mL/次，鎖定15 min。

1.4觀察指標(biāo) ①術(shù)后疼痛程度：采用疼痛視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評估患者術(shù)后2、4、8、12、24、48 h疼痛程度，評分范圍0～10分，評分越高疼痛程度越重[4]。②術(shù)后鎮(zhèn)靜程度：采用Ramsay評分評估患者術(shù)后2、4、8、12、24、48 h鎮(zhèn)靜程度，1分：不安靜、煩躁；2分：安靜合作；3分：嗜睡，但可聽從命令；4分：睡眠但可喚醒；5分：對呼喚有反應(yīng)但遲鈍；6分：深睡、呼喚不醒[5]。③自控鎮(zhèn)痛按壓次數(shù)：記錄兩組患者術(shù)后<2 h、2～12 h、>12 h的自控鎮(zhèn)痛按壓次數(shù)。④炎癥因子：分別于術(shù)前、術(shù)后12 h收集空腹靜脈血3 mL，以離心半徑10 cm，3 000 r/min離心15 min后留取上層清液，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。⑤記錄兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者疼痛程度比較 VAS評分組間、時點間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，組間和時點間存在交互作用(P<0.01)。兩組術(shù)后8、12 h 的VAS評分高于術(shù)后2 h，舒芬太尼組術(shù)后48 h的VAS評分低于術(shù)后2 h，聯(lián)合組術(shù)后24、48 h的VAS評分均低于術(shù)后2 h(P<0.05)；聯(lián)合組術(shù)后12、24、48 h的VAS評分低于舒芬太尼組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組直腸癌患者術(shù)后不同時點間VAS評分比較 (分，

2.2兩組患者鎮(zhèn)靜程度比較 鎮(zhèn)靜Ramsay評分時點間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，兩組術(shù)后4、8、48 h的Ramsay評分均高于術(shù)后2 h(P<0.05)；組間、組間與時間點的交互作用差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組直腸癌患者術(shù)后不同時點間Ramsay評分比較 (分，

2.3兩組自控鎮(zhèn)痛按壓次數(shù)比較 兩組術(shù)后<2 h、2～12 h、>12 h的自控鎮(zhèn)痛按壓次數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組直腸癌患者術(shù)后不同時間段自控鎮(zhèn)痛按壓次數(shù)比較 (次，

2.4兩組炎癥因子水平比較 血清IL-1β、IL-6、TNF-α?xí)r點間、組間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05 或P<0.01)，組間和時點間存在交互作用(P<0.05或P<0.01)。兩組術(shù)后12 h血清IL-1β、IL-6、TNF-α均高于術(shù)前(P<0.05)，但聯(lián)合組術(shù)后12 h血清IL-1β、IL-6、TNF-α低于舒芬太尼組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組直腸癌患者手術(shù)前后炎癥因子水平比較

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組均出現(xiàn)惡心嘔吐、尿潴留等不良反應(yīng)，癥狀較為輕微，未經(jīng)特殊處理，自行緩解。聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于舒芬太尼組(χ2=4.441，P=0.035)。見表5。

表5 兩組直腸癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 [例(%)]

3 討 論

直腸癌根治術(shù)對機體造成的創(chuàng)傷較大，術(shù)后疼痛劇烈，全身氧耗量增加，血壓升高、心率加快，同時還可能增加心腦血管意外的風(fēng)險。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，直腸癌根治術(shù)后疼痛可激活腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，影響體內(nèi)炎癥信號通路，加重內(nèi)臟組織器官損傷[6]。PCIA是將鎮(zhèn)痛泵與輸液通道相連，由患者根據(jù)自身個體化疼痛感覺自行按壓進行止痛的鎮(zhèn)痛方法，具有操作方便、易被患者接受的優(yōu)點。

研究證實，PCIA所用藥物與劑量是決定鎮(zhèn)痛效果的關(guān)鍵[7]。舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果良好，但易出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，且與舒芬太尼濃度有關(guān)，舒芬太尼濃度越高，不良反應(yīng)發(fā)生率越高[8]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組術(shù)后12、24、48 h的VAS評分低于舒芬太尼組(P<0.05)。阿片受體包括μ、κ、δ、α、ε受體，不同受體的鎮(zhèn)痛機制不同。舒芬太尼為阿片受體激動藥，主要通過激動μ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，脂溶性高，達到有效血藥濃度的速度快，因此起效快[9-10]。地佐辛則是通過對κ、δ受體的激動作用發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[11]，因此舒芬太尼聯(lián)合地佐辛可通過同時激動μ、κ、δ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，從而強化鎮(zhèn)痛效果。

呼吸抑制是自控靜脈鎮(zhèn)痛的常見問題[12]。本研究中兩組術(shù)后4、8 h的Ramsay評分均高于術(shù)后2 h(P<0.05)，但無交互效應(yīng)，提示兩種鎮(zhèn)痛方案的鎮(zhèn)靜效果相當(dāng)。在呼吸抑制方面，聯(lián)合組未出現(xiàn)，舒芬太尼組出現(xiàn)2例。μ受體對支氣管纖毛運動有抑制作用，易造成呼吸抑制，被證實與呼吸抑制有關(guān)，且易作用于催吐化學(xué)感受器，因此舒芬太尼的惡心嘔吐與呼吸抑制發(fā)生風(fēng)險較高[13-14]。地佐辛主要作用于κ、δ受體，而δ受體有利于調(diào)節(jié)呼吸功能，κ受體對呼吸功能的影響較小[15]。而采用舒芬太尼聯(lián)合地佐辛進行靜脈自控鎮(zhèn)痛后舒芬太尼的濃度降低，因此呼吸抑制與惡心嘔吐明顯減少。另外，由于地佐辛對μ受體具有激動-拮抗作用，可有效減少惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生[16]。本研究安全性觀察結(jié)果顯示，聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于舒芬太尼組，考慮與聯(lián)合組舒芬太尼濃度更低有關(guān)。有研究證實，地佐辛劑量相同時，舒芬太尼濃度越高，呼吸抑制與惡心嘔吐發(fā)生率越高[17]，本研究結(jié)論與上述研究相符。

術(shù)后疼痛可增強機體應(yīng)激反應(yīng)，造成炎癥因子分泌增加，感染風(fēng)險升高。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，地佐辛具有抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、拮抗炎癥反應(yīng)等作用[18]。有研究認為，地佐辛可抑制因疼痛所釋放的趨化因子的富集，減輕組織損傷[19-20]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后12 h，兩組患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α均高于術(shù)前，考慮與術(shù)后疼痛明顯、引起機體應(yīng)激反應(yīng)而造成炎癥因子分泌異常有關(guān)[21]。而聯(lián)合組血清IL-1β、IL-6、TNF-α升高幅度小于舒芬太尼組(P<0.05)，考慮與聯(lián)合組更有利于抑制血清IL-1β、IL-6、TNF-α的分泌有關(guān)[22]。此外，地佐辛對氧化應(yīng)激具有抑制作用，對炎癥反應(yīng)具有拮抗作用，但地佐辛抑制炎癥因子分泌的具體機制仍不明確，有待進一步探討。

綜上所述，地佐辛聯(lián)合舒芬太尼用于直腸癌根治術(shù)后PCIA的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單用舒芬太尼，且有利于抑制血清IL-1β、IL-6、TNF-α的上調(diào)，不良反應(yīng)少。