馮宗文在輔助生殖技術(shù)中的中醫(yī)藥助孕應(yīng)用

宋　悅　謝　芳　姚　俐　馮宗文△

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△指導(dǎo)老師

馮宗文在輔助生殖技術(shù)中的中醫(yī)藥助孕應(yīng)用

宋悅1謝芳1姚俐2馮宗文1△

1.廣東省婦幼保健院婦科(廣州 510010)；2.廣東省婦幼保健院生殖科(廣州 510010)

摘要：目的觀察中醫(yī)藥在輔助生殖技術(shù)中的助孕療效。方法將70例符合納入標(biāo)準(zhǔn)接受IVF-ET治療的不孕癥患者按照治療先后順序分為兩組，治療組34例系由馮宗文主任醫(yī)師于移植前辨證施用溫陽育麟湯或養(yǎng)陰毓麟湯中藥煎劑口服，連用14天，和移植后予固本培育湯口服，連用14天。對照組36例依照IVF-ET常規(guī)方法，不進(jìn)行中藥干預(yù)，觀察兩組患者的妊娠率及流產(chǎn)率。結(jié)果治療組妊娠率為76.47%，流產(chǎn)率為19.23%，對照組妊娠率47.22%，流產(chǎn)率為29.41%，兩組妊娠率及流產(chǎn)率均有顯著性差異(P<0.05)。結(jié)論中藥在輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用可以促進(jìn)卵泡發(fā)育，改善子宮內(nèi)膜血流，提升子宮內(nèi)膜容受性，進(jìn)而提高妊娠成功率，降低流產(chǎn)率。

關(guān)鍵詞：中醫(yī)藥干預(yù)；輔助生殖；助孕

近30年來，以體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)為代表的輔助生殖技術(shù)(Assisted Reproductive Technology,ART)在全球范圍內(nèi)迅速發(fā)展，不斷完善，成為生殖醫(yī)學(xué)的重要組成部分和治療不孕癥的重要方法，并取得了較好的成效。近幾年我國體外受精-胚胎移植(IVF-ET)發(fā)展較快，就治者更為普遍，隨之而來治療失敗和流產(chǎn)后要求中醫(yī)輔助治療的患者亦相應(yīng)增多。業(yè)師馮宗文主任醫(yī)師是廣東省婦幼保健院中醫(yī)婦科專家，從醫(yī)、執(zhí)教50余載，學(xué)驗俱豐，尤善治不孕癥，近2年馮師對34例IVF-ET患者移植前、后分期辨證施用中藥干預(yù)治療，取得較好的效果，現(xiàn)由筆者總結(jié)整理報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料所選病例來源于2013年3月—2014年5月在我院婦科及生殖科門診要求行IVF-ET的患者,共70 例。病程為1～5年之間，年齡為24～40歲。按照治療先后順序分，將70例患者分為2組，治療組34例，其中原發(fā)性不孕11例，繼發(fā)性不孕23例。對照組36例，其中原發(fā)性不孕14例，繼發(fā)性不孕22例。2 組患者年齡、病程、病情、臨床癥狀等的一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考全國高等醫(yī)學(xué)院校教材《婦產(chǎn)科學(xué)》(第八版)[1]中標(biāo)準(zhǔn)：女性無避孕性生活至少12個月而未孕，稱為不孕癥(infertility)。既往從未有過妊娠史，無避孕而從未妊娠者為原發(fā)不孕；既往有過妊娠史，而后無避孕連續(xù)12個月未孕者，稱繼發(fā)不孕。

1.3IVF-ET入選標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會編著的《臨床診療指南輔助生殖技術(shù)與精子庫分冊》[2]IVF-ET 適應(yīng)癥：①女方各種因素導(dǎo)致的配子運(yùn)送障礙；②排卵障礙；③子宮內(nèi)膜異位癥；④男方少、弱、畸精子癥；⑤免疫性不孕與不明原因不孕。

1.4中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)①脾腎陽虛證：以婚久不孕，頭暈?zāi)垦＃嫔S，倦怠氣短，畏寒肢冷，腰酸膝軟，性欲淡漠為主癥?；蚍磸?fù)流產(chǎn)，月經(jīng)后期，量少或閉經(jīng)，經(jīng)色暗淡，白帶清稀，或有AI、IVF-ET失敗、流產(chǎn)史。舌淡，苔白，脈細(xì)弱。②肝腎陰虛證：婚久不孕，頭暈耳鳴，腰酸膝軟為主癥?；蛴性陆?jīng)先期，先后不定，經(jīng)期延長，甚至崩漏；或月經(jīng)量少，閉經(jīng)，流產(chǎn)?；蛴蠥I、IVF-ET失敗史。舌紅，苔薄，脈細(xì)數(shù)或弦細(xì)無力。

1.5納入標(biāo)準(zhǔn)①符合本病中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②同意接受 IVF-ET助孕治療；③IVF-ET周期月經(jīng)第3日激素水平在垂體降調(diào)節(jié)后范圍；④年齡<40歲；⑤簽署知情同意書。

1.6治療方法

1.6.1對照組采用目前常用的GnRHa長方案促排卵，即月經(jīng)周期的黃體期(月經(jīng)21d左右)給予醋酸曲普瑞林(達(dá)必佳)0.1mg皮下注射，7～14d達(dá)到降調(diào)節(jié)水平，此時垂體對內(nèi)源性黃體生成激素釋放激素(LHRH)不敏感，促黃體生成素(LH)分泌低于基礎(chǔ)水平，卵巢功能處于靜止?fàn)顟B(tài)，子宮內(nèi)膜≤5mm后，每日根據(jù)患者卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育的不同情況注射重組人FSH(果納芬) 250～300IU/d；陰道B超檢查當(dāng)至少雙側(cè)卵巢分別有2個直徑≥18mm的卵泡，內(nèi)膜 8～10mm，呈兩線或三線征，宮頸黏液拉絲度≥10cm，皮下注射重組絨毛膜促性腺激素(HCG，艾澤)250μg促卵泡成熟，35～36h后經(jīng)陰道超聲取卵。

1.6.2治療組IVF-ET 方法同對照組,同時輔助中藥治療,具體方案如下。 ①月經(jīng)第3天至取卵后、移植前期：脾腎陽虛證用溫陽毓麟湯，方藥如下：熟地黃25 g，山藥12 g，山萸肉12 g，杜仲15 g，肉桂6～10 g，附子(先煎)6～10 g，菟絲子30 g，鹿角膠12 g，當(dāng)歸10 g，覆盆子10 g，枸杞子15 g。卵泡發(fā)育較差者，加入紫河車10 g；氣虛者加入紅參5～10 g。肝腎陰虛證用養(yǎng)陰毓麟湯，方藥如下：熟地黃25 g，山萸肉12 g，山藥12 g，茯苓10 g，枸杞子15 g，菟絲子30 g，杜仲15 g，當(dāng)歸10 g，鹿角膠10 g，龜甲膠10 g，女貞子15 g，牛膝10 g。兼瘀者，加丹參20 g，紅花10 g；有熱者加知母10 g。日1劑，水煎服，早晚溫服，連用14劑。②移植后：在黃體支持的同時，多次失敗或流產(chǎn)屬脾腎虧虛、肝血不足者，于移植后第3天用固本培育湯加減，以補(bǔ)腎固胎、補(bǔ)脾攝胎、補(bǔ)血養(yǎng)胎，方藥如下：黨參15 g，白術(shù)20 g，山藥30 g，炙甘草5 g，熟地黃25 g，山萸肉15 g，枸杞子15 g，菟絲子30 g，杜仲15 g，續(xù)斷15 g，白芍15 g，砂仁(打碎后下)10 g，阿膠12 g。日1劑，水煎服，早晚溫服，連用14劑。

1.7觀察方法移植后14天，抽血查HCG，陽性者診斷為妊娠，移植后5周行陰道B超檢查，見到孕囊胚芽及胎心者診斷為臨床妊娠。觀察兩組在治療周期后的妊娠率及妊娠前3個月內(nèi)的流產(chǎn)率。

1.8統(tǒng)計學(xué)方法采用配對t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組妊娠率比較見表1。

表1　治療組與對照組妊娠率比較　(例,%)

注：與對照組相比，P<0.05，有顯著統(tǒng)計學(xué)意義

2.2兩組流產(chǎn)率比較見表2。

表2　治療組與對照組流產(chǎn)率比較　(例,%)

注：與對照組相比，P<0.05，有顯著統(tǒng)計學(xué)意義

3　討論

馮師認(rèn)為，不孕癥病因病機(jī)復(fù)雜，其中腎為根本，因腎主生殖。《素問·上古天真論》說：“女子七歲，腎氣盛……二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子。”否則，經(jīng)不調(diào)而難有子?！端貑枴ち?jié)藏象論》云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也”。腎所藏之精，既包括先天之精，又包括后天之精。先天之精藏之于腎，并在人體出生之后，得到后天之精的充養(yǎng)，成為人體生育繁殖的基本物質(zhì)，求嗣必先補(bǔ)腎。腎藏精，肝藏血，肝腎同源，精血互生，否則沖任、胞脈失于滋養(yǎng)，氣血不調(diào)，亦難孕育。而脾為后天之本，土旺精生，種子有源，健脾亦甚重要。如《傅青主女科》云：“脾胃之氣雖充于脾胃之中，實生于兩腎之間?！惫手许氈匾暩巍⑵?、腎的調(diào)治。

由上可知，腎虛為本病的主要病機(jī)，腎中元陽為人體陽氣之原動力。陽虛內(nèi)寒，沖任、胞宮失于溫養(yǎng)而孕育難成。對于脾腎陽虛證，治療當(dāng)以補(bǔ)腎陽，益精氣為主，配以補(bǔ)脾氣、養(yǎng)肝血、益沖任為治。溫陽毓麟湯[3]為馮師對此類病證之調(diào)經(jīng)種子常用效方。頗合“善補(bǔ)陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮”之意。熟地黃甘溫，補(bǔ)腎填精。肉桂、附子、鹿角膠溫補(bǔ)腎中元陽以祛寒。山萸肉、枸杞子、菟絲子滋腎養(yǎng)肝，增強(qiáng)熟地黃補(bǔ)腎填精之功。杜仲補(bǔ)肝腎，強(qiáng)腰膝。山藥健脾補(bǔ)腎。當(dāng)歸養(yǎng)血活血調(diào)沖。合而以助卵泡生長、排卵。

肝腎陰虛，沖任、胞宮失于滋養(yǎng)亦難成孕育。對于肝腎陰虛證，治宜益肝腎，滋陰血，調(diào)養(yǎng)沖任。方用馮師經(jīng)驗方養(yǎng)陰毓麟湯，方中熟地黃補(bǔ)腎精，養(yǎng)肝血，合山藥山萸肉腎、肝、脾同補(bǔ)而澀精，配茯苓使補(bǔ)而不滯，菟絲子、枸杞子合熟地黃養(yǎng)肝血、益腎精。杜仲、牛膝補(bǔ)肝腎，強(qiáng)腰膝，下達(dá)沖任、胞宮。鹿角膠、龜甲膠滋補(bǔ)任督脈以助生殖之本。女貞子增強(qiáng)滋陰之功。合而共俱滋補(bǔ)肝腎，充養(yǎng)精血之功，有陽中求陰之意。對子宮內(nèi)膜厚度僅5～6mm者，有明顯增加其厚度的效果，增進(jìn)胞宮受納胚胎之功。

IVF-ET患者不同于一般的不孕癥患者。卵泡常發(fā)育不良，這與腎的關(guān)系最為密切。腎陰不足，卵子因缺乏物質(zhì)基礎(chǔ)而不能成熟；腎陽虛，不能鼓舞腎陰的生化和滋長，同樣也會導(dǎo)致卵子不能發(fā)育成熟。此外，此類患者往往病程較長，“久病多虛”，脾腎兩虛。因而補(bǔ)腎須補(bǔ)脾。IVF-ET失敗，反復(fù)手術(shù)操作，難免損傷而瘀滯胞脈，形成血瘀。故在治療時,通過辨證適當(dāng)輔以益氣活血化瘀之藥。

馮師認(rèn)為，治療不孕癥孕后安胎尤為重要。予移植后在黃體功能支持的情況下，配合中藥固本培育湯[3]治以脾腎雙補(bǔ)，培育固胎。方中黨參大補(bǔ)元氣，補(bǔ)益五臟，陰陽氣血兼補(bǔ)。白術(shù)、甘草、山藥健脾益氣補(bǔ)后天。熟地黃補(bǔ)肝腎，益精生血。配入山萸肉、枸杞子、杜仲、續(xù)斷益腎生精補(bǔ)先天，復(fù)加菟絲子補(bǔ)精以加強(qiáng)固胎之功。阿膠補(bǔ)任脈，養(yǎng)血安胎，白芍?jǐn)扛侮?，養(yǎng)肝血以緩急止痛。大隊補(bǔ)藥中益入砂仁既有補(bǔ)而不滯之效，又有開胃安胎之功。全方補(bǔ)先后以安胎固胎。

西醫(yī)認(rèn)為子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜在受激素調(diào)控的特定時期內(nèi)處于允許胚泡植入的“接受”狀態(tài)。這個特定的時期即為“植入窗期”(the window of implantation)，也稱“著床窗口期”，即允許胚胎黏附其上直至植入完成的條件[4]。有研究表明，在IVF-ET中，GnRH-a超促排卵方案降低子宮內(nèi)膜對胚胎的容受性是妊娠率低的關(guān)鍵原因[5]。許多研究文獻(xiàn)表明，中醫(yī)藥能提高子宮內(nèi)膜容受性，且具有對人體進(jìn)行整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢。如連方等認(rèn)為[6]，二至天癸顆粒能提高卵細(xì)胞質(zhì)量，增加受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率，使IVF-ET 成功率有增高的趨勢。在形態(tài)學(xué)研究上, 有研究顯示[7], 胞飲突是子宮內(nèi)膜容受性的形態(tài)學(xué)標(biāo)志, 中藥能夠通過改善著床障礙小鼠子宮內(nèi)膜表面胞飲突的表達(dá), 使子宮內(nèi)膜容受性增強(qiáng)。還有一些研究表明[8,9]，許多補(bǔ)腎中藥具有雌激素樣作用，這類中藥可加強(qiáng)E2與其受體的作用，有利于發(fā)動蛻膜化從而促進(jìn)著床；另有大量研究表明[6～9],補(bǔ)腎安胎中藥對著床障礙模型小鼠子宮內(nèi)膜的ER和PR具有升調(diào)作用, 是其改善內(nèi)膜容受性、提高妊娠率的關(guān)鍵作用機(jī)制之一。

以上治療方案為馮師對輔助生育技術(shù)中醫(yī)分期辨治法中的一部分，可根據(jù)患者的不同病情以調(diào)整，如果就診較早者，則從準(zhǔn)備期開始，按序進(jìn)行辨治。若在不同期就診(預(yù)處理期、降調(diào)期、促排卵期、取卵期、移植前、后期)者，則從該期開始辨治，臨床療效確切。

本文臨床觀察病例較少，不能完全代表IVF-ET總體妊娠率，但能夠說明運(yùn)用中醫(yī)藥的分期辨治對IVF-ET患者的助孕有確切療效，用中醫(yī)理論解釋其觀點，可以促進(jìn)卵泡發(fā)育，改善子宮內(nèi)膜血流，提升子宮內(nèi)膜容受性，進(jìn)而提高妊娠成功率，降低流產(chǎn)率。其具體的作用機(jī)制及作用靶點還須進(jìn)一步實驗研究來探討。

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doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.11.013

文章編號：1003-8914(2016)-11-1543-03

收稿日期：(本文校對：呂汶峰2015-08-13)

Traditional Chinese Medicine Fertility in the Treatments of Assisted Reproductive Techniques by Dr Feng Zongwen

SONG Yue1XIE Fang1YAO Li2FENG Zongwen1△

(1.Department of gynecology,Guangdong Women & Children Hospital, Guangdong, Guangzhou 510010, China;2.Department of Procreation ,Guangdong Women & Children Hospital, Guangdong, Guangzhou 510010, China)

Abstract：ObjectiveTo observe the effect of traditional Chinese medicine fertility in the treatments of assisted reproductive techniques. Methods70 IVF-ET patients matched with the inclusion criteria were allocated in the treatment order of two groups. 34 cases in the treatment group used differential diagnosis, and were treated with Wenyang Yulin decoction and Yangyin Peiyu decoction before embryo transfer, 14 days treatment made 1 session. After embryo transfer, they used Guben Peiyu decoction, and 14 days treatment made 1 session. 36 cases in the control group used IVF-ET regular method with TCM intervention. The pregnancy and miscarriage rates were observed and compared between two groups. ResultsThe pregnancy rate and the miscarriage rate of the treatment group was 76.47% and 19.23%, respectively, the pregnancy rate and the miscarriage rate of the control group was 47.22% and 29.41%, respectively, and there were significant differences (P<0.05). ConclusionThe application of TCM has produced follicular development, improved endometrial receptivity, increased pregnancy rate, and reduced miscarriage rate in the field ART.

Key words：TCM intervention; ART; Fertility treatment