人類與腸道微生物的共生關(guān)系

徐弘君王新明肖 林覃樹林

（1 禹城市人民醫(yī)院，禹城 251200；2 山東龍力生物科技股份有限公司，禹城 251200；3 山東省功能糖工程研究中心，禹城 251200）

人類與腸道微生物的共生關(guān)系

徐弘君1王新明2，3肖 林2覃樹林2，3

（1 禹城市人民醫(yī)院，禹城 251200；2 山東龍力生物科技股份有限公司，禹城 251200；3 山東省功能糖工程研究中心，禹城 251200）

徐弘君，消化內(nèi)科主任醫(yī)師。長期致力于腸道微生態(tài)疾病診斷和治療的研究。主持參加國家重點(diǎn)課題腸道微生態(tài)制劑在消化道疾病治療中的應(yīng)用研究。

〔編者按〕

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)被長期忽視的人體微生物組特別是腸道菌群，與人體的多種疾病相關(guān)聯(lián)，深刻影響了疾病的治療和臨床研究，包括體重、糖尿病、免疫系統(tǒng)、腸道疾病、代謝疾病、炎癥、心臟病、大腦神經(jīng)系統(tǒng)等等，被認(rèn)為是人體的“第二基因庫”，但由于大部分的腸道細(xì)菌難以在體外分離培養(yǎng)，對腸道菌群的進(jìn)一步研究也受到了限制。隨著現(xiàn)代分子生物技術(shù)的蓬勃發(fā)展，已解決了不可培養(yǎng)微生物研究的難題，使得腸道微生物的研究進(jìn)入一個新的階段。為此，我們特別邀請了禹城市人民醫(yī)院、山東龍力公司等單位的專家，以連載的形式，主要從基礎(chǔ)研究（腸道微生物的角色）、臨床（腸道微生物與健康、微生物制劑與藥物聯(lián)用）、產(chǎn)業(yè)（微生態(tài)制劑的開發(fā)）等方面展開，對腸道微生態(tài)學(xué)研究及相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展進(jìn)行解讀。

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1 營養(yǎng)代謝

人類的消化道負(fù)責(zé)從攝入的食物中獲取營養(yǎng)，分泌消化液將食物分解為可以吸收的物質(zhì)，食物由口腔經(jīng)胃、小腸到達(dá)結(jié)腸時剩余一些機(jī)體不可消化吸收的非淀粉多糖，這些物質(zhì)最終可以被結(jié)腸中的微生物分解代謝。擬桿菌不僅可以分解人體不能分解的植物多糖，還可以分解人體產(chǎn)生的黏多糖、消化酶等。結(jié)腸中的B. thetaiotaomicron VPI-5482基因組中包含88個多糖運(yùn)輸、降解的利用位點(diǎn)（PULs），利用圖1所示途徑，多糖最終被降解為人體可以利用的短鏈脂肪酸，或者合成自身需要的多糖和宿主免疫相關(guān)的糖蛋白3。

人體中的膽酸、膽固醇和一些激素需要肝臟和腸道微生物共同代謝完成，微生物可以產(chǎn)生大量人體不具備的酶，協(xié)助肝臟代謝這些難分解物質(zhì)，肝腸協(xié)同還具有外源藥物的解毒等功能4。

腸道微生物能夠合成B族和K族維生素、葉酸、多種氨基酸等供給人體，還可以促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)腸道發(fā)育，很多實(shí)驗表明，無菌飼養(yǎng)的動物會出現(xiàn)腸組織發(fā)育不健全現(xiàn)象5。人體與腸道微生物的營養(yǎng)代謝關(guān)系不僅保證了食物的充分利用，而且微生物自身獲得營養(yǎng)的同時，將原本無法降解的食物轉(zhuǎn)化為對人體有益的物質(zhì)。

圖1 腸道中脆弱擬桿菌聚糖利用合成途徑

2 免疫調(diào)節(jié)

腸道中的上皮細(xì)胞外有一層黏蛋白組成的黏膜，將腸道表面封閉形成屏障，阻止細(xì)菌與上皮細(xì)胞結(jié)合進(jìn)入腸道細(xì)胞，并通過腸蠕動將附著在黏膜上的細(xì)菌一同排出體外。黏膜有利于厭氧的雙歧桿菌等定植、生長，這些腸道厭氧菌也有利于黏蛋白的分泌，促進(jìn)黏膜生成。同時，它們還和“過路菌”競爭營養(yǎng)，代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸形成酸性環(huán)境，從而抑制外來細(xì)菌生長6。

新生兒以及無菌飼養(yǎng)的動物的抗體形成以及淋巴系統(tǒng)等免疫系統(tǒng)的發(fā)育會出現(xiàn)不良現(xiàn)象，新生兒成長過程中，或者將無菌動物置于正常環(huán)境中，他們的腸道內(nèi)菌群量不斷增多，腸道菌群作為抗原誘導(dǎo)腸道淋巴組織發(fā)育，體液和細(xì)胞免疫功能也會隨之完善7。

腸道適應(yīng)性免疫應(yīng)答假說提出，腸道中含有大量的免疫球蛋白（lgA），lgA和T細(xì)胞組成的免疫屏障對共生微生物沒有免疫反應(yīng)，而當(dāng)外源病菌突破腸道微生物黏膜和上皮細(xì)胞膜時，T細(xì)胞和lgA迅速產(chǎn)生免疫應(yīng)答或炎癥，腸道中的雙歧桿菌、乳酸桿菌等可以促進(jìn)lgA的產(chǎn)生89。

腸道共生微生物不被人體的免疫系統(tǒng)所排斥，一方面是因為腸道微生物與宿主的細(xì)胞表面抗原同質(zhì)化，如前文提到，在營養(yǎng)代謝過程中，腸道微生物可以利用多糖轉(zhuǎn)化合成人體所需要的糖蛋白和自身需要的多糖，兩種物質(zhì)具有一定的同源性，這些糖蛋白便有一部分組成腸道細(xì)胞抗原，同源的微生物細(xì)胞表面多糖使得宿主免疫系統(tǒng)無法識別10。另一方面，腸道微生物中的脆弱型擬桿菌產(chǎn)生的多糖可以刺激調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞分化，一些梭狀芽胞桿菌刺激腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生的TGF-β也能誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為Treg，雖然腸道菌群中的分節(jié)絲狀菌會誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生能夠介導(dǎo)機(jī)體炎癥的輔助性T細(xì)胞（Th17），但是Treg可以有效降低Th17的效用，保證腸道菌群不誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生腸道反應(yīng)11。

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3 基因?qū)用?/h2>

個體間腸道微生物數(shù)量和組成各不相同，并表現(xiàn)出一定的地域性和民族性12，目前，利用分子生物學(xué)方法對腸道微生物進(jìn)行分類和鑒定，可以在基因水平了解腸道微生物的種類、功能、與宿主共生關(guān)系的機(jī)制。包括16SrRNA基因測序技術(shù)、宏基因組學(xué)技術(shù)和代謝組學(xué)技術(shù)等。

16SrRNA基因測序技術(shù)通過測定特定微生物16SrRNA中的保守區(qū)和可變區(qū)確定微生物種類13，包括采用變性梯度凝膠電泳技術(shù)（DGGE）、溫度梯度凝膠電泳技術(shù)（TGGE）、單鏈構(gòu)象多態(tài)性技術(shù)（SSCP）、熒光定量PCR技術(shù)、Illumina測序技術(shù)等。陳娜等14利用Illumina測序技術(shù)對早產(chǎn)兒糞便中的細(xì)菌的16SrRNAV3區(qū)進(jìn)行基因測序，發(fā)現(xiàn)微生物豐度與日齡呈相關(guān)，表現(xiàn)出一定的個體差異性，抗生素暴露會影響微生物多樣性，而微生物菌群中致病菌占優(yōu)勢可能會引發(fā)敗血癥。

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宏基因組學(xué)技術(shù)通過測定混合菌的總DNA序列，獲取全部腸道菌群的基因組信息，來推斷微生物組成與功能15。宏基因組學(xué)避開了微生物分離培養(yǎng)的難題，更具有廣泛性和有效性。將獲得的基因組信息通過功能基因組學(xué)分析，得知腸道微生物中含有多糖、氨基酸、代謝、維生素、類異戊二烯合成等相關(guān)的基因

16，補(bǔ)充了人體自身的不足。

代謝組學(xué)是通過獲取某個區(qū)域所有的代謝物，來獲取該區(qū)域物質(zhì)代謝途徑及所受內(nèi)外因素的影響17，這比基因序列測序手段的工作量小得多，而且得到的信息更加直觀準(zhǔn)確。測定分析無菌小鼠和正常小鼠消化道、血漿、尿液中的代謝表型，會發(fā)現(xiàn)明顯不同，表明腸道微生物與宿主之間代謝表型具有相關(guān)性。前文中提到的腸道微生物和肝臟共同代謝脂類、激素等物質(zhì)也是通過分析肝組織、體液、腸道等的代謝表型確定的。

4 人體和腸道微生物互相影響

人類活動會影響腸道菌群。隨年齡不同，人體腸道中微生物種類和數(shù)量顯著不同。人類出生前處于無菌狀態(tài)，出生后腸道微生物迅速定植，約一歲后數(shù)量達(dá)到成年人水平。隨年齡增長，腸道中的雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量減少，梭桿菌、擬桿菌數(shù)量增加18。飲食結(jié)構(gòu)和含量會影響腸道微生物的種類和數(shù)量，母乳喂養(yǎng)的新生兒腸道中的乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯高于人工喂養(yǎng)19。食物中脂肪含量過高會導(dǎo)致腸道中雙歧桿菌數(shù)量減少，腸桿菌數(shù)量增加?？诜嫔鸵嫔梢杂心康牡馗淖兡c道菌群結(jié)構(gòu)，增殖有益菌。

腸道菌群變動也會對宿主產(chǎn)生影響，如前文提到腸道共生菌可以抑制腸道炎癥的發(fā)生。當(dāng)過量使用抗生素，致病菌入侵導(dǎo)致腸道菌群失衡、多樣性降低，從而產(chǎn)生腹瀉。老年人腸道中的雙歧桿菌數(shù)量減少，腸道蠕動能力降低，容易導(dǎo)致便秘，服用能促進(jìn)雙歧桿菌增殖的雙歧因子（如低聚木糖）則有利于緩解便秘20。有益菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸減少，有害菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素、硫化氫、甲烷增多與結(jié)腸癌、肝病有關(guān)。高脂飲食會破壞腸道平衡，腸道菌參與脂肪代謝，導(dǎo)致肥胖，惡性循環(huán)引發(fā)慢性炎癥，2型糖尿病也與此有關(guān)。最新研究表明，腸道菌與胰腺免疫有關(guān)聯(lián)，幼兒和青少年時期的腸道微生物平衡遭到破壞與1型糖尿病有一定關(guān)系21。另外，精神性疾病、特應(yīng)性疾病等越來越多的疾病被發(fā)現(xiàn)與腸道微生物失衡有關(guān)22。

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.05.008

人類腸道中棲息著大量微生物，包括共生菌、致病菌、中間性菌等，其中共生菌數(shù)量最大，與人類共同生活、進(jìn)化至今，具有促進(jìn)人體營養(yǎng)吸收、合成維生素、免疫調(diào)節(jié)等生理功能。人類和腸道微生物互相影響，尤其是腸道微生物平衡與人類疾病的關(guān)聯(lián)引起了學(xué)者們極高的研究熱情。綜述了人類與腸道微生物在營養(yǎng)代謝、免疫調(diào)節(jié)和基因分子水平的共生關(guān)系，有助于深刻揭示人類與腸道微生物的關(guān)聯(lián)，并通過利用或干預(yù)兩者之間的共生關(guān)系達(dá)到維護(hù)人類健康的目的。

如今，越來越多的疾病和健康問題會與腸道微生物聯(lián)系在一起，人類和其他哺乳動物的機(jī)體與環(huán)境接觸，相通的肌膚、口腔、胃腸道、泌尿等處均含有大量微生物，不同處的微生物各成系統(tǒng)，其中胃腸道中的微生物數(shù)量最多、種類復(fù)雜、對宿主的影響最大。健康人的胃腸道中長期穩(wěn)定寄居的微生物有1000多種，細(xì)胞總數(shù)約是人體細(xì)胞的10倍，以厭氧菌為主，結(jié)腸中數(shù)量最多，大多屬于厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門1。腸道微生物之間以及腸道微生物與人及環(huán)境間經(jīng)過幾百萬年的協(xié)同進(jìn)化形成了一種穩(wěn)定的微生態(tài)系統(tǒng)，參與人體營養(yǎng)吸收、能量代謝、免疫等2。當(dāng)微生態(tài)系統(tǒng)被破壞時，人的營養(yǎng)、健康也會產(chǎn)生各種各樣的問題。所以，人和腸道微生物之間是一種互惠共生的關(guān)系，體現(xiàn)在以下方面。