細胞自噬在細胞中的作用概述

>>>于美佳 侯春妹

細胞自噬最早提出于20 世紀60 年代，當時研究者首次觀察到，細胞會將胞內(nèi)成分包裹在膜中形成囊狀結(jié)構(gòu)，將它們運輸?shù)饺苊阁w降解并回收利用部分降解產(chǎn)物。20 世紀90 年代，大隅良典利用面包酵母篩選了細胞自噬的關(guān)鍵基因，并進一步闡釋了酵母細胞的自噬機理。細胞自噬分子機理的發(fā)現(xiàn)增進了人類對細胞生理調(diào)控機制的理解，并為人類研究和治療多種疾病提供了理論依據(jù)和技術(shù)支持。

一、細胞自噬的概念

細胞自噬又稱細胞自食，是指在細胞自噬相關(guān)基因的調(diào)控下，依賴于溶酶體（或酵母液泡）的胞內(nèi)降解途徑。它通過自噬體將需要降解的物質(zhì)包裹，運送到溶酶體（或酵母液泡）中，利用其酸性水解酶將物質(zhì)降解。細胞自噬普遍存在于真核細胞中。生物體為了維持細胞內(nèi)部環(huán)境的動態(tài)平衡，需要不斷降解功能異常的細胞結(jié)構(gòu)及物質(zhì)，如各種受損的細胞器、錯誤折疊的蛋白質(zhì)等，同時合成、組裝新的細胞結(jié)構(gòu)物質(zhì)。通常，壽命較短的蛋白質(zhì)通過泛素——蛋白酶體系進行降解；而壽命較長的蛋白質(zhì)及細胞結(jié)構(gòu)則通過細胞自噬途徑，由溶酶體降解。

二、細胞自噬的過程

細胞自噬時首先形成自噬泡。自噬泡是由單層膜凹陷形成的杯狀雙膜，一般由細胞內(nèi)的線粒體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫落形成，有時高爾基體和細胞膜也可形成自噬膜。接著，自噬泡將細胞內(nèi)錯誤折疊的蛋白質(zhì)和受損的細胞器（如線粒體和過氧化物酶體）等包裹起來，形成自噬體。自噬體隨后與細胞內(nèi)的溶酶體結(jié)合，形成自噬溶酶體。溶酶體內(nèi)的酸性水解酶將蛋白質(zhì)和細胞器水解消化，釋放出來的小分子營養(yǎng)物質(zhì)可供細胞再利用，其它水解產(chǎn)物被排出細胞外（見圖1）。

圖1 細胞自噬的過程

三、細胞自噬的意義

細胞自噬具有自我“清理”的功能，不僅能降解錯誤折疊或聚集的蛋白質(zhì)，還能降解受損或衰老的細胞器，甚至可以清除細胞內(nèi)的病原體，維持細胞內(nèi)部穩(wěn)態(tài)。

細胞自噬是促使細胞存活的自我保護機制。當細胞面臨代謝壓力（如低氧、pH或滲透壓改變、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)缺乏）時，細胞通過降解自身物質(zhì)或細胞結(jié)構(gòu)，為細胞生存提供營養(yǎng)物質(zhì)供細胞重新利用。例如，在電鏡下可以觀察到，釀酒酵母氮源饑餓時，其液泡中存在大量的自噬體（見圖2）。

圖2 釀酒酵母細胞中的自噬體

四、細胞自噬與細胞凋亡的關(guān)系

1.細胞自噬抑制細胞凋亡

正常情況下，細胞經(jīng)受的環(huán)境壓力較小，細胞自噬負責保護細胞，避免細胞凋亡，這主要是通過吞噬損傷線粒體來實現(xiàn)的。線粒體可以決定細胞生存或死亡：當線粒體受損時，其外膜通透性增大，導致一些水解酶釋放到細胞質(zhì)中，降解細胞內(nèi)的正常蛋白質(zhì)，進而誘導細胞凋亡。當線粒體受損信號發(fā)出后，細胞內(nèi)的自噬信號通路被激活，對受損的線粒體進行吞噬并降解，防止細胞凋亡。

2.細胞凋亡抑制細胞自噬

當環(huán)境壓力加大或持續(xù)過長時，細胞自噬過度降解細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和細胞器，導致細胞無法繼續(xù)生存，細胞自殺機制就會啟動。與此同時，與細胞凋亡有關(guān)的一些蛋白被高度激活，致使幾種重要的自噬蛋白被分解，導致自噬程序處于癱瘓狀態(tài)，終止細胞自我保護功能，加速細胞死亡。

3.構(gòu)建概念模型

根據(jù)上述細胞自噬與細胞凋亡的關(guān)系，可構(gòu)建相應(yīng)概念模型（見圖3）：

圖3 細胞自噬與細胞凋亡關(guān)系概念模型

五、細胞自噬與細胞癌變的關(guān)系

目前，細胞自噬在腫瘤生成和癌癥發(fā)展中的作用還沒有形成廣泛而一致的意見。多項研究結(jié)果表明，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，細胞自噬的作用具有兩重性。

1.自噬抑制腫瘤的作用

大多數(shù)研究者認為，細胞自噬是一種對抗細胞癌變的機制。相關(guān)的機理可能為：（1）細胞自噬可以清除細胞內(nèi)衰老、受損的蛋白質(zhì)及細胞器，從而穩(wěn)定基因組，減少細胞癌變的可能；（2）細胞自噬可以加強細胞檢驗點的監(jiān)控作用，進而穩(wěn)定基因組，減少細胞向癌細胞轉(zhuǎn)變。

2.自噬的致腫瘤作用

也有相當數(shù)量的實驗證據(jù)顯示，自噬在多類腫瘤中活躍度較高，例如胰腺導管腺癌、肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑色素瘤等。相關(guān)機制可能為：在癌細胞中遺傳物質(zhì)改變，細胞已經(jīng)被各種腫瘤發(fā)生機制所控制，細胞凋亡通路受到抑制。同時，腫瘤生長增殖速度快，一方面細胞代謝需要大量營養(yǎng)，且基因組不穩(wěn)定也會導致大量錯誤折疊蛋白質(zhì)生成，這時細胞選擇性地啟動自噬通路，降解錯誤折疊的蛋白質(zhì)，為細胞提供營養(yǎng)物質(zhì)；另一方面癌細胞易處于缺氧狀態(tài)，缺氧會誘導線粒體被自噬以維持細胞生存。

六、細胞自噬在生物教學中的啟示

新教材引入了細胞自噬的概念，細胞自噬作為研究的前沿領(lǐng)域，高中一線教師對其知之甚少，對細胞自噬和細胞凋亡、癌變之間的關(guān)系也不甚清楚。教師應(yīng)關(guān)注最新的研究進展，準確把握知識內(nèi)涵，將細胞自噬的知識融入相關(guān)教學內(nèi)容中，并以適當?shù)那榫硰娀瘜W生的探究能力。構(gòu)建概念模型有助于學生對知識的內(nèi)在聯(lián)系進行理解和應(yīng)用，教師在課堂中也應(yīng)注重培養(yǎng)學生構(gòu)建模型的能力，充分發(fā)展學生“理性思維”和“科學探究”的生物學科核心素養(yǎng)，促進學生理解生物科學的學以致用，進而更好地服務(wù)于日后的學習、生活與工作。