中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪性肝病敲響國(guó)際學(xué)術(shù)大門(mén)

季 光

上海中醫(yī)藥大學(xué)脾胃病研究所 (上海，200032)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)呈全球流行趨勢(shì)，也是我國(guó)最常見(jiàn)的慢性肝病之一。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD進(jìn)展的關(guān)鍵病理階段。行為干預(yù)對(duì)早期和輕度NAFLD有效，NASH則需要積極的干預(yù)措施，如減重手術(shù)和藥物。盡管有多個(gè)藥物正在進(jìn)行針對(duì)NASH的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，但到目前為止還沒(méi)有哪個(gè)藥物有足夠證據(jù)證明對(duì)NASH治療有效[1]。中醫(yī)藥是治療NAFLD的重要手段，一項(xiàng)包含了419個(gè)臨床研究總計(jì)25 661例患者的薈萃分析表明中醫(yī)藥對(duì)NAFLD的治療有益[2]，在NASH的治療中也起著不可忽視的作用[3]。隨著中醫(yī)藥通過(guò)改善炎癥、調(diào)節(jié)代謝機(jī)制研究的深入，中醫(yī)藥治療NAFLD/NASH相關(guān)研究的國(guó)際學(xué)術(shù)影響力也在逐漸提升，本文對(duì)2020年該領(lǐng)域的研究工作進(jìn)行回顧。

1 中醫(yī)藥治療NAFLD/NASH的臨床研究

一些正在進(jìn)行Ⅱ/Ⅲ期臨床研究的藥物(不包括中醫(yī)藥)需要提供足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)才能獲得上市批準(zhǔn)，對(duì)于中國(guó)的NAFLD/NASH患者而言中醫(yī)藥依然是重要的、長(zhǎng)期的治療選擇。盡管FDA調(diào)整了NASH患者的藥物獲益標(biāo)準(zhǔn)，在體重基本穩(wěn)定的情況下獲得肝纖維化或脂肪性肝炎的組織學(xué)改善，這對(duì)中醫(yī)藥的臨床試驗(yàn)仍然是一個(gè)巨大且必須面對(duì)的挑戰(zhàn)，在“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”和“循證醫(yī)學(xué)”的時(shí)代，組織大規(guī)模、設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是中醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)科學(xué)評(píng)價(jià)必須攻克的堡壘。開(kāi)展替代終點(diǎn)指標(biāo)的探索性研究是近階段提高中醫(yī)藥臨床研究效率的有益嘗試。上海龍華醫(yī)院在“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之，苓桂術(shù)甘湯主之”理論指導(dǎo)下，組織開(kāi)展了苓桂術(shù)甘湯治療NAFLD陽(yáng)虛飲停證的多中心、隨機(jī)、雙盲、劑量?jī)?yōu)化、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)[4]，共招募243例NAFLD患者，按1∶1∶1隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)劑量組、低劑量組和安慰劑組，療程12周，隨訪4周。主要療效指標(biāo)是從基線到12周胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)至少減少1個(gè)單位的參與者比例，次要轉(zhuǎn)歸包括體重、體質(zhì)量指數(shù)、肝功能、血脂代謝、血糖代謝、炎癥反應(yīng)、超聲肝腎回聲變化。該研究證實(shí)了苓桂術(shù)甘湯對(duì)胖型NAFLD(脾陽(yáng)虛積分高)患者改善HOMA-IR的有效性和安全性，首次提供了苓桂術(shù)甘湯治療NAFLD臨床證據(jù)，為傳統(tǒng)“痰飲”理論在現(xiàn)代慢病中的應(yīng)用提供了可借鑒的思路和方法。

2 中醫(yī)藥治療NAFLD/NASH的藥物及藥理學(xué)研究

相對(duì)于臨床研究，藥物及藥理學(xué)研究是中醫(yī)藥治療NAFLD/NASH更為活躍的研究領(lǐng)域，圍繞炎癥、代謝以及炎癥和代謝的雙重調(diào)控取得了不少重要進(jìn)展，一些生命科學(xué)領(lǐng)域新技術(shù)如網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析技術(shù)、菌群分析技術(shù)和代謝組學(xué)分析技術(shù)的應(yīng)用，對(duì)解釋中藥復(fù)方的效應(yīng)和作用機(jī)制起到了積極推動(dòng)作用。

2.1 中醫(yī)藥的抗炎作用 NASH被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，慢性、低度的全身性炎癥狀態(tài)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，通過(guò)刺激炎癥信號(hào)通路導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)是NASH發(fā)生的始動(dòng)因素。血管生成素樣蛋白2(Angptl2)是一種新的分泌性糖蛋白，由脂肪組織、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等分泌，過(guò)量的Angptl2介導(dǎo)的肝臟炎癥反應(yīng)在NASH的進(jìn)展中起著重要作用。浙江同德醫(yī)院通過(guò)高脂飲食(HFD)誘導(dǎo)NAFLD模型，模型大鼠出現(xiàn)明顯的炎癥病理生化改變，肝組織Angptl2、核因子κB(NF-κB)和叉頭蛋白(Foxo1)的mRNA和蛋白水平均有不同程度的升高，小檗堿(BBR)可能通過(guò)調(diào)節(jié)Angptl2途徑，減輕HFD誘導(dǎo)的NAFLD大鼠肝臟炎癥反應(yīng)[5]。趨化素(chemerin)/趨化因子樣受體1(CMKLR1)在免疫應(yīng)答和胰島素抵抗中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，浙江同德醫(yī)院還發(fā)現(xiàn)了BBR顯著改善模型大鼠肝臟組織病理學(xué)及血清促炎細(xì)胞因子、游離脂肪酸(FFA)水平，其機(jī)制可能與恢復(fù)Treg/Th17比值，調(diào)節(jié)chemerin/CMKLR1信號(hào)通路，減輕肝臟炎癥，減少脂質(zhì)沉積有關(guān)[6]。安徽醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)BBR通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)活化來(lái)抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[7]。這些研究為BBR用于NASH患者治療提供了新的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。FFA誘導(dǎo)的胰島素抵抗和氧化應(yīng)激是NASH進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制，乙酰輔酶a羧化酶(ACC)的磷酸化和脂肪酸合成酶(FAS)作為FFA合成的限速酶發(fā)揮重要作用。北京農(nóng)業(yè)大學(xué)發(fā)現(xiàn)具有抗炎抗氧化作用的桔梗通過(guò)調(diào)節(jié)ACC和FAS的表達(dá)顯著減輕HFD引起的肝損傷、高脂血癥和肝脂肪變性，桔梗還可以恢復(fù)谷胱甘肽(GSH)含量和抗氧化活性改善氧化應(yīng)激，并通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt/GSK3β信號(hào)通路改善胰島素敏感性[8]。核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)/血紅素加氧酶-1(HO-1)通過(guò)抗炎、抗氧化和調(diào)控細(xì)胞凋亡等機(jī)制，在脂肪肝、肝纖維化等慢性肝病中具有保護(hù)作用，是NASH藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。南京中醫(yī)藥大學(xué)利用HFD誘導(dǎo)的ApoE-/-小鼠發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯B通過(guò)特異性激活Nrf2/HO-1途徑調(diào)節(jié)NAFLD的脂質(zhì)積聚和氧化應(yīng)激，對(duì)鐵超載也有正向調(diào)控作用[9]。北京中醫(yī)藥大學(xué)通過(guò)對(duì)超高效液相色譜-高分辨質(zhì)譜獲得的血漿代謝數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析，利用IPA軟件找到了慈菇多糖治療NAFLD的調(diào)控機(jī)制和關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，證實(shí)慈菇多糖通過(guò)肝氧化應(yīng)激中的Nrf2/HO-1信號(hào)通路干擾花生四烯酸代謝改善NAFLD肝損傷[10]。細(xì)胞焦亡作為細(xì)胞程序性死亡新的方式，與鐵超載密切相關(guān)，在NASH中的作用備受關(guān)注。江蘇省人民醫(yī)院發(fā)現(xiàn)黃芩苷通過(guò)抑制炎癥小體依賴性胃泌素D介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡減輕NASH細(xì)胞模型的肝損傷，是中藥抗炎機(jī)制的新嘗試[11]。上述研究為中藥或天然藥物治療NAFLD/NASH的藥物研發(fā)提供了新的研究思路。

中藥復(fù)方治療NAFLD/NASH抗炎機(jī)制研究取得新進(jìn)展。武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析技術(shù)，聚焦經(jīng)方附子理中湯可能調(diào)控靶點(diǎn)p53和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)，p53不僅是抑癌基因，也參與代謝調(diào)控和肥胖發(fā)生，PPARγ主要參與脂肪細(xì)胞分化、脂肪酸的合成和存儲(chǔ)。在HFD誘導(dǎo)的NAFLD模型和油酸、亞油酸處理的HL-7702細(xì)胞，附子理中湯通過(guò)激活p53信號(hào)和抑制PPARγ信號(hào)通路顯著改善NAFLD表型[12]。Toll樣受體4(TLR4)信號(hào)途徑參與NASH的發(fā)生發(fā)展，江西中醫(yī)藥大學(xué)利用HFD誘導(dǎo)NASH大鼠和RAW264.7巨噬細(xì)胞、HepG2細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯改善代謝表型作用可能通過(guò)抑制TLR4信號(hào)通路減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)，這是葛根芩連湯抗炎效應(yīng)的新發(fā)現(xiàn)，提示葛根芩連湯可能是治療NASH的潛力藥物[13]。蛋氨酸-膽堿缺乏(MCD)飲食誘導(dǎo)的NASH模型是國(guó)際上廣泛認(rèn)可的研究NASH發(fā)病機(jī)制及防治藥物的主要?jiǎng)游锬Ｐ?，暨南大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)四味清肝湯可以改善MCD飲食誘導(dǎo)的NASH大鼠，主要表現(xiàn)在減輕肝臟腫大，減少肝臟脂質(zhì)堆積，改善炎癥反應(yīng)，這種效應(yīng)可能通過(guò)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)和P38分裂原激活的蛋白激酶(P38MAPK)信號(hào)下調(diào)NF-κB以及通過(guò)抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激活自噬有關(guān)[14]。長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)采用高效液相色譜法對(duì)河丹三七調(diào)脂湯進(jìn)行定量分析，從中鑒定出8種成分，包括皂苷、黃酮、生物堿等，這些藥效成分處理增強(qiáng)了3T3-L1脂肪細(xì)胞的抗氧化活性和促進(jìn)脂肪分解。在HFD模型河丹三七調(diào)脂湯可激活肝臟Nrf2/HO-1抗氧化途徑，減輕模型鼠體重，降低血脂水平，改善肝功能和病理變化[15]。

2.2 中醫(yī)藥的代謝調(diào)節(jié)作用 在NASH的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，代謝紊亂是炎癥發(fā)生的始動(dòng)因素，調(diào)節(jié)代謝在NASH治療中具有重要價(jià)值。暨南大學(xué)利用RNA-Seq分析結(jié)合qPCR表明，黃芪散對(duì)糖脂代謝和肝脂肪變性的調(diào)節(jié)可能與調(diào)控糖脂代謝基因有關(guān)[16]。上海市第一人民醫(yī)院用網(wǎng)絡(luò)調(diào)控模型發(fā)現(xiàn)茵梔黃口服液通過(guò)抑制脂質(zhì)生成和促進(jìn)脂質(zhì)β氧化，減少肝臟脂質(zhì)沉積，通過(guò)上調(diào)線粒體呼吸鏈復(fù)合物的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激治療NAFLD的機(jī)制[17]。廣藿香油可有效抑制肝臟脂質(zhì)積聚，廣州中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)現(xiàn)廣藿香油對(duì)HFD誘導(dǎo)的非酒精性肝脂肪變性具有預(yù)防作用，這種作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)積聚，包括調(diào)節(jié)肝臟新生脂肪生成、脂質(zhì)輸出和脂肪酸氧化，阻斷NAFLD的發(fā)展[18]。何首烏是具有降脂作用的中藥，上海中醫(yī)藥大學(xué)利用HFD誘導(dǎo)NAFLD模型，評(píng)價(jià)了不同劑量何首烏水煎液和何首烏水提物的作用，發(fā)現(xiàn)水煎液和水提物均能增加肝線粒體β氧化相關(guān)信號(hào)mRNA表達(dá)，包括關(guān)鍵酶肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1A(CPT1A)，二苯乙烯類(lèi)化合物(包括虎杖苷和白藜蘆醇)和蒽醌類(lèi)化合物(包括大黃素、大黃素和大黃酸)可能是水煎液和水提物的主要活性成分，大黃素和白藜蘆醇均能減少非酯化脂肪酸(NEFA)誘導(dǎo)的L-02細(xì)胞脂質(zhì)積聚[19]。CPT1A是長(zhǎng)鏈脂肪酸由胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體供能的關(guān)鍵酶，對(duì)炎癥和脂質(zhì)代謝產(chǎn)生重要影響。上海中醫(yī)藥大學(xué)利用MCD誘導(dǎo)NASH模型，發(fā)現(xiàn)槐根水提物可以改善炎癥和纖維化，其作用可能與增強(qiáng)肝臟CPT1A活性促進(jìn)脂肪酸β-氧化有關(guān)，主要藥效成分苦參堿和氧化苦參堿通過(guò)增強(qiáng)肝細(xì)胞CPT1A活性減輕NEFA誘導(dǎo)的肝細(xì)胞脂質(zhì)積聚[20]。法尼醇X受體(FXR)為核受體超家族成員之一，生理水平的膽汁酸和其代謝產(chǎn)物即可激活該受體，膽汁酸現(xiàn)在被認(rèn)為是調(diào)節(jié)復(fù)雜的肝腸代謝和全身代謝功能的相關(guān)信號(hào)分子，F(xiàn)XR可抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、促進(jìn)肝腸循環(huán)及肝細(xì)胞再生、延緩肝纖維化、肝硬化進(jìn)程，已被作為治療NASH的重要靶標(biāo)。上海曙光醫(yī)院利用HFD誘導(dǎo)NASH模型，以FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸(OCA)為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)絞股藍(lán)皂苷可顯著上調(diào)FXR介導(dǎo)的膽汁酸和脂質(zhì)代謝途徑，從而維持膽汁酸和脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，對(duì)下游膽汁酸和脂質(zhì)信號(hào)分子的影響與OCA相似，提示絞股藍(lán)皂苷具有FXR激動(dòng)劑樣作用[21]。廣州中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)現(xiàn)蛇床子苷調(diào)控FXR介導(dǎo)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP1)信號(hào)通路，減少脂肪堆積，從而改善HFD誘導(dǎo)的NAFLD[22]。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1(PGC-1α)/磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶(PEPCK)信號(hào)通路廣泛參與線粒體生物合成等多條代謝途經(jīng)，是糖脂代謝的重要通路。南京中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)現(xiàn)經(jīng)典方劑三黃湯可降低肥胖小鼠的食物攝入量、體重、血糖水平和胰島素抵抗，改善糖耐量，通過(guò)上調(diào)PGC-1α/PEPCK信號(hào)通路改善肥胖/糖尿病型NAFLD[23]。鹽誘導(dǎo)激酶(SIK1)基因/環(huán)磷酸腺苷調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄共激活因子2(CRTC2)是另一條重要的代謝調(diào)節(jié)通路，SIK1抑制肝臟糖異生和脂肪變性，SIK1激酶對(duì)CRTC2活性的適當(dāng)調(diào)節(jié)對(duì)于抑制異常的肝臟葡萄糖生成和脂質(zhì)儲(chǔ)存至關(guān)重要。湖北梨園醫(yī)院采用低劑量鏈脲佐菌素聯(lián)合HFD制備N(xiāo)AFLD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)振清方通過(guò)激活SIK1/CRTC2信號(hào)通路，改善肝臟糖異生和脂質(zhì)沉積調(diào)節(jié)[24]。

2.3 中醫(yī)藥對(duì)炎癥和代謝的雙重調(diào)節(jié)作用 鑒于NAFLD/NASH存在代謝和炎癥的雙重病理因素，理想的治療藥物應(yīng)具有代謝和炎癥的雙重調(diào)控作用。偽中國(guó)獐牙菜是我國(guó)北方治療肝炎的民間藥，上海中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)現(xiàn)獐牙菜苷可能通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)改善HFD誘導(dǎo)的肥胖及NAFLD，作用可能與PPAR-α的調(diào)節(jié)密切相關(guān)[25]。蟲(chóng)草素是一種腺苷類(lèi)似物，是蛹蟲(chóng)草中的活性成分，可以改善慢性肝臟疾病的進(jìn)展，西南大學(xué)研究結(jié)果表明蟲(chóng)草素可能通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)改善飲食誘導(dǎo)肥胖相關(guān)的NAFLD[26]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)使中醫(yī)藥調(diào)控代謝和炎癥的研究效率大大提高，陜西中醫(yī)藥大學(xué)采用網(wǎng)絡(luò)藥理方法預(yù)測(cè)柴胡理中湯的活性成分在NAFLD治療中的作用靶點(diǎn)，初步揭示了柴胡理中湯多組分、多靶點(diǎn)、多途徑協(xié)同作用。成都中醫(yī)藥大學(xué)采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法揭示小柴胡湯具有多靶點(diǎn)、多途徑治療NAFLD的作用，其中免疫調(diào)節(jié)、代謝調(diào)節(jié)和氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)是其重要的調(diào)控核心[27]。暨南大學(xué)采用多數(shù)據(jù)庫(kù)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，進(jìn)行基因本體富集分析結(jié)合蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用分析，探討柴胡疏肝散對(duì)NAFLD大鼠核受體的影響，采用分子對(duì)接法篩選了PPARγ、FXR、PPARα、RARα和PPARδ作為靶基因，槲皮素、山莨菪堿、柚皮素、異鼠李素、諾比林為靶化合物。在實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散干預(yù)后，NAFLD大鼠模型在體重、肝組織病理學(xué)、血清和血脂等方面均表現(xiàn)出改善作用，PPARγ、FXR、PPARα和RARα mRNA水平均發(fā)生顯著變化[28]。

2.4 中醫(yī)藥對(duì)腸道菌群和代謝相互作用的調(diào)節(jié) 在NASH的發(fā)病機(jī)制中，膽汁酸(BAs)代謝紊亂被認(rèn)為是重要的促發(fā)因素，腸道微生物群可將原發(fā)性BAs轉(zhuǎn)化為繼發(fā)性BAs，在決定BAs組成和代謝方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，BAs和腸道微生物相互作用，調(diào)節(jié)BAs代謝紊亂可能是治療NASH有希望的策略。BAs通過(guò)與受體結(jié)合發(fā)揮其多種生物活性，F(xiàn)XR和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(TGR5)是其中最受關(guān)注的BAs受體，靶向FXR和TGR5的藥物研發(fā)正在快速進(jìn)展，腸道菌群和BAs的相互作用也被認(rèn)為是中醫(yī)藥研發(fā)的重要靶點(diǎn)，可能為一些生物利用度低的成分如黃酮、多糖等藥效機(jī)制帶來(lái)新的解釋。柚皮苷是一種富含柑橘類(lèi)水果的天然黃酮，可減少肝臟脂質(zhì)的積累，北京醫(yī)院用HFD誘導(dǎo)小鼠NAFLD模型，發(fā)現(xiàn)柚皮苷改變了腸道菌群組成結(jié)構(gòu)，增加了有益菌的數(shù)量，減少了有害菌的數(shù)量[29]。菌群也參與調(diào)節(jié)腸道黏膜的通透性，是減少LPS腸滲漏的主要調(diào)節(jié)器，上海曙光醫(yī)院用HFD誘導(dǎo)小鼠NASH模型，發(fā)現(xiàn)祛濕化瘀湯可抑制NASH大鼠LPS腸道滲漏，這一現(xiàn)象與改善菌群多樣性并下調(diào)腸道絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路有關(guān)。菌群和BAs相互作用內(nèi)源性激活膽酸受體是中藥治療NASH機(jī)制的最大發(fā)現(xiàn)，上海曙光醫(yī)院采用HFD誘導(dǎo)NASH小鼠模型，發(fā)現(xiàn)紅景天苷能有效改善NASH炎癥、代謝和病理表型，其機(jī)制可能通過(guò)腸道微生物群-BAs-FXR軸調(diào)節(jié)腸道微生物群和BAs代謝激活FXR實(shí)現(xiàn)[30]。上海龍華醫(yī)院發(fā)現(xiàn)強(qiáng)肝方提取物能減輕NASH小鼠肝臟炎癥，降低血清ALT和AST水平，降低肝臟TNF-α和IL-1β的表達(dá)。強(qiáng)肝方提取物還降低肝臟和血清BA濃度，增加糞便石膽酸(LCA)的產(chǎn)生，同時(shí)改變了NASH小鼠腸道微生物群的結(jié)構(gòu)，主要增加了產(chǎn)生LCA的類(lèi)桿菌和梭狀芽孢桿菌，經(jīng)強(qiáng)肝方提取物處理的NASH小鼠肝臟TGR5表達(dá)增加，而FXR表達(dá)不增加，NF-κB通路分子減少，提示強(qiáng)肝方提取物可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群介導(dǎo)的LCA的產(chǎn)生，促進(jìn)TGR5的表達(dá)和抑制NF-κB的活化而起到預(yù)防NASH的作用[31]。

3 展望

中醫(yī)藥正在成為開(kāi)發(fā)新型抗NAFLD/NASH藥物的重要來(lái)源，除了發(fā)揮中藥復(fù)方多靶點(diǎn)整體調(diào)節(jié)的治療優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)藥本身也是發(fā)現(xiàn)NAFLD/NASH先導(dǎo)化合物的主要來(lái)源。過(guò)去的一年中，中國(guó)學(xué)者圍繞中醫(yī)藥治療NAFLD/NASH的臨床研究、抗炎機(jī)制研究、代謝調(diào)節(jié)機(jī)制、炎癥和代謝調(diào)控、菌群和BAs相互作用等領(lǐng)域做出了卓有成效的研究工作，在國(guó)際學(xué)術(shù)界發(fā)出了中國(guó)聲音，彰顯了中醫(yī)藥特色優(yōu)勢(shì)。但必須看到，中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的研究還處于起步階段，離平視世界還有很長(zhǎng)的路要走，還需要付出更多艱苦的努力。未來(lái)應(yīng)在以下幾個(gè)方面予以加強(qiáng)，力爭(zhēng)取得突破。

一是要進(jìn)一步加強(qiáng)有組織的臨床研究。要按照國(guó)際臨床試驗(yàn)規(guī)范，組織開(kāi)展組織學(xué)評(píng)價(jià)為結(jié)局指標(biāo)的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，用嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的方法評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療NAFLD/NASH的臨床療效。

二是要進(jìn)一步加強(qiáng)方證相應(yīng)的藥效機(jī)制研究。建立NAFLD/NASH模型表型評(píng)價(jià)和方證效應(yīng)共享數(shù)據(jù)庫(kù)，建立不同模型的證候靶向性指導(dǎo)原則，提高中醫(yī)藥機(jī)制研究效率和質(zhì)量，要特別重視模型動(dòng)物在研究體系中的應(yīng)用，提升證據(jù)質(zhì)量。

三是要進(jìn)一步加強(qiáng)有效復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究。中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)在于臨床，中醫(yī)藥治療NAFLD/NASH的研究應(yīng)該源自臨床，更應(yīng)該回歸臨床，解決臨床問(wèn)題。要加強(qiáng)有效中藥復(fù)方藥效物質(zhì)共享資源庫(kù)的建立，推動(dòng)生命科學(xué)、信息科學(xué)、醫(yī)學(xué)科學(xué)和中醫(yī)藥學(xué)的交叉結(jié)合，提高藥物發(fā)現(xiàn)和研究效率。