骨寶丸口服聯(lián)合玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射治療肝腎虧虛型膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效及對膝關(guān)節(jié)功能和關(guān)節(jié)液炎癥因子水平的影響※

區(qū)作明 李 蘭 王 歡

(廣東省佛山市高明區(qū)中醫(yī)院骨科,廣東 佛山 528500)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是由多種因素相互作用和誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨損傷,發(fā)生軟骨、軟骨下骨及滑膜的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退化、關(guān)節(jié)增生的慢性退行性疾病,以關(guān)節(jié)腫痛、僵硬、活動障礙甚至畸形為主要臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查可見骨關(guān)節(jié)周緣明顯的骨贅形成、關(guān)節(jié)間隙變窄等[1]。中老年人中KOA的發(fā)病率高達40%～80%,輕者影響生活質(zhì)量,重者致殘,致殘率可達50%[2]。中醫(yī)學(xué)認為, KOA屬骨痹范疇,以肝腎不足、精血虧損為病機,以補肝腎、益精血為治則。目前,普遍認為中西醫(yī)結(jié)合是治療KOA療效較好的治療方法[3-5]。2020年1月—2021年3月，我們應(yīng)用骨寶丸口服聯(lián)合玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射治療肝腎虧虛型KOA 50例，并與單純應(yīng)用玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射治療50例對照，觀察臨床療效及對患者膝關(guān)節(jié)功能和關(guān)節(jié)液炎癥因子水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[5]中KOA的診斷標準。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]中骨關(guān)節(jié)炎的診斷標準,辨證為肝腎虧虛型:膝部痠脹痛,關(guān)節(jié)畸形，活動受限,腰膝痠軟乏力,潮熱盜汗,舌質(zhì)紅，少苔,脈沉細無力。

1.1.2 納入標準 符合以上西醫(yī)、中醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；Kellgren-Lawrance分級[5]為Ⅰ～Ⅲ級者；年齡40～70歲；2周內(nèi)未使用影響療效的藥物；無合并其他嚴重疾病者；患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 妊娠期及哺乳期女性；對本研究藥物過敏者；病情嚴重，保守治療無效者；合并其他引起膝關(guān)節(jié)疾病者；無法配合治療者。

1.1.4 脫落和剔除標準 不能配合完成研究治療，資料缺失影響數(shù)據(jù)分析者。

1.2 一般資料 全部100例均為廣東省佛山市高明區(qū)中醫(yī)院骨科門診患者，均為單膝患病，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組50例，男20例,女30例；年齡40～70歲，平均 (60.48±8.04)歲；病程8～15年，平均 (11.23±1.25)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)23.41±2.12；Kellgren-Lawrance分級:Ⅰ級13例，Ⅱ級30例,Ⅲ級7例。對照組50例，男22例，女28例；年齡43～70歲，平均(63.27±5.94)歲；病程8～14年，平均 (11.02±1.43)年；BMI 23.35±2.22；Kellgren-Lawrance分級：Ⅰ級12例，Ⅱ級29例，Ⅲ級9例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予基礎(chǔ)治療。硫酸氨基葡萄糖膠囊(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20041316)2粒，每日3次口服；依托考昔片(MerckSharp&DohmeCorp,進口藥品注冊證號H20130300)60 mg，每日1次口服。同時予運動療法：股四頭肌等長收縮訓(xùn)練；股內(nèi)側(cè)肌肌力訓(xùn)練；膝關(guān)節(jié)屈伸訓(xùn)練。

1.3.1 對照組 予玻璃酸鈉注射液(山東博士倫福瑞達制藥有限公司,國藥準字H10960136) 2 mL關(guān)節(jié)腔注射?；颊呷∽换蜓雠P位,膝關(guān)節(jié)屈曲90°,取髕骨下方的髕韌帶外側(cè)關(guān)節(jié)間隙處作為進針點,常規(guī)消毒后行關(guān)節(jié)穿刺,勻速緩慢地注入玻璃酸鈉注射液,注射結(jié)束后用無菌敷料包扎,隨后被動屈伸活動膝關(guān)節(jié)25次,使玻璃酸鈉注射液在關(guān)節(jié)腔內(nèi)均勻彌散,5 min后可下地活動。每周注射1次，連續(xù)治療4周。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予骨寶丸(廣東省佛山市中醫(yī)院制劑，粵藥制字Z20060052) 1袋，每日3次口服，連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組療效。②比較2組治療前后西安大略和麥克馬斯特大學(xué)(WOMAC)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分[7],由關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及功能障礙3項組成，包括24個條目，每個條目按無、輕微、中等、嚴重、非常嚴重分別記0～4分,總分0～96分。③比較2組治療前后關(guān)節(jié)液炎癥因子及基質(zhì)金屬蛋白酶3(MMP-3)水平。關(guān)節(jié)穿刺時抽取關(guān)節(jié)液2～3 mL,經(jīng)離心處理后取上清液,采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測白細胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及MMP-3水平。試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司,嚴格按照說明書操作。

1.5 療效標準 痊愈：膝關(guān)節(jié)活動恢復(fù)正常，疼痛癥狀完全消失；顯效：膝關(guān)節(jié)活動輕度受限，疼痛癥狀消失；有效：膝關(guān)節(jié)活動及疼痛癥狀明顯改善；無效：膝關(guān)節(jié)活動和疼痛癥狀無明顯改善，或無明顯變化[6]?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組病例情況 2組各有2例患者失訪脫落，最終治療組48例、對照組48例進入結(jié)果分析。

2.2 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見,2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.3 2組治療前后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分比較 見表2。

表2 2組治療前后WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分比較 分，

由表2可見，2組治療后關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)功能障礙評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.4 2組治療前后關(guān)節(jié)液MMP-3、IL-1、TNF-α水平比較 見表3。

表3 2組治療前后關(guān)節(jié)液MMP-3、IL-1、TNF-α水平比較

由表3可見，2組治療后關(guān)節(jié)液MMP-3、IL-1、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，KOA是機械損傷和生物因素的相互作用，以軟骨退行性變和破壞為核心,以關(guān)節(jié)滑膜及其他組織的慢性炎性反應(yīng)為主要表現(xiàn)，出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)功能的較大損害,甚至發(fā)生畸形等臨床癥狀的慢性骨疾病,嚴重影響患者的正常生活及工作[8-9]，臨床上以中老年肥胖女性患者多見。膝關(guān)節(jié)軟骨老化、長期負重磨損易引起關(guān)節(jié)炎癥水腫，造成關(guān)節(jié)軟骨變性而阻礙蛋白多糖合成，出現(xiàn)骨質(zhì)增生、硬化等病理改變，最終發(fā)生KOA[10-11]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以保護軟骨和非甾體鎮(zhèn)痛藥物緩解患者疼痛為主[12-13]。玻璃酸鈉是構(gòu)成關(guān)節(jié)軟骨和滑液的重要成分,能明顯提高關(guān)節(jié)滑液的黏彈性和潤滑作用，減少組織與骨骼間摩擦。另外,玻璃酸鈉特殊的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)具有較強的屏障保護功能,有效減少關(guān)節(jié)軟骨及滑膜損害[14-15]。玻璃酸鈉的合成障礙是導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)抵抗應(yīng)力功能降低、軟骨破壞和受損的重要原因，故補充外源性玻璃酸鈉能有效減少炎癥介質(zhì)的釋放，從而起到消腫止痛、調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境、減少摩擦、緩沖壓力和抑制滑膜組織炎癥的作用，達到延緩關(guān)節(jié)退化的目的。

中醫(yī)學(xué)認為，KOA屬痹證中骨痹范疇，《素問·六節(jié)藏象論》曰“腎者……其充在骨”, 《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰“腎生骨髓……在體為骨”，張璐在《張氏醫(yī)通》論述“膝者筋之府……膝痛無有不因肝腎虛者”，認為KOA的發(fā)生與肝、腎密切相關(guān),腎主骨,肝主筋,筋骨相連。年老體弱者,肝腎功能衰弱,精氣不足導(dǎo)致筋骨失養(yǎng),不榮則痛。骨寶丸是廣東省佛山市中醫(yī)院院內(nèi)制劑，主要成分為山茱萸、仙茅、淫羊藿、熟地黃、山藥、龜版膠、鹿角膠、杜仲?！端幮哉摗氛撌錾杰镙恰爸文X骨痛……補腎氣，興陽道，添精髓”，《景岳全書》論述仙茅“強筋骨，培精血，填骨髓”，《醫(yī)學(xué)入門》論及淫羊藿“補腎虛，助陽”，三藥補肝腎，健筋骨，為君藥?！侗静菥V目》提到熟地黃“填骨髓，長肌肉，生精血”，《藥性論》認為山藥“補五勞七傷，補心氣不足，患人體虛羸，加而用之”，二藥補腎養(yǎng)肝，健脾益氣，均為臣藥，輔君藥增強補腎之功和健運脾胃之力,使精華得以運化全身?！端幮哉摗吩积敯婺z“滋陰潛陽，益腎健骨”，《藥鑒》載鹿角膠“生精血，秘精髓……補虛羸勞絕之劑，血家之圣藥也”，《玉楸藥解》論述杜仲“益肝腎，養(yǎng)筋骨，去關(guān)節(jié)濕淫，治腰膝痠痛、腿足拘攣”，三藥治療肝腎虧虛型腰膝部疼痛療效確切，共為佐使藥。骨寶丸組方嚴謹,主次分明,配伍合理,發(fā)揮補肝腎、益精髓、強筋骨、通經(jīng)絡(luò)功效。

炎癥因子是炎性反應(yīng)的核心，其在KOA發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用,可促進軟骨降解、軟骨下骨吸收與滑膜炎癥釋放[16],其中最重要的是MMP-3，以及炎癥介質(zhì)IL-1、TNF-α。MMP-3可降解膠原和蛋白多糖合成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),激活間質(zhì)膠原酶,促進軟骨細胞基質(zhì)降解,破壞關(guān)節(jié)軟骨，還能激活其他與KOA密切相關(guān)的MMP家族成員,加快關(guān)節(jié)軟骨的破壞進程。因此，有效調(diào)節(jié)MMP-3水平，能明顯阻斷關(guān)節(jié)軟骨的破壞進程。關(guān)節(jié)液IL-1主要產(chǎn)生于滑膜細胞,它不僅參與關(guān)節(jié)軟骨的炎性反應(yīng),加速破壞軟骨細胞[17],而且能一邊促使骨質(zhì)吸收,一邊激發(fā)成骨細胞增殖,最終使膝關(guān)節(jié)發(fā)生骨質(zhì)增生性病變。TNF-α作為一種特殊的炎癥因子,通過刺激滑膜細胞產(chǎn)生前列腺素E2(PGE2),能加速破壞降解軟骨下骨。另外，TNF-α能刺激軟骨和滑膜細胞分泌IL-1，與IL-1協(xié)同加速軟骨破壞。TNF-α還能使滑膜組織發(fā)生纖維病變,改變局部的生物力學(xué)特點,進一步破壞骨和軟骨[18]。TNF-α參與炎癥病變的多方面病理變化,是觀察KOA病情及判斷臨床療效的重要指標。本研究結(jié)果顯示，2組治療后關(guān)節(jié)液MMP-3、IL-1、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。說明骨寶丸口服聯(lián)合玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射，能更加有效地調(diào)節(jié)KOA患者關(guān)節(jié)液炎癥因子水平。

WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分是世界公認最適合KOA患者臨床療效評價的評分量表，能客觀反映關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及功能障礙情況[19]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)功能障礙評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，并且治療組總有效率(95.83%)高于對照組(75.00%)，說明骨寶丸口服聯(lián)合玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射，在緩解KOA患者關(guān)節(jié)疼痛和僵硬、改善關(guān)節(jié)功能方面療效確切，療效優(yōu)于單純應(yīng)用玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射治療。

綜上所述,骨寶丸口服聯(lián)合玻璃酸鈉注射液關(guān)節(jié)腔注射治療肝腎虧虛型KOA，可有效緩解患者膝關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，降低關(guān)節(jié)液MMP-3、IL-1及TNF-α水平，進而提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。