疏肝健脾消脂方治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的療效及對(duì)患者肝功能、代謝指標(biāo)和人體成分檢測(cè)指標(biāo)的影響※

陳常云 陳 君 蔡成美 李艷萍 張瑞珍 張憲忠 張廣業(yè) 盧姍姍

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬日照市中醫(yī)醫(yī)院健康管理中心，山東 日照 276800)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是目前世界上最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病，隨著對(duì)此病研究的不斷深入，最新一項(xiàng)國(guó)際專(zhuān)家組共識(shí)提出以“代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)”取代現(xiàn)有命名[1]。MAFLD以肝細(xì)胞脂肪過(guò)量堆積為特征，常伴有血糖高、血脂高、尿酸高、血壓高等代謝紊亂，會(huì)導(dǎo)致肝臟炎癥、肝纖維化和癌變，全球患病率約為25.24%，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康[2]。目前，針對(duì)MAFLD尚無(wú)特效方法，飲食控制和加強(qiáng)鍛煉等健康管理是非常重要的措施。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療MAFLD具有多途徑、多靶點(diǎn)、低不良反應(yīng)的特點(diǎn)，有較好的優(yōu)勢(shì)，我們通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)及結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)[3]，認(rèn)為肝郁脾虛、濕痰瘀互結(jié)是其發(fā)病的基本病機(jī)。2017年1月—2020年12月，我們?cè)诮】倒芾泶胧┗A(chǔ)上應(yīng)用疏肝健脾消脂方治療MAFLD 58例，并與單純應(yīng)用健康管理措施60例對(duì)照，觀察療效及對(duì)患者肝功能、代謝指標(biāo)和人體成分檢測(cè)指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[4]中MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周 <140 g，女性每周 <70 g；除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；肝臟影像學(xué) (彩色B超或CT) 表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；有體質(zhì)量超標(biāo)和 (或) 內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征表現(xiàn)。中醫(yī)診斷參照《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[5]中肝癖肝郁脾虛型診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥:脅肋脹悶，抑郁不舒，倦怠乏力，腹痛欲瀉；次癥:腹脹不適，食欲不振，惡心欲吐，大便不調(diào)，時(shí)欲太息；舌脈:舌質(zhì)淡紅, 苔薄白或白, 有齒痕, 脈弦細(xì)。具備主癥2項(xiàng)+次癥1項(xiàng)或2項(xiàng), 參考舌脈象和實(shí)驗(yàn)室檢查即可確診。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡 25～65歲；性別不限；患者病情輕，病程短，均為健康體檢篩查出的MAFLD患者；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 均≤200 U/L，總膽紅素(TBiL)<50 μmol/L；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者自愿簽署知情同意書(shū)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化等疾?。粐?yán)重內(nèi)科疾病影響本病治療者；妊娠期及哺乳期患者。

1.1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 未嚴(yán)格按本方案治療,資料不全影響療效判定者，未按規(guī)定用藥以致影響藥物療效判斷者,治療期間有嚴(yán)重并發(fā)癥影響療效者,違反方案合并用藥的規(guī)定。

1.2 一般資料 全部118例均為濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬日照市中醫(yī)醫(yī)院健康管理中心患者，采用回顧性研究方法，按照干預(yù)措施分為2組。治療組58例，男 37 例，女 21例；年齡 25～64歲，平均 ( 42.6 ± 4.1) 歲；病程2～19年，平均(9.5±2.5)年。對(duì)照組 60例，男 38例，女22例；年齡 25～65歲，平均( 43.4 ± 3.6) 歲；病程3～23年，平均(10.6±3.1)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1對(duì)照組 予健康管理措施。低熱量飲食(每日減少2～4 kJ熱量攝入)，使體質(zhì)量逐漸減輕。飲食模式推薦低碳水化合物飲食、低脂飲食或地中海飲食。適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，根據(jù)《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)：健身運(yùn)動(dòng)安全指南》[6]，每日?qǐng)?jiān)持中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)30 min，每周5次，每周共需完成150 min以上中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)。每周進(jìn)行2～3 d的抗阻運(yùn)動(dòng)和2 d以上的柔韌性運(yùn)動(dòng)。選擇的運(yùn)動(dòng)方式要基于患者喜好，利于長(zhǎng)期堅(jiān)持。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組健康管理基礎(chǔ)上聯(lián)合疏肝健脾消脂方。藥物組成：茵陳 15 g，柴胡12 g，郁金15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，澤瀉15 ，丹參20 g，生山楂6 g，萊菔子15 g。以上藥物均為中藥顆粒劑，由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供，每日早、晚各1劑，飯后溫水沖服。

1.3.3 療程 2組均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①肝功能及代謝指標(biāo)。治療前后抽取患者早晨空腹肘靜脈血 5 mL，3500 r/min離心10 min，取血清。肝功能指標(biāo)：采用紫外連續(xù)監(jiān)測(cè)法測(cè)定ALT，免疫抑制法測(cè)定AST，化學(xué)氧化法測(cè)定總膽紅素(TBiL)，重氮比色法測(cè)定γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)。血脂指標(biāo)：采用酶試劑法測(cè)定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)，采用直接法-表面活性劑清除法測(cè)定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，采用免疫抑制直接法測(cè)定高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。血糖指標(biāo)：采用己糖激酶法測(cè)定空腹血糖(FPG)，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)空腹胰島素(FINS)。穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5[7]。采用尿酸酶過(guò)氧化物酶偶聯(lián)法測(cè)定尿酸(UA)。以上檢 測(cè) 儀 器 為全自動(dòng)生化分析儀(7600型，日立)，試劑盒均由德賽診斷系統(tǒng)(上海)有限公司提供,具體步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。②人體成分指標(biāo)。采用人體成分分析儀(Inbody770型，上海伊沐醫(yī)療器械有限公司)測(cè)量體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、體脂百分比(PBF)、內(nèi)臟脂肪面積(VFA)、腰臀比(WHR)。③肝臟脂肪浸潤(rùn)程度。應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀(EPIQ7型，飛利浦公司)檢查,探頭頻率3.5 MHz,檢查前禁飲食10 h,于次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下檢查,患者取平臥位。正常：肝臟輪廓光滑、整齊，邊緣銳利，肝實(shí)質(zhì)呈中等的微小點(diǎn)狀回聲，分布均勻，肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)清晰；輕度：圖像可見(jiàn)密集光點(diǎn), 近場(chǎng)回聲有所增強(qiáng), 遠(yuǎn)場(chǎng)回聲有所減弱，減弱程度約為1/3， 且肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)清晰；中度：可見(jiàn)肝臟部位細(xì)密光點(diǎn)，近場(chǎng)回聲增強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲減弱程度達(dá)1/2，肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)模糊；重度：肝臟部位可見(jiàn)細(xì)密光點(diǎn)，近場(chǎng)回聲明顯增強(qiáng)，原長(zhǎng)回聲減弱程度達(dá)3/4，肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)模糊，難以辨認(rèn)[8]。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床治愈：臨床癥狀、體征消失，體質(zhì)量下降至正?；虺|(zhì)量范圍內(nèi)，肝功能、血脂恢復(fù)正常，影像學(xué)基本正常；顯效：臨床癥狀、體征基本消失，體質(zhì)量下降 5 kg 以上，肝功能明顯恢復(fù)，TC下降≥20%，TG下降≥40%，影像學(xué)顯示明顯減輕 (如重度浸潤(rùn)變?yōu)檩p度浸潤(rùn)等)；有效：臨床癥狀、體征部分消失，體質(zhì)量下降 3 kg 以上，肝功能、影像學(xué)顯示有所改善，20%>TC下降≥10%，40%>TG下降≥20%；無(wú)效：上述各項(xiàng)均無(wú)明顯改善或加重[9]。總有效率=(臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較

由表2可見(jiàn)，2組治療后ALT、AST、GGT、TBil均較本組治療前降低(P<0.05) ，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血脂指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血脂指標(biāo)比較

由表3可見(jiàn)，2組治療后TC、TG、LDL-C均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后TC、TG、LDL-C均低于對(duì)照組(P<0.05)，HDL-C高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR、UA比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR、UA比較

由表4可見(jiàn)，2組治療后FPG、 FINS、HOMA-IR、UA均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.5 2組治療前后BMI、PBF、VFA、WHR比較 見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后BMI、PBF、VFA、WHR比較

由表5可見(jiàn)，2組治療后BMI、PBF、VFA、WHR均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.6 2組治療前后肝臟脂肪浸潤(rùn)程度比較 見(jiàn)表6。

表6 2組治療前后肝臟脂肪浸潤(rùn)程度比較 例

表6數(shù)據(jù)經(jīng)Ridit分析，2組治療后肝臟脂肪浸潤(rùn)程度均較本組治療前減輕(P<0.05)，治療組減輕更明顯(P<0.05)。

3 討論

MAFLD是指基于肝活檢組織學(xué)或影像學(xué)甚至血液生物標(biāo)志物檢查提示存在脂肪肝，同時(shí)滿足以下3項(xiàng)條件之一：超質(zhì)量/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙[10]。MAFLD發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，廣泛被認(rèn)可的觀點(diǎn)為“二次打擊學(xué)說(shuō)”[11]，脂代謝紊亂引起肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)度沉積是第1次打擊，脂質(zhì)的過(guò)度沉積誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、纖維化是第2次打擊。隨著研究進(jìn)展，現(xiàn)又提出多重打擊學(xué)說(shuō)即基因多態(tài)性[12]、微RNA(miRNA)[13]、脂毒性[14]、腸道菌群失調(diào)[15]、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[16]、線粒體功能失調(diào)[17]等因素共同參與MAFLD的發(fā)生和發(fā)展，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。有研究認(rèn)為，MAFLD的發(fā)生發(fā)展與Kupffer細(xì)胞的激活及其獨(dú)特的極化作用密切相關(guān)[18]，Kupffer細(xì)胞是肝臟特有的巨噬細(xì)胞，占人體定植巨噬細(xì)胞的80%～90%，可通過(guò)旁分泌作用調(diào)控肝細(xì)胞的生理功能，肝內(nèi)過(guò)量的游離脂肪酸激活Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)，導(dǎo)致脂代謝途徑紊亂，引起脂質(zhì)過(guò)度沉積；過(guò)量的游離脂肪酸同時(shí)損害線粒體功能，導(dǎo)致Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧(ROS)，引起氧化應(yīng)激，激活炎性反應(yīng)；過(guò)度激活的Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等因子，激活肝星狀細(xì)胞并調(diào)控相關(guān)酶的表達(dá)，促使肝纖維化進(jìn)展。有學(xué)者推薦MAFLD合并高脂血癥、2型糖尿病、高血壓等給予相應(yīng)的減肥降脂、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動(dòng)劑[19]、降壓、法尼醇X受體(FXR)激動(dòng)劑[20]等，出現(xiàn)肝損傷、進(jìn)行性肝纖維化的患者可選用保肝、抗炎等治療[21]，但控制飲食、加強(qiáng)鍛煉是治療的基礎(chǔ)，減經(jīng)體質(zhì)量和改變生活方式可減少肝脂肪含量，逆轉(zhuǎn)脂肪性肝炎和肝纖維化，運(yùn)動(dòng)可以減少肝脂肪變性[22]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MAFLD屬肝脹、脅痛、肝著、肝癖等范疇，古代醫(yī)者對(duì)MAFLD的病因討論，大體可總結(jié)為稟賦薄弱、體質(zhì)不強(qiáng)，煩勞過(guò)度、損及五臟，飲食不節(jié)、損傷脾胃，情志失調(diào)、七情內(nèi)傷等。本病病位在肝，涉及脾、腎等臟，肝體用失調(diào)、脾腎虧虛為主要特點(diǎn)，痰、濕、濁、瘀、熱為主要病理因素[23]。我們結(jié)合臨證實(shí)踐，提出肝郁脾虛、濕痰瘀互結(jié)是MAFLD發(fā)病的基本病機(jī)。疏肝健脾消脂方中茵陳清熱利濕，疏肝利膽退黃，白術(shù)補(bǔ)脾燥濕，共為君藥。柴胡疏肝解郁，解表退熱，郁金行氣解郁，利膽退黃，茯苓滲濕健脾，寧心安神，澤瀉利水滲濕，共為臣藥。丹參活血祛瘀，寧心安神，生山楂消食化積，活血散瘀，萊菔子消食，行氣，化痰，共為佐使藥。諸藥合用，共奏疏肝健脾、活血行氣、化痰泄?jié)嶂Α，F(xiàn)代藥理研究表明，茵陳的活性成分為香豆素類(lèi)、黃酮類(lèi)等，有保肝利膽、退黃利濕、抗炎等藥理作用[24]。白術(shù)多糖能拮抗肝細(xì)胞線粒體損傷，干擾氧自由基對(duì)肝臟的破壞、抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)表達(dá)，減少炎癥因子白細(xì)胞介素1(IL-1)的生成，從而發(fā)揮保護(hù)肝臟的作用[25]。茯苓多糖有降血糖、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、保肝等藥理活性[26]。山楂的主要活性成分是槲皮素，槲皮素能通過(guò)抑制炎癥因子表達(dá)、改善IR及脂代謝紊亂、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)等途徑對(duì)MAFLD產(chǎn)生治療作用[27]。柴胡的藥理活性成分主要為柴胡皂苷、柴胡多糖等，具有保護(hù)肝細(xì)胞、抗肝纖維化、抗炎作用[28]。

超質(zhì)量/肥胖、腹型肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥、IR、高尿酸血癥是MAFLD的危險(xiǎn)因素[29]，本研究重點(diǎn)觀察了MAFLD代謝指標(biāo)、人體成分檢測(cè)指標(biāo)及肝臟超聲情況。糖脂毒性在MAFLD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，可觸發(fā)肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞死亡、炎癥等病理反應(yīng)，引起脂毒性肝損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致出現(xiàn)炎癥、纖維化[30]，IR是MAFLD發(fā)病的一個(gè)中心環(huán)節(jié)[31]。尿酸是體內(nèi)嘌呤的代謝終產(chǎn)物,水平升高與代謝綜合征密切相關(guān)，近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明高尿酸血癥是MAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸水平與肝臟脂肪變性、纖維化的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，尿酸可能通過(guò)IR、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體應(yīng)激及炎性反應(yīng)等機(jī)制參與MAFLD的發(fā)展[32]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組肝功能指標(biāo)ALT、AST、GGT、TBiL均低于對(duì)照組 (P<0.05) ，血脂指標(biāo)TC、TG、LDL-C均低于對(duì)照組(P<0.05)，HDL-C高于對(duì)照組(P<0.05)，血糖指標(biāo)FPG、FINS、HOMA-IR均低于對(duì)照組 (P<0.05)，UA低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明疏肝健脾消脂方能改善MAFLD患者肝功能、血脂代謝、血糖代謝及尿酸水平。

本研究中人體成分的多項(xiàng)參數(shù)BMI、PBF、VFA、WHR均與MAFLD的嚴(yán)重程度相關(guān)，采用生物電阻抗的方法進(jìn)行人體成分分析，其操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)且敏感性高, 在評(píng)價(jià)MAFLD方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值[33]。MAFLD患者的人體成分及血脂水平與健康人相比存在差異，VFA水平是發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[34],腹內(nèi)脂肪所致肥胖較腹壁脂肪堆積所致肥胖與MAFLD、心血管疾病及2型糖尿病發(fā)生的關(guān)系更為密切[35]。腹部超聲檢查足以檢測(cè)出肝臟脂肪變性，可以確定MAFLD的診斷、評(píng)估疾病嚴(yán)重程度、選擇治療方案、監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)[29]。本研究結(jié)果表明，2組治療后BMI、PBF、VFA、WHR均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。說(shuō)明疏肝健脾消脂方改善MAFLD患者人體成分檢測(cè)指標(biāo)，減輕肝臟脂肪浸潤(rùn)程度。

綜上所述，疏肝健脾消脂方能明顯改善MAFLD患者肝功能、血脂、血糖、尿酸等指標(biāo)，改善MAFLD患者人體成分檢測(cè)指標(biāo)，減輕肝臟脂肪浸潤(rùn)程度，值得臨床推廣應(yīng)用。