健骨復(fù)元湯治療小兒尺橈骨閉合性骨折的療效及對(duì)患兒炎癥因子和骨代謝指標(biāo)的影響※

李 偉 吳聲忠 黃 華 吳 閔

(貴州省骨科醫(yī)院骨內(nèi)科，貴州 貴陽 550002)

尺橈骨閉合性骨折是指尺骨、橈骨的骨干同時(shí)發(fā)生骨折，多由突發(fā)暴力導(dǎo)致，以兒童、青少年為主要發(fā)生群體[1-3]。尺橈骨具有特殊性的旋轉(zhuǎn)功能，因此其骨折后易發(fā)生再次移位、愈合不良等問題，給骨折愈合造成了一定困難[4-6]。特別是小兒尺橈骨骨折后，因患兒年齡較小，骨折后自我控制能力不足，更易發(fā)生再次移位，若出現(xiàn)愈合不良則可能影響患兒預(yù)后的活動(dòng)功能。骨折的愈合過程包括血腫機(jī)化演進(jìn)、骨痂形成及骨痂塑形改造階段[7-8]。其中血腫機(jī)化演進(jìn)為關(guān)鍵時(shí)期，主要包含誘導(dǎo)炎性因子刺激骨損傷與組織損傷修復(fù)，與破骨細(xì)胞吞噬壞死細(xì)胞，通過特異性抗原促使干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞，最后形成骨細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)骨折愈合。而小兒因機(jī)體諸多功能、反應(yīng)機(jī)制尚未完全發(fā)育成熟，因此易發(fā)生骨折愈合延遲或不良。而中醫(yī)中藥在這一過程中可發(fā)揮重要的促進(jìn)骨愈合、減輕炎性反應(yīng)與血腫等重要作用。2018年5月—2020年5月，我們?cè)诳耸厢槂?nèi)固定治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用健骨復(fù)元湯口服治療尺橈骨閉合性骨折患兒41例，并與單純應(yīng)用克氏針內(nèi)固定治療41例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)患兒炎癥因子和骨代謝指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部82例均為我院骨內(nèi)科住院患兒，均在骨折發(fā)生后3 d內(nèi)住院，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組41例，男23例，女18例；年齡4～11歲，平均(8.09±2.81)歲；骨折位置：上段22例，中上段19例。對(duì)照組41例，男24例，女17例；年齡4～11歲，平均(8.16±2.96)歲；骨折位置：上段23例，中上段18例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用骨科學(xué)》[9]中尺橈骨閉合性骨折的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)骨傷科診療學(xué)》[10]中尺橈骨閉合性骨折診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為腎虛血瘀證。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)診斷確診；新鮮骨折患兒；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；患兒家長(zhǎng)知情同意，患兒能配合治療、復(fù)查等。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 陳舊性骨折患兒；開放性骨折患兒；合并肝、腎等重要臟器功能不全或疾病，血液系統(tǒng)、造血功能、免疫功能等異?；純?；病理性骨折、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良患兒；合并其他感染性疾病急性期，其他手術(shù)、外傷后14 d內(nèi)患兒；對(duì)于本研究涉及療法與用藥有禁忌證、過敏史患兒。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 失訪，意外身故，患兒主動(dòng)退出研究。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予克氏針內(nèi)固定治療。患兒取仰臥位，骨折斷端上下7 cm常規(guī)消毒后臂叢麻醉；以尺橈骨的骨折端為中心做1個(gè)長(zhǎng)2 cm切口，骨折復(fù)位，使用C型臂X光機(jī)確認(rèn)骨折復(fù)位良好后，使用克氏針固定骨折部位?？耸厢樀钠ね舛思舫笳蹚潱Ｒ?guī)縫合切口，石膏外固定。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療同時(shí)予健骨復(fù)元湯口服。藥物組成：生黃芪12 g，白芍10 g，熟地黃10 g，續(xù)斷9 g，桂枝6 g,千年健6 g,桑寄生6 g,地龍6 g,野菊花6 g,桃仁6 g,紅花6 g,生甘草6 g。加減：骨折處疼痛明顯加威靈仙9 g、延胡索6 g；患處腫脹加防己6 g、澤瀉6 g；食欲不振加炒雞內(nèi)金10 g、焦神曲6 g；便秘加火麻仁6 g、生大黃3 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。6歲以下(不含6歲)患兒劑量減半。連續(xù)服用6周為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 采集患兒空腹肘靜脈血3 mL，使用離心機(jī)按3 000 r/min離心10 min，取血清。①分別于治療前及療程結(jié)束后3、6周比較2組骨代謝指標(biāo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF-2)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)變化，均用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技公司。②比較2組治療前后炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及IL-2變化，均用ELISA法檢測(cè)，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。③統(tǒng)計(jì)2組患兒不良反應(yīng)延遲愈合、骨不連、骨折再移位的發(fā)生率。以骨折處無壓痛，無縱向叩擊痛，骨折處無反常活動(dòng)，經(jīng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)復(fù)查顯示骨折處出現(xiàn)連續(xù)性骨痂形成，骨折線已模糊或消失為臨床愈合，未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為延遲愈合。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 優(yōu)：骨折處疼痛消失，患肢前臂旋轉(zhuǎn)達(dá)80°～90°；良：骨折處疼痛明顯緩解，患肢前臂旋前角度>45°，旋后角度>60°；差：骨折處疼痛無改善，患肢前臂活動(dòng)受限，腕關(guān)節(jié)活動(dòng)功能受限[10]。優(yōu)良率=(優(yōu)例數(shù)+良例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見，2組優(yōu)良率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前及療程結(jié)束后3、6周骨代謝指標(biāo)比較 見表2。

表2 2組治療前及療程結(jié)束后3、6周骨代謝指標(biāo)比較

由表2可見，2組療程結(jié)束后3周FGF-2、TGF-β1均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組高于對(duì)照組(P<0.05)；療程結(jié)束后6周FGF-2、TGF-β1均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)；2組療程結(jié)束后3、6周BMP-2均高于本組治療前(P<0.05)，療程結(jié)束后6周BMP-2高于治療后3周(P<0.05)；治療組療程結(jié)束后3、6周BMP-2均高于對(duì)照組同期(P<0.05)。

2.3 2組治療前后炎癥因子比較 見表3。

項(xiàng)目治療組(n=41)治療前治療后對(duì)照組(n=41)治療前治療后IL-110.51±2.435.96±1.02*△10.48±2.418.76±1.74*IL-27.36±1.174.32±0.84*△7.32±1.126.13±0.98*IL-642.07±7.6530.21±4.09*△41.63±7.3136.17±5.22*TNF-α462.13±36.01391.25±28.34*△461.62±35.62428.37±31.21*

由表3可見，2組治療后IL-1、IL-2、IL-6及TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

由表4可見，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。

3 討論

小兒尺橈骨閉合性骨折為臨床常見的小兒骨折，由于尺橈骨的特殊位置，加之小兒自我控制能力弱，使其愈合難度較大。如發(fā)生延遲愈合、愈合不良等情況可對(duì)患兒預(yù)后活動(dòng)功能造成不良影響?？耸厢槂?nèi)固定為臨床上常用的尺橈骨骨折固定方法，具有切口小、易恢復(fù)、固定牢固等優(yōu)勢(shì)，同時(shí)克氏針內(nèi)固定能減少骨筋膜損傷，可為預(yù)后功能康復(fù)提供良好基礎(chǔ)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨折屬骨傷、筋傷等范疇[11]。腎藏精，主骨，生髓?！端貑枴ち?jié)藏象論》指出“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也，其華在發(fā)，其充在骨”，說明腎藏精、主骨、生髓，髓足則骨骼充養(yǎng)有源?！端貑枴っ}要精微論》指出“骨者髓之府，不能久立，行則振掉，骨將憊矣”，說明了腎與骨之間的密切關(guān)系?！吨形鲄R通醫(yī)經(jīng)精義》云“髓者，腎精所生，精足則髓足；髓在骨內(nèi)，髓足則骨強(qiáng)”，《素問·解精微論》“髓者骨之充也”，可見腎氣足，腎精充沛，髓化有源，髓足，則骨與關(guān)節(jié)軟骨得以濡養(yǎng)，骨與關(guān)節(jié)軟骨堅(jiān)固，肢體關(guān)節(jié)活動(dòng)自如。骨傷必內(nèi)動(dòng)臟腑，引發(fā)肝腎損耗，從而使骨傷難愈[12]。因此，骨折治療中輔以內(nèi)服湯劑可以調(diào)節(jié)臟腑，益腎健骨，補(bǔ)益氣血，化瘀通絡(luò)。健骨復(fù)元湯方中生黃芪味甘，性微溫，入肺、脾經(jīng)，具有升陽補(bǔ)氣血、補(bǔ)氣消腫、托瘡生肌功效；桂枝味辛、甘，性溫，入心、肺、膀胱經(jīng)，有發(fā)汗解肌、溫經(jīng)通陽功效；白芍味酸苦，性微寒，入肝、脾經(jīng)，養(yǎng)血柔肝，斂陰止痛，可治療骨折患處拘攣疼痛；續(xù)斷味辛，性微溫，入肝、腎經(jīng)，有強(qiáng)筋骨、補(bǔ)肝腎、續(xù)折傷、調(diào)血脈功效，多用于跌仆損傷、損筋折骨等治療；千年健味辛、苦，性溫，入肝、腎經(jīng)，有壯筋骨、祛風(fēng)濕作用，主治筋骨痿軟；桑寄生味苦，性平，入肝、腎經(jīng)，有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨功效；地龍味咸，性寒，入肝、脾、膀胱經(jīng)，清熱定驚，疏通脈絡(luò)；熟地黃味甘，性微溫，入肝、腎經(jīng)，有補(bǔ)精益髓、養(yǎng)血滋陰、滋補(bǔ)肝腎功效；野菊花味辛、苦，性微寒，入心、肝經(jīng)，有清熱解毒作用；桃仁、紅花活血化瘀，止痛消腫；生甘草味甘，性平，入脾、胃、心、肺經(jīng)，清熱解毒，調(diào)和諸藥。現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，黃芪有增強(qiáng)人體免疫力、抗病原微生物、促進(jìn)人體新陳代謝作用[13]；地龍有很好的改善血供作用[14]；野菊花有抑制、殺滅多種細(xì)菌作用[15]。

骨折發(fā)生后在骨損傷與周圍組織損傷的作用下，大量炎性細(xì)胞被激活合成大量的促進(jìn)炎性反應(yīng)的促炎因子，包括IL-1、IL-6、TNF-α等[16-18]。同時(shí)刺激抑炎因子IL-2升高表達(dá)以拮抗炎性反應(yīng)，IL-2表達(dá)受到抑制多提示免疫功能異常，而骨折患兒的炎性反應(yīng)主要由骨折創(chuàng)傷引發(fā)，多無免疫抑制表現(xiàn)，骨折患兒發(fā)生炎性反應(yīng)后IL-2升高表達(dá)以拮抗促炎因子過度釋放，當(dāng)炎癥得到控制后IL-2等抑炎因子亦隨之回落。白細(xì)胞介素系列屬于淋巴因子，在白細(xì)胞與免疫細(xì)胞的相互作用中發(fā)揮重要作用，可激活并調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫過程，激活T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞，在骨折損傷誘發(fā)的炎性反應(yīng)過程中發(fā)揮重要的促進(jìn)作用。TNF-α 主要由單核-巨噬細(xì)胞生成，是一種重要炎癥介質(zhì)，可促進(jìn)局部組織炎性損傷，誘發(fā)毛細(xì)血管擴(kuò)張，引起腫脹、疼痛。FGF-2可促進(jìn)血管、神經(jīng)生長(zhǎng)，促使軟骨組織損傷修復(fù)，可改善骨膜血運(yùn)，加快骨小梁的重塑進(jìn)程。TGF-β1能誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞合成軟骨特異性蛋白聚糖與Ⅱ型膠原，調(diào)節(jié)骨吸收，促進(jìn)骨形成，抑制新破骨細(xì)胞的合成，促使破骨細(xì)胞凋亡，輔助骨細(xì)胞增殖，增強(qiáng)纖維結(jié)合蛋白等骨基質(zhì)蛋白合成；促使間充質(zhì)細(xì)胞增殖，增強(qiáng)軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)新骨質(zhì)生成，增強(qiáng)骨鈣化能力，提高骨小梁形成能力。BMP-2為骨活性誘導(dǎo)蛋白，可誘導(dǎo)骨鈣合成磷酸鈣沉積，從而增強(qiáng)骨質(zhì)，促進(jìn)骨折愈合[19]。同時(shí)，骨折在損傷骨質(zhì)同時(shí)，亦使骨折端周圍軟組織、肌肉、筋膜等受損，加之骨折后的炎性應(yīng)激反應(yīng)性腫脹、血腫等，使骨折處局部血液循環(huán)不佳，而給骨折愈合造成不良影響[20-21]。

既往關(guān)于中藥湯劑佐治小兒尺橈骨閉合性骨折的研究重點(diǎn)主要集中在臨床療效方面，對(duì)于其作用機(jī)制涉及較少。為提高小兒尺橈骨閉合性骨折的治療效果，我們?cè)诔Ｒ?guī)治療中加中藥輔助治療，并對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行觀察，以明確健骨復(fù)元湯的應(yīng)用效果及作用機(jī)制。本研究結(jié)果表明，2組療程結(jié)束后3周FGF-2、TGF-β1均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組高于對(duì)照組(P<0.05)；療程結(jié)束后6周FGF-2、TGF-β1均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)；2組療程結(jié)束后3、6周BMP-2均高于本組治療前(P<0.05)，療程結(jié)束后6周BMP-2高于治療后3周(P<0.05)；治療組療程結(jié)束后3、6周BMP-2均高于對(duì)照組同期(P<0.05)。骨折后骨質(zhì)修復(fù)過程中FGF-2、TGF-β1升高，以促進(jìn)新骨質(zhì)形成及生長(zhǎng)，隨著骨折的愈合兩者表達(dá)水平開始回落；同時(shí)BMP-2則于較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持在較高水平以促進(jìn)骨鈣合成磷酸鈣沉積，繼而發(fā)揮促進(jìn)骨折愈合、提高愈合水平的作用。2組患兒血清FGF-2、TGF-β1在治療后升高隨后出現(xiàn)降低，療程結(jié)束后6周時(shí)低于治療前，BMP-2則于治療后持續(xù)升高，3項(xiàng)血清骨質(zhì)愈合相關(guān)指標(biāo)表達(dá)水平的變化過程符合上述規(guī)律，而治療組改善幅度均高于對(duì)照組，提示健骨復(fù)元湯能促進(jìn)骨傷愈合，并輔助BMP-2保持在較高水平，有利于患兒骨質(zhì)恢復(fù)。2組治療后IL-1、IL-2、IL-6及TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。提示健骨復(fù)元湯具有減輕骨折后炎性反應(yīng)程度的作用，為促進(jìn)患兒康復(fù)提供了更好的基礎(chǔ)。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，提示健骨復(fù)元湯可降低骨折延遲愈合、骨不連、再移位的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，健骨復(fù)元湯能提高小兒尺橈骨閉合性骨折的康復(fù)水平，主要通過減輕炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)骨代謝指標(biāo)表達(dá)水平等機(jī)制發(fā)揮這一作用，同時(shí)健骨復(fù)元湯能降低患兒延遲愈合與不良愈合的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。