奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱在晚期結(jié)直腸癌患者治療中的應(yīng)用研究

毛學(xué)文，楊乾俊，涂 丹

（遵義市第五人民醫(yī)院腫瘤科，貴州 遵義 563099）

結(jié)直腸癌是指發(fā)生在結(jié)腸與直腸部位常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，目前其主要病因尚未明確，多與環(huán)境、飲食習(xí)慣、遺傳等多種因素有關(guān)。早期結(jié)直腸癌并無明顯癥狀，病情發(fā)生與發(fā)展極為隱秘，直至病情發(fā)展至晚期患者才逐漸出現(xiàn)大便習(xí)慣改變、便血、腹痛、腹部包塊等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可侵犯周邊或遠(yuǎn)處組織，致使結(jié)直腸癌患者生存周期大大縮短。目前臨床上對結(jié)直腸癌早期患者多以手術(shù)治療為主，但晚期患者多以化療方式為主?？ㄅ嗨麨I是臨床上治療晚期結(jié)直腸癌的常用藥物，該藥是一種可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成5- 氟尿嘧啶（5-FU）的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，其對癌細(xì)胞具有靶向作用，能有效影響癌細(xì)胞DNA合成過程，抑制癌細(xì)胞活躍程度，但服用后患者易產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)，且整體治療效果不佳[1]。奧沙利鉑為第3代水溶性鉑類抗癌藥物，可通過產(chǎn)生水化衍生物干擾DNA合成過程，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞活性，影響腫瘤細(xì)胞分裂，抗癌效果顯著，且其細(xì)胞毒性較小[2]。本研究旨在探討奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱對晚期結(jié)直腸癌患者免疫功能的影響，現(xiàn)將本次研究結(jié)果作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月至2020年5月遵義市第五人民醫(yī)院收治的80例晚期結(jié)直腸癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組40例。對照組患者中男性19例，女性21例；年齡47～71歲，平均（59.37±3.83）歲；癌癥類型：結(jié)腸癌17例，直腸癌23例；腫瘤分期[3]：Ⅲ期8例，Ⅳ期32例；腫瘤病理分型：腺癌13例（高分化腺癌3例，中分化腺癌8例，低分化腺癌2例），黏液腺癌9例，印戒細(xì)胞癌10例，腺鱗癌5例，其他3例。研究組患者中男性18例，女性22例；年齡45～73歲，平均（61.33±4.13）歲；癌癥類型：結(jié)腸癌15例，直腸癌25例；腫瘤分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期29例；腫瘤病理分型：腺癌12例（高分化腺癌4例，中分化腺癌5例，低分化腺癌3例），黏液腺癌8例，印戒細(xì)胞癌11例，腺鱗癌5例，其他4例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《結(jié)直腸癌規(guī)范化診療》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)臨床病理檢查確診為晚期結(jié)直腸癌者；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月者；癌細(xì)胞遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、不能進(jìn)行手術(shù)治療者；口服藥物未存在困難者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型惡性腫瘤者；存在化療相關(guān)禁忌證者；合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者；凝血功能存在障礙者；對本研究所用藥物過敏者等。本研究經(jīng)遵義市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法 入院后兩組患者均進(jìn)行常規(guī)檢查，如心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能等。對照組患者在常規(guī)檢查的基礎(chǔ)上采用卡培他濱片（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20133361，規(guī)格：0.5 g/片）口服治療，1 000 mg/m2，2次/d，連續(xù)服用14 d后，停藥7 d，21 d為1個(gè)療程。研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上將130 mg/m2注射用奧沙利鉑（遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103130，規(guī)格：50 mg）加入至500 mL 5%葡萄糖溶液中進(jìn)行3～4 h的靜脈滴注，于服用卡培他濱第1天開始滴注，之后停藥20 d，21 d 1個(gè)療程。兩組患者均持續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療后臨床療效。參照《實(shí)體瘤免疫治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定，患者治療后病灶完全消失，且消失時(shí)間>1個(gè)月視為完全緩解（CR）；患者治療后病灶縮小≥30%，且縮小時(shí)間>1個(gè)月視為部分緩解（PR）；患者治療后病灶縮小程度<30%視為穩(wěn)定（SD）；惡化：患者治療后病灶增大>20%或結(jié)直腸內(nèi)出現(xiàn)新增病灶視為進(jìn)展（PD）。客觀緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平。于治療前后分別抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，采用流式細(xì)胞儀檢測CD4+、CD8+百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。③比較兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分。使用卡式功能狀態(tài)評分（KPS）[6]與體力狀況評分（ZPS）[7]評估患者治療前后生活質(zhì)量，其中KPS評分分值為0～100分，得分越高代表患者健康狀況越好；ZPS評分分值為0～5分，得分越低代表患者體力狀況越好。④不良反應(yīng)。記錄并對比兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制不良、白細(xì)胞減少及血小板減少等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(±s)表示，行t檢驗(yàn)。以P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后，研究組患者客觀緩解率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 T淋巴細(xì)胞亞群水平 與治療前比，治療后兩組患者CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均顯著降低，但研究組顯著高于對照組；兩組患者CD8+百分比均顯著升高，但研究組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P< 0.05），見表 2。

表2 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較( ?±s)

表2 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較( ?±s)

注：與治療前比，*P<0.05。

組別 例數(shù) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 39.28±4.67 31.54±5.05* 34.87±4.28 42.51±4.31* 1.12±0.41 0.74±0.12*研究組 40 39.46±4.18 35.35±4.79* 34.05±4.73 38.09±4.13* 1.15±0.35 0.93±0.14*t值 0.182 3.462 0.813 4.683 0.352 6.517 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.3 生活質(zhì)量 與治療前比，治療后兩組患者KPS評分均顯著升高，且研究組顯著高于對照組；兩組患者ZPS評分均顯著降低，且研究組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P< 0.05），見表3。

表3 兩組患者生活質(zhì)量評分比較( ?±s?,分)

表3 兩組患者生活質(zhì)量評分比較( ?±s?,分)

注：與治療前比，*P < 0.05。KPS：卡式功能狀態(tài)評分；ZPS：體力狀況評分。

組別 例數(shù) KPS ZPS治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 69.99±7.36 73.55±6.32* 1.61±0.23 1.14±0.21*研究組 40 70.08±7.19 85.24±5.69* 1.59±0.50 0.94±0.16*t值 0.055 8.694 0.230 4.791 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，兩組患者骨髓抑制不良、白細(xì)胞減少及血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P> 0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

結(jié)直腸癌指來源于大腸上皮的癌癥疾病，與患者的飲食習(xí)慣、遺傳、環(huán)境、運(yùn)動(dòng)鍛煉、慢性病變等多種因素有關(guān)，且晚期患者生存時(shí)間較短?？ㄅ嗨麨I是胃腸道腫瘤常用化療藥物，多見于結(jié)腸癌與乳腺癌的臨床一線治療，該藥口服后經(jīng)胃腸道吸收，到達(dá)結(jié)直腸癌腫瘤時(shí)經(jīng)胸苷磷酸化酶催化為氟尿嘧啶，對癌細(xì)胞具有高度選擇性與特異性，且能有效干擾蛋白質(zhì)合成過程，抑制腫瘤生長[8]。但卡培他濱轉(zhuǎn)化而來的氟尿嘧啶相對來說細(xì)胞毒性較大，可對患者肝腎功能造成一定損害，降低其白細(xì)胞及血小板水平，且長期服用患者易出現(xiàn)不同程度的胃腸道刺激、皮膚黏膜改變等不良反應(yīng)[9]。

奧沙利鉑屬鉑類衍生常用化療藥物，較順鉑毒性更小，臨床多與氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合使用，為胃腸道惡性腫瘤常用化療方案，其內(nèi)含鉑原子，以DNA為靶作用部位，可與癌細(xì)胞DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA復(fù)制過程，殺傷結(jié)直腸癌機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，且效果較為理想[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者客觀緩解率、KPS評分均顯著高于對照組，ZPS評分顯著低于對照組，且治療期間，兩組患者骨髓抑制不良、白細(xì)胞減少及血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱可有效提高晚期結(jié)直腸癌患者臨床治療效果，使得患者生活質(zhì)量得到有效提升，且不增加患者不良反應(yīng)發(fā)生。

相關(guān)研究顯示，免疫功能可參與結(jié)直腸癌病情發(fā)生、發(fā)展的全過程，其中CD4+作為細(xì)胞免疫功能指標(biāo)，能有效反映機(jī)體免疫能力，其水平降低代表結(jié)直腸癌患者免疫力下降，病情進(jìn)一步發(fā)展。CD8+作為T淋巴細(xì)胞毒性細(xì)胞抗原，能有效殺傷病毒感染細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞，該水平升高代表結(jié)直腸癌患者病情加重。CD4+/CD8+比值作為免疫調(diào)節(jié)的一項(xiàng)敏感指標(biāo)，其水平降低可代表結(jié)直腸癌患者細(xì)胞免疫功能紊亂[11]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均降低，CD8+百分比升高，而研究組患者CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均顯著高于對照組，CD8+百分比顯著低于對照組，表明奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱能有效增強(qiáng)結(jié)直腸癌患者免疫功能，利于病情恢復(fù)。分析其原因可能為：治療期間，化療藥物在抑制癌細(xì)胞生長的同時(shí)也會對免疫細(xì)胞產(chǎn)生危害，進(jìn)而導(dǎo)致患者免疫力下降；而奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，加速T淋巴細(xì)胞形成的作用，減輕化療對免疫功能的損傷程度，進(jìn)而改善患者的免疫功能[12]。

綜上，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱能有效減輕結(jié)直腸癌患者臨床癥狀，改善免疫能力，提高生活質(zhì)量，且不增加患者不良反應(yīng)發(fā)生，較單一使用卡培他濱療效更佳，值得臨床推廣與應(yīng)用。