不同抗病毒藥物治療方案治療人類免疫缺陷病毒攜帶者/艾滋病的效果研究

喬健健，吳雪琴，吳亦琴，徐 振，吳寅濤

（1.宜興市疾病預(yù)防控制中心艾滋病防治科，江蘇 無錫 214206；2.宜興市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科；3.宜興市人民醫(yī)院感染科，江蘇 無錫 214299）

艾滋病又被稱為獲得性免疫缺陷綜合征，其好發(fā)于男同性戀者、吸毒者、不潔性交者等人群，患者因感染人類免疫缺陷病毒（HIV）而導(dǎo)致機(jī)體抵抗力下降，從而出現(xiàn)多種感染，最終導(dǎo)致全身多器官功能衰竭而死亡。目前，臨床對于艾滋病患者一線高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的基本框架是2個核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和1個非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其中齊多夫定和替諾福韋是臨床較為常用的HIV攜帶者/艾滋病患者治療藥物，前者作為第一個開發(fā)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物應(yīng)用范圍更加廣泛，能夠?qū)IV逆轉(zhuǎn)酶予以有效控制，對HIV鏈合成與復(fù)制形成阻礙，抑制疾病的進(jìn)一步發(fā)展傳播；另外，齊多夫定可與拉米夫定、依非韋倫等聯(lián)合使用獲得更好的治療效果，但齊多夫定需長時間多次服用，不僅患者依從性不佳，且易引起其他不良反應(yīng)的發(fā)生[1]；而替諾福韋的服用方法更加簡單，且治療效果也較為理想，便于推廣，但是我國對于該藥物的研究相對而言較少，尚未獲得充分的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)支持，因此對于大范圍使用替諾福韋仍存在爭議。研究表明，多種抗病毒藥物用于治療HIV攜帶者/艾滋病后患者會產(chǎn)生不良反應(yīng)，影響其治療有效性[2]?；诖?，本文旨在探討分別以齊多夫定和替諾福韋為主的治療方案治療HIV攜帶者/艾滋病的臨床效果和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2020年1月宜興市人民醫(yī)院收治的接受抗病毒治療的150例HIV攜帶者/艾滋病患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為參照組和研究組，各75例。參照組患者中男性44例，女性31例；年齡25～70歲，平均（51.73±5.46）歲；臨床分期[3]：Ⅰ期22例，Ⅱ期20例，Ⅲ期33例。研究組患者中男性48例，女性27例；年齡26～69歲，平均（51.87±5.13）歲；WHO臨床分期：Ⅰ期21例，Ⅱ期22例，Ⅲ期32例。兩組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《艾滋病診療指南（第三版）》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查HIV抗體陽性者；有流行病學(xué)史（不安全性生活、靜脈注射毒品史等）者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤、糖尿病、代謝綜合征等嚴(yán)重系統(tǒng)性基礎(chǔ)疾病者；肝、腎功能明顯異常者；妊娠者等。本研究經(jīng)宜興市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 參照組患者實(shí)施含齊多夫定的治療方案，具體藥物為齊多夫定片（上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041972，規(guī)格：0.1 g/片）、拉米夫定片（中孚藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133056，規(guī)格：0.3 g/片）及依非韋倫片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143154，規(guī)格：200 mg/片），齊多夫定片0.3 g/次，2次/d；拉米夫定片0.3 g/次，1次/d；依非韋倫片600 mg/次，1次/d。研究組患者實(shí)施含替諾福韋的治療方案，具體藥物為富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（蘇州特瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193140，規(guī)格：0.3 g/片）、拉米夫定片及依非韋倫片，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片0.3 g/次，1次/d；拉米夫定和依非韋倫服用方法同參照組。兩組患者均定期隨訪6個月后評估臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo) ①對比兩組患者治療前和治療6個月后CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)水平，抽取患者外周靜脈血5 mL，采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測。②對比兩組患者治療前和治療6個月后血漿人類免疫缺陷病毒核糖核酸（HIV-RNA）病毒載量，采血方式同①，取乙二胺四乙酸二鉀抗凝，離心（2 000 r/min，10 min）后分離血漿，采用全自動病毒載量儀進(jìn)行檢測。③對比兩組患者治療前和治療6個月后生活質(zhì)量，通過簡明健康調(diào)查量表（SF-36）[5]進(jìn)行比較，其中包含生理健康得分（PCS）和心理健康得分（MCS）2個子量表，SF-36總分和子量表的滿分均為100分，分值越高，患者生活質(zhì)量越好。④統(tǒng)計兩組患者治療期間不良反應(yīng)，包括肝損傷、腎損傷、皮疹、睡眠質(zhì)量差、胃腸不適、骨髓抑制等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計量資料用(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多時間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù) 與治療前比，治療6個月后兩組患者CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)水平均顯著升高，兩組患者CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù) > 350個/μL的占比均顯著升高，且研究組顯著高于參照組；研究組患者CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù) < 200個/μL占比顯著降低，且研究組顯著低于參照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）；而兩組患者CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)在200～350個/μL之間的占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)比較[ 例(%)]

2.2 血漿HIV-RNA病毒載量 與治療前比，治療3、6個月后兩組患者血漿HIV-RNA病毒載量均呈顯著降低趨勢，且治療3、6個月后研究組血漿HIV-RNA病毒載量均顯著低于參照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者血漿HIV-RNA病毒載量比較 ( ?±s?, lgcopies/mL)

表2 兩組患者血漿HIV-RNA病毒載量比較 ( ?±s?, lgcopies/mL)

注：與治療前比，*P<0.05；與治療3個月后比，#P<0.05。HIV-RNA：人類免疫缺陷病毒核糖核酸。

組別 例數(shù) 治療前 治療3個月后 治療6個月后參照組 75 4.89±1.03 4.52±1.27 4.08±2.01*研究組 75 4.90±1.12 4.05±1.18* 3.07±1.50*#t值 0.057 2.348 3.488 P值 >0.05 <0.05 <0.05

2.3 生活質(zhì)量評分 與治療前比，治療6個月后兩組患者PCS、MCS、SF-36評分均升高，且研究組均高于參照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

表3 兩組患者生活質(zhì)量評分比較( ?±s?, 分)

表3 兩組患者生活質(zhì)量評分比較( ?±s?, 分)

注：與治療前比，*P<0.05。PCS：生理健康得分；MCS：心理健康得分；SF-36：簡明健康調(diào)查量表。

組別 例數(shù) PCS MCS SF-36總分治療前 治療6個月后 治療前 治療6個月后 治療前 治療6個月后參照組 75 55.97±5.63 59.68±5.43* 57.37±5.71 63.38±5.73* 58.52±6.14 63.78±6.04*研究組 75 56.12±5.58 62.35±6.02* 56.94±5.65 69.29±5.76* 58.36±5.97 68.75±5.39*χ2值 0.164 2.852 0.464 6.300 0.162 5.317 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.4 不良反應(yīng) 治療期間研究組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于參照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

如今，臨床上仍未研究出艾滋病的特效藥，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)艾滋病主要侵襲CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞，因此抗病毒治療已經(jīng)成為艾滋病臨床治療的關(guān)鍵所在。給予艾滋病患者系統(tǒng)性、針對性的抗病毒聯(lián)合藥物治療雖然無法使患者痊愈，但可以長期地抑制艾滋病患者體內(nèi)的病毒攜帶量升高，重建并維持機(jī)體免疫功能，進(jìn)而減少對機(jī)體器官的損害，延緩臨床癥狀的出現(xiàn)時間，延長患者生存期。但艾滋病的治療方案較為復(fù)雜且具備針對性與終生性，醫(yī)師不僅需要考慮到患者的病情變化，還需要考慮患者的用藥類型、劑量與飲食搭配需求等，且一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)將會加大患者的生理不適感，容易降低患者的治療依從性。

齊多夫定能夠在較大程度上發(fā)揮阻斷HIV鏈合成的作用，降低病毒含量，通過減輕對于患者機(jī)體的損傷來提升患者免疫力，延長患者生命周期。此外，齊多夫定對于人體α-DNA聚合酶不會造成較大影響，因此不會對細(xì)胞增殖形成抑制作用。但齊多夫定服用方法較為復(fù)雜，也存在骨髓抑制、肝臟毒性反應(yīng)等毒副作用，因此患者在用藥期間需要注意防止出現(xiàn)出血，并定期進(jìn)行血液檢查[6]。替諾福韋屬于核苷酸類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，與齊多夫定一樣能夠起到阻斷HIV復(fù)制的作用，且相對而言，服用方法更加簡單，患者接受度和依從性均更加理想[7]。但是我國目前對于其使用安全性和有效性仍缺乏足夠?qū)W術(shù)理論支撐，因此在推廣應(yīng)用中仍存在一定爭議。

CD4+T淋巴細(xì)胞是HIV病毒攻擊的主要靶細(xì)胞，HIV病毒進(jìn)入人體后可識別出CD4+T淋巴細(xì)胞表面的特異蛋白分子，從而侵入CD4+T淋巴細(xì)胞，將自己的基因整合進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞的DNA中，隨著CD4+T淋巴細(xì)胞的復(fù)制和繁殖而復(fù)制和繁殖，并破壞CD4+T淋巴細(xì)胞，而HIV大量復(fù)制和繁殖出新的HIV后又可去感染未感染的CD4+T淋巴細(xì)胞，這樣反復(fù)循環(huán)，血液中就存在大量游離的HIV，因此CD4+T淋巴細(xì)胞和HIV-RNA病毒載量水平高低可反映抗病毒方案治療作用的療效[8]。本研究中，治療6個月后研究組患者CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)水平改善情況顯著優(yōu)于參照組，且治療3、6個月后研究組患者血漿HIV-RNA病毒載量顯著低于參照組，治療6個月后研究組患者PCS、MCS、SF-36評分均高于參照組，表明相比以齊多夫定為主的治療方案，以替諾福韋為主的治療方案治療艾滋病的效果更顯著，且能顯著改善患者的生活質(zhì)量。分析其原因可能為，以替諾福韋為主的治療方案HIV耐藥率更低；此外，齊多夫定服藥次數(shù)較多、不良反應(yīng)較多，影響患者的治療依從性，因而影響病毒學(xué)治療效果，進(jìn)而影響患者的生活質(zhì)量[9]。

抗病毒藥物在抑制DNA聚合酶抑制HIV復(fù)制時，也可對宿主細(xì)胞的α、β-DNA聚合酶和線粒體的γ-DNA聚合酶產(chǎn)生抑制作用，從而產(chǎn)生毒性作用。進(jìn)行抗病毒藥物治療時的常見不良反應(yīng)如下：①腎損傷。腎損傷的機(jī)制主要為藥物競爭影響腎小管上皮細(xì)胞有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或多耐藥蛋白對藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致藥物在血和腎小管細(xì)胞內(nèi)積蓄，損耗腎小管細(xì)胞線粒體，導(dǎo)致近端腎小管功能障礙。因此患者在治療前和治療時應(yīng)密切評估和檢測患者腎臟功能，若出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率較基線下降幅度≥?25%則停用相關(guān)藥物，若停用后腎小球?yàn)V過率持續(xù)下降，應(yīng)轉(zhuǎn)腎內(nèi)科就診[10]。②肝損傷。肝損傷的發(fā)生主要與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可對γ- 多聚酶產(chǎn)生抑制作用，降低線粒體DNA有關(guān)，藥物濃度越高，導(dǎo)致線粒體毒性也越強(qiáng)，肝損傷也越明顯[11]。因此當(dāng)臨床醫(yī)師對艾滋病患者開展抗病毒治療時，也需密切觀察患者的肝炎癥狀變化。③皮疹。長時間抗病毒藥物的使用會造成抗原物質(zhì)過量，進(jìn)而使皮膚出現(xiàn)免疫反應(yīng)，發(fā)生皮疹[12]。相當(dāng)一部分抗病毒藥物都會導(dǎo)致患者出現(xiàn)皮疹，若是藥物導(dǎo)入期患者出現(xiàn)藥物導(dǎo)致的中輕度皮疹，應(yīng)該將導(dǎo)入期延長一直到患者的皮疹癥狀得到改善；若導(dǎo)入期之后患者產(chǎn)生中輕度皮疹，應(yīng)該使用氯苯那敏等抗組胺藥進(jìn)行治療。④胃腸不適。胃腸不適主要是因?yàn)樗幬锏氖褂脮谝欢ǔ潭壬显斐晌改c內(nèi)菌群改變，同時對大腸運(yùn)動形成刺激，因此應(yīng)當(dāng)對癥處理，并提醒患者部分藥物存在進(jìn)食限制。⑤睡眠質(zhì)量差。睡眠質(zhì)量差多是由依非韋倫引發(fā)，依非韋倫可誘導(dǎo)神經(jīng)元氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)毒性，出現(xiàn)多夢、惡夢、失眠等表現(xiàn)，影響到睡眠質(zhì)量[13]。⑥骨髓抑制。齊多夫定具有血液系統(tǒng)毒性，服用時可出現(xiàn)骨髓抑制，患者在治療前4個月之內(nèi)可能出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少與貧血，因此需在此過程中監(jiān)測患者的中性粒細(xì)胞水平、紅細(xì)胞比容與血紅蛋白水平，決定是否更換齊多夫定。本研究中，研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于參照組，表明以替諾福韋為主的治療方案比以齊多夫定為主的治療方案安全性更高。這可能與齊多夫定本身的藥理機(jī)制，以及服藥次數(shù)較多，患者機(jī)體內(nèi)藥物濃度較高，從而增加不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)[14]。

綜上，相比于以齊多夫定為主的治療方案，以替諾福韋為主的治療方案治療艾滋病的治療效果更顯著，且安全性更高，能夠顯著改善患者的生活質(zhì)量，值得臨床進(jìn)一步研究與應(yīng)用推廣。