婦科腫瘤鉑類藥物臨床應用指南

中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會

手術治療、放射治療(放療)和化學治療(化療)是婦科惡性腫瘤的三大經典治療方法，其中化療屬于全身治療，在綜合治療中占有不可或缺的地位。鉑類藥物是作用機制獨特的廣譜抗癌化療藥物，以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療是婦科惡性腫瘤化療的基本方案。雖然鉑類藥物在臨床上應用廣泛，但長期以來，缺乏婦科腫瘤鉑類藥物臨床應用的指南共識。為此，中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會專家組在循證基礎上制定《婦科腫瘤鉑類藥物臨床應用指南》(以下簡稱本指南)。

本指南采用以下推薦級別(表1)，無特殊說明者推薦級別均為2A類。

表1 推薦級別及其代表意義

1 概 述

1.1 鉑類藥物研發(fā)歷程和分類 鉑類藥物的研發(fā)始于20世紀60年代。臨床上常用的鉑類藥物包括順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑和洛鉑。1978年，第一代鉑類藥物順鉑(cisplatin)在美國上市。順鉑抗腫瘤活性強，被廣泛用于多種實體瘤的常規(guī)治療。然而，其原發(fā)或繼發(fā)性耐藥，以及嚴重的不良反應等是臨床應用需要克服的問題[1]。第二代鉑類藥物研發(fā)的主要目標是減少或消除順鉑的嚴重腎毒性。1986年和1995年，卡鉑(carboplatin)和奈達鉑(nedaplatin)分別在美國和日本獲批上市。經結構修飾后，卡鉑在保持抗腫瘤效果基本不變的情況下，其毒性大大降低，特別是腎毒性得到較大改善，極大地拓展了適用人群，但卡鉑與順鉑存在交叉耐藥。第三代鉑類藥物的研發(fā)主要針對鉑類藥物交叉耐藥，奧沙利鉑(oxaliplatin)和洛鉑(lobaplatin)分別于1996年和2005年在法國和中國上市，與順鉑無交叉耐藥。

四價鉑、反式鉑和鉑輸送載體研究是鉑類藥物創(chuàng)新性研發(fā)的重要發(fā)展方向。

1.2 鉑類藥物的藥理特點、作用機制和適應證 鉑類藥物為細胞周期非特異性化療藥物。鉑類化合物的主要作用機制是跨膜轉運進入細胞，在胞內生成水合絡離子，形成鉑-DNA復合物，引起DNA合成受阻，從而導致細胞死亡。目前應用的第三代鉑類藥物在藥理特點和不良反應方面均有所不同(表2)。

表2 三代鉑類藥物的藥理特點和不良反應比較

1.2.1 第一代鉑類藥物 順鉑給藥后90%通過腎臟排泄，不足10%通過膽道排泄。順鉑的腎毒性、耳毒性、消化道毒性、神經毒性均較強。腎毒性是主要的劑量限制性毒性反應，主要表現(xiàn)為腎小管損傷，可導致血尿素氮和血清肌酐水平升高。腎功能損害通常在用藥后10～20d達最高峰，多次高劑量和短期內重復使用可導致不可逆性腎損傷，給藥前后給予水化增加尿量可以減輕腎毒性。順鉑的臨床應用廣泛，通常與紫杉醇聯(lián)合應用，也可作為放療增敏劑，是子宮頸癌的首選鉑類藥物。

1.2.2 第二代鉑類藥物 卡鉑是順鉑的衍生物，其化學穩(wěn)定性好，溶解度高?？ㄣK與DNA作用后，形成交聯(lián)和解除交聯(lián)的速度均較順鉑慢?？ㄣK的血漿清除過程呈雙相，清除較順鉑慢，卡鉑通過尿液排泄較順鉑多。與順鉑不同，卡鉑較少與血漿蛋白結合，主要通過腎小球濾過，當肌酐清除率<60mL/min時應注意調整劑量?？ㄣK的主要毒性反應為骨髓抑制，尤其以血小板減少最為明顯，具有劑量限制性。卡鉑的其他非血液學毒性(胃腸道毒性、腎毒性、神經毒性和耳毒性)均低于順鉑?？ㄣK目前被用于多種聯(lián)合化療方案，與紫杉醇聯(lián)合化療是卵巢癌的首選方案。

奈達鉑水溶性好，腎毒性較順鉑和卡鉑降低。奈達鉑的劑量限制性毒性為骨髓抑制，其血小板減少較常見。脫發(fā)也是其常見的不良反應。

1.2.3 第三代鉑類藥物 第三代鉑類藥物與順鉑無交叉耐藥。奧沙利鉑是第一種對結腸癌有顯著療效的鉑類藥物。臨床上常與5-氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合用于轉移性結直腸癌。奧沙利鉑是黏液性卵巢癌的首選鉑類藥物，也是復發(fā)性卵巢癌可選擇的藥物。奧沙利鉑可導致較嚴重的周圍神經病變，與順鉑和卡鉑相比，其對胃腸道、肝腎功能和骨髓的影響明顯減輕。

洛鉑水溶性較好，腎毒性、耳毒性、神經毒性均較輕，最常見的劑量限制性毒性是骨髓毒性，特別是血小板減少較為明顯。臨床應用時通常不需水化。

2 臨床應用

婦科惡性腫瘤主要包括子宮頸癌、卵巢惡性腫瘤、子宮體惡性腫瘤、外陰癌和陰道癌以及滋養(yǎng)細胞腫瘤，化療是其主要的治療手段之一，以鉑類藥物為基礎的化療是婦科惡性腫瘤最常用的化療方案。以下將以前瞻性臨床研究結果為主要依據(jù)，總結以鉑類藥物為基礎的化療在婦科惡性腫瘤不同瘤種、不同治療階段、不同病理類型中的治療原則、用藥方案等。

2.1 子宮頸癌 子宮頸癌早期治療以手術為主，中晚期治療以放療為主。化療可用于同步放化療、新輔助化療、輔助性化療、晚期和復發(fā)病例的挽救性化療及特殊病理類型的化療。

2.1.1 根治性同步放化療 根治性同步放化療用于Ⅰb3～Ⅳa期[2018版國際婦產科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期]子宮頸癌。多項隨機臨床研究表明，在Ⅰb3～Ⅳa期子宮頸癌中，相比于單純放療，含順鉑的同步放化療治療方案可降低死亡風險30%～50%[2-7]。GOG120研究結果顯示，與順鉑+氟尿嘧啶相比，順鉑單藥作為同步化療方案的毒性較低，且療效相當[6]；也有研究證實卡鉑作為同步化療方案，與順鉑療效無顯著差異且患者耐受性較好[8]。

基于以上證據(jù)，根治性同步放化療的化療方案首選順鉑單藥(1類)，每周給藥，對順鉑不能耐受者可使用卡鉑(表3)。

表3 子宮頸癌根治性同步放化療的化療方案

2.1.2 新輔助化療 子宮頸癌新輔助化療一直存有爭議。多中心隨機對照臨床研究結果顯示，在局部晚期(2018版FIGO分期Ⅰb3～Ⅱb期)子宮頸鱗癌中同步放化療(順鉑為基礎)的5年無病生存率優(yōu)于新輔助化療后再行根治性手術[9-10]。子宮頸癌對化療有較高的反應率(70%～85%)，在手術前行新輔助化療可縮小腫瘤，并減少微轉移，以利于后續(xù)手術的進行，降低手術風險。與直接手術相比，新輔助化療后再手術能否改善患者預后目前尚難定論。此外，多項回顧性研究報道新輔助化療可用于早期子宮頸癌保留生育功能手術之前，以縮小病灶和手術范圍，改善妊娠結局。新輔助化療方案多選用順鉑+紫杉醇，一般2～3個療程。

基于以上證據(jù)，僅推薦在臨床試驗中對局部晚期子宮頸癌應用鉑類藥物為基礎的新輔助化療，或在缺乏放療條件的地區(qū)應用。

2.1.3 術后輔助治療

2.1.3.1 輔助同步放化療 早期子宮頸癌術后輔助同步放化療的指征包括：(1)術后病理有以下高危因素之一，淋巴結轉移、切緣陽性、宮旁受累(1類)；(2)存在中危因素(宮頸腫瘤大、深層間質浸潤、脈管癌栓)的患者，并符合Sedlis標準，可選擇輔助放療或輔助同步放化療(加同步化療為2B類推薦)。同步化療的用藥方案首選順鉑單藥，卡鉑可在順鉑不能耐受時使用。

2.1.3.2 輔助序貫放化療 有研究對比了術后TC方案(紫杉醇+卡鉑)化療4個周期后再放療(序貫放化療)與順鉑單藥同步放化療的療效，結果顯示兩組患者的生存獲益比較差異無統(tǒng)計學意義[11]。國內一項前瞻性隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，序貫放化療組[TP方案(紫杉醇+順鉑)，于放療前、后分別行2個周期化療]患者的無復發(fā)生存時間優(yōu)于同步放化療組和單純放療組，且患者耐受性較好[12]。

基于以上證據(jù)，對術后存在病理危險因素的患者采用序貫放化療時，推薦化療方案選用TP方案，于放療前、后分別行2個周期化療。

2.1.3.3 輔助性化療 關于術后單純輔助性化療的相關臨床研究較少。單純化療的優(yōu)勢包括減少放療相關不良反應和并發(fā)癥，利于保留年輕患者的卵巢功能，提高其生活質量。有文獻報道，早期子宮頸癌術后有危險因素的患者，單純化療的療效與放療或放化療相當[13-15]。國內一項多中心前瞻性隨機對照臨床研究(CSEM-002)比較了早期(Ⅰb～Ⅱa期)子宮頸癌術后輔助放療與輔助性化療的療效，結果顯示二者的生存結局差異無統(tǒng)計學意義[16]。早期子宮頸癌術后單純輔助性化療尚需獲得更多的高級別臨床研究證據(jù)。

輔助性化療方案采用TP方案，根據(jù)高危因素的多少，選擇療程數(shù)量(表4)。

表4 早期子宮頸癌術后輔助性化療方案

2.1.4 Ⅳb期和復發(fā)子宮頸癌的化療 以鉑類藥物為基礎的化療是Ⅳb期和復發(fā)子宮頸癌主要的治療方法。

GOG169研究[17]、GOG179研究[18]分別顯示與順鉑單藥相比，TP方案、順鉑+托泊替康聯(lián)合用藥的療效有所改善。GOG204研究比較了含順鉑的各種聯(lián)合方案(TP方案、順鉑+托泊替康、順鉑+吉西他濱、順鉑+長春瑞濱)，各組患者總生存(overall survival，OS)時間比較差異無統(tǒng)計學意義，但客觀緩解率(objective response rate，ORR)、無進展生存(progress free survive，PFS)時間、OS時間在順鉑+紫杉醇組有較好趨勢[19]。JCOG0505研究顯示TC方案(卡鉑+紫杉醇)的中位OS時間不劣于TP方案，接受TC方案的患者耐受性較好[20]。但在既往未接受順鉑治療的患者中，接受TP方案化療的患者OS時間較TC方案化療者顯著延長。GOG240研究顯示，與單純化療相比，聯(lián)合貝伐珠單抗顯著改善患者OS時間[21]。另外，一些小型的單臂Ⅱ期臨床研究結果顯示，奈達鉑+紫杉醇、奈達鉑+白蛋白紫杉醇、奧沙利鉑+紫杉醇在晚期/復發(fā)子宮頸癌中均有一定療效[22-24]。

基于以上證據(jù)，復發(fā)或轉移性子宮頸癌最常應用的全身治療方案為順鉑+紫杉醇±貝伐珠單抗(1類)和卡鉑+紫杉醇±貝伐珠單抗(既往用過順鉑者1類，余2A類)。對于無法耐受紫杉醇的患者，順鉑+托泊替康可作為選擇。其他以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療方案中，可應用奈達鉑+紫杉醇(3類)、奈達鉑+白蛋白紫杉醇(3類)、奧沙利鉑+紫杉醇(3類)(表5)。

表5 Ⅳb期和復發(fā)子宮頸癌的挽救/姑息化療方案

2.1.5 子宮頸神經內分泌癌的化療 子宮頸神經內分泌腫瘤(主要為小細胞)僅占所有子宮頸惡性腫瘤的2%左右，易發(fā)生淋巴結轉移和遠處轉移，預后差。子宮頸小細胞神經內分泌癌是小細胞肺癌的一種肺外變異型，缺乏前瞻性隨機對照研究證據(jù)，多借鑒小細胞肺癌的治療方法。目前認為，全身化療是子宮頸小細胞神經內分泌癌所有分期疾病治療的重要治療手段[25]。研究提示早期患者術后行輔助性化療、晚期患者行同步放化療可改善預后[26-27]。

病變局限于子宮頸者，推薦直接手術或新輔助化療后行根治性手術，術后應行輔助性化療。對于晚期或無法耐受手術者，推薦行根治性放化療?；煼桨负蛣┝慷鄥⒖夹〖毎伟?，已有回顧性研究證實EP方案(順鉑+依托泊苷)是子宮頸小細胞神經內分泌癌最常應用的化療方案，可改善患者預后[28-30]。也有研究顯示，順鉑+伊立替康的化療方案可使患者的長期生存獲益[31]。

基于以上證據(jù)，推薦EP方案是子宮頸神經內分泌癌的首選化療方案，對于順鉑不耐受患者可考慮使用卡鉑。其他化療方案包括順鉑+伊立替康(2B類)(表6)。

表6 子宮頸神經內分泌癌的化療方案

2.2 卵巢惡性腫瘤 卵巢惡性腫瘤主要包括上皮性卵巢癌、惡性生殖細胞腫瘤、惡性性索間質腫瘤和轉移性惡性腫瘤四類?？傮w而言，卵巢惡性腫瘤屬于化療敏感性腫瘤。

2.2.1 上皮性卵巢癌的化療

2.2.1.1 上皮性卵巢癌的初始化療 上皮性卵巢癌占卵巢惡性腫瘤的70%左右，患者就診時70%為晚期，約70%的患者在一線治療結束后3年內復發(fā)。初始標準治療包括腫瘤細胞減滅術(早期患者全面分期手術)和以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療。20世紀80年代初，順鉑的問世結束了卵巢癌烷化劑化療時代，PAC方案(順鉑+多柔比星+環(huán)磷酰胺)或PC方案(順鉑+環(huán)磷酰胺)成為當時的標準化療方案。此后，GOG111研究[37]和OV10研究[38]顯示，與環(huán)磷酰胺相比，接受紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療患者的ORR、PFS時間及OS時間均顯著改善。從此，開啟了鉑類藥物聯(lián)合紫杉類藥物化療的新時代。GOG158研究[39]和AGO-OVAR-3研究[40]顯示，與TP方案相比，TC方案的安全性和患者生存質量(quality of life，QOL)有所改善，確定了TC方案為首選方案。GOG182/ICON5研究[41]證實，在TC方案中加入第3種化療藥物未能提高患者療效，且增加毒性，進一步確定了TC方案為上皮性卵巢癌的標準方案。

2.2.1.1.1 早期卵巢癌術后初始化療 TC方案是首選方案(1類)，其他方案包括卡鉑+聚乙二醇化脂質體多柔比星(pegylated liposomal doxorubicin，PLD)和卡鉑+多西他賽。對年老(>70歲)、體弱和(或)有內科合并癥的患者，可考慮使用卡鉑單藥。根據(jù)GOG157研究，一般推薦3個療程，高級別漿液性癌應給予6個療程[42]。不推薦早期患者行腹腔化療。

2.2.1.1.2 晚期卵巢癌術后初始化療

(1)首選方案：靜脈應用TC方案，6個療程，是晚期上皮性卵巢癌的標準化療方案。本指南推薦TC方案為首選方案(1類)。

(2)其他方案：SCOTROC1研究證實卡鉑+多西他賽與TC方案療效相當，骨髓毒性雖嚴重但神經毒性減輕[43]。MITO-2研究證實，卡鉑+PLD與TC方案療效相當，過敏反應、神經毒性和脫發(fā)等不良反應發(fā)生率降低[44]。本指南推薦此兩種方案可作為初始化療的替代方案，特別是合并糖尿病等潛在神經損傷的患者。

(3)含貝伐珠單抗的方案：GOG218研究[45]和ICON7研究[46]證實，晚期卵巢癌在TC方案基礎上加用貝伐珠單抗且應用貝伐珠單抗進行序貫維持治療可延長患者PFS時間(平均3～4個月)，并能使高復發(fā)風險人群(Ⅳ期或Ⅲ期手術未達R0者)的OS時間明顯延長。本指南推薦首選該方案用于晚期上皮性卵巢癌高復發(fā)風險的人群(1類)。

(4)劑量密集型/周療方案：JCOG3016研究[47]、GOG262研究[48]、ICON8研究[49]和MITO-7研究[50]比較了標準的3周紫杉醇/卡鉑方案與紫杉醇周療(80mg/m2或60mg/m2)+卡鉑3周或周療方案。JCOG3016研究顯示周療方案延長患者PFS時間、OS時間；GOG262研究顯示周療方案可延長未同時應用貝伐珠單抗患者的PFS時間。ICON8研究和MITO-7研究顯示兩種方案對患者PFS時間、OS時間改善無顯著差異，療效亦無顯著差異。MITO-7研究中選用60mg/m2紫杉醇，該方案肺毒性發(fā)生率較高，但中性粒細胞減少、粒細胞減少伴發(fā)熱、血小板減少、神經毒性、脫發(fā)和嘔吐發(fā)生率較低，QOL顯著改善。ICON8研究中選用80mg/m2紫杉醇，該方案中性粒細胞減少、卡鉑過敏率發(fā)生率較高，QOL降低?；谝陨献C據(jù)，推薦紫杉醇周療+卡鉑3周方案、紫杉醇周療+卡鉑周療方案為晚期卵巢癌初始化療的可選方案，周療方案中紫杉醇推薦用量為60～80mg/m2。

(5)腹腔注射聯(lián)合靜脈注射化療方案：GOG104研究[51]、GOG114研究[52]、GOG172研究[53]證實，腹腔注射聯(lián)合靜脈注射化療能使手術達到滿意腫瘤細胞減滅患者的PFS時間和(或)OS時間延長，但不良反應增加。然而，GOG252研究顯示在紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗聯(lián)合治療方案中，與靜脈注射相比，無論卡鉑還是順鉑經腹腔注射均不能改善患者PFS時間或OS時間，提示含貝伐珠單抗的聯(lián)合方案中，鉑類藥物經腹腔注射給藥不能進一步改善患者預后[54]。

基于以上證據(jù)，推薦腹腔注射聯(lián)合靜脈注射化療用于晚期上皮性卵巢癌手術達到滿意腫瘤細胞減滅的患者，鉑類藥物首選順鉑。

(6)腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)方案：M06OVH-OVHIPEC研究顯示，對Ⅲ期卵巢癌新輔助化療后聯(lián)合中間型細胞減滅術，并達到滿意減滅后，加順鉑藥物的HIPEC，可使患者生存獲益[55]。

基于以上證據(jù)，推薦HIPEC用于中間型減滅術后達到滿意減滅(R<1)后的Ⅲ期卵巢癌患者。

(7)老年(>70歲)或有合并癥患者的化療方案：ICON3研究[56]、MITO-5研究[57]、MITO-7研究[50]、GOG273研究[58]等顯示，與標準劑量紫杉醇(175mg/m2)+卡鉑方案相比，老年患者對紫杉醇(135mg/m2)+卡鉑3周方案、卡鉑單藥和卡鉑周療3種方案的耐受性較好且療效相當。但EWOC-1研究中期分析顯示，TC方案的療效優(yōu)于卡鉑單藥[59]。

基于以上證據(jù)，推薦老年患者應用TC方案聯(lián)合治療。對于無法耐受聯(lián)合治療毒性的患者，卡鉑單藥可作為選擇。

推薦方案見表7和表8。

表7 晚期上皮性卵巢癌含鉑化療方案

表8 老年晚期上皮性卵巢癌初始含鉑化療方案

2.2.1.1.3 晚期卵巢癌術前的新輔助化療 化療方案同術后方案，適應證僅限于經評估直接手術難以切凈或不能耐受手術者，治療前需獲得組織學證據(jù)，一般推薦術前3～4個療程，且推薦靜脈給藥。

2.2.1.2 復發(fā)性上皮性卵巢癌化療 卵巢癌復發(fā)分為鉑敏感復發(fā)(platinum-sensitive recurrent，PSR，即一線治療結束后6個月以上復發(fā))和鉑耐藥復發(fā)(platinum-resistance recurrent，PRR，一線治療結束后6個月以內復發(fā))。對PSR患者應先進行評估，若預期再次腫瘤細胞減滅術能達到無肉眼殘留(R0)，應先行手術，術后輔以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療[60-61]；若無法達到R0，應優(yōu)先選擇以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療。對PRR患者，原則上選擇非鉑治療。若無禁忌證，兩種復發(fā)均可選擇化療時加用貝伐珠單抗。

2.2.1.2.1 鉑敏感復發(fā)卵巢癌的化療

(1)首選方案：ICON4/AGO-OVAR-2.2研究[62]和AGO-OVAR-2.5研究[63]顯示，與鉑類單藥相比，以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療(TC方案、吉西他濱+卡鉑)的療效更佳。CALYPSO研究顯示，PLD+卡鉑方案和TC方案的療效相當，且患者耐受性好[64]。

OCEANS研究[65]和GOG-0213研究[66]顯示，與單純化療相比，在以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療(TC方案、吉西他濱+卡鉑)基礎上聯(lián)用貝伐珠單抗可改善患者PFS時間。AGO-OVAR 2.21/ENGOT-ov 18研究顯示，與吉西他濱+卡鉑+貝伐珠單抗組相比，PLD+卡鉑+貝伐珠單抗組患者OS時間、PFS時間均顯著改善[67]。

兩項Ⅱ期臨床研究報道顯示，卡鉑+多西他賽的3周方案和其劑量密集型周療方案的ORR達67%～72%，且安全性良好[68-69]。

基于以上證據(jù)，PSR卵巢癌推薦采用含鉑聯(lián)合化療±貝伐珠單抗治療，紫杉醇+卡鉑±貝伐珠單抗(1類)、吉西他濱+卡鉑±貝伐珠單抗(1類)、PLD+卡鉑±貝伐珠單抗方案(1類)?？ㄣK+多西他賽為PSR患者的可選方案。

(2)其他含鉑方案：順鉑與吉西他濱有協(xié)同作用[70]，本指南推薦該方案可作為PSR患者的可選方案。卡鉑單藥的PFS時間為5.8個月[63]；順鉑單藥也同樣有效[62]。奧沙利鉑單藥治療患者的ORR為38%～46%，PFS時間為7.3個月，OS時間為20.2個月[71-73]。故本指南推薦老年或全身狀況差無法耐受聯(lián)合化療的PSR患者可使用鉑類單藥治療。

(3)其他鉑類藥物的研究：國內的一項回顧性研究顯示，奈達鉑+紫杉醇方案與TC方案相比療效相當，患者耐受性較好；治療結束后6～12個月復發(fā)的PSR患者，接受奈達鉑+紫杉醇方案的患者PFS時間較長[74]。一項Ⅱ期臨床研究提示，洛鉑用于治療復發(fā)性卵巢癌療效較好，其中PSR患者的ORR達50%[75]。

PSR卵巢癌含鉑化療推薦方案見表9。

表9 鉑敏感復發(fā)卵巢癌含鉑化療方案

2.2.1.2.2 鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的化療 奧沙利鉑單藥是唯一可推薦用于PRR患者的鉑類藥物[71-73]。此外，國內一個小樣本研究報道，多西他賽+洛鉑化療的患者中位PFS時間為5個月，與PSR患者相當[76]，但仍需進一步研究驗證。推薦方案見表10。

表10 鉑耐藥復發(fā)卵巢癌含鉑化療方案

2.2.1.3 少見上皮性卵巢癌的化療 少見上皮性卵巢癌包括癌肉瘤、透明細胞癌、低級別漿液性癌、子宮內膜樣癌、黏液性癌?？筛鶕?jù)化療指征，采用以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合方案。對于部分少見腫瘤類型，推薦其他治療方案。術后主要推薦治療原則和方案見表11～13。

表11 Ⅰ期上皮性卵巢癌術后管理推薦

表12 Ⅱ～Ⅳ期上皮性卵巢癌術后管理推薦

2.2.1.3.1 卵巢癌肉瘤的化療 癌肉瘤表現(xiàn)為多形性上皮細胞與間葉分化區(qū)域混雜，實際上是由上皮來源單細胞克隆發(fā)展而來，屬于上皮性癌，惡性程度高，預后較差。GOG261研究顯示，在子宮/卵巢癌肉瘤患者中，TC方案療效不劣于紫杉醇+異環(huán)磷酰胺；卵巢癌肉瘤隊列的治療效果趨勢與子宮癌肉瘤主隊列相似，TC方案患者PFS時間(15個月 vs 10個月)和OS時間(30個月 vs 25個月)均延長[83]。一些回顧性研究顯示,順鉑+異環(huán)磷酰胺、卡鉑+異環(huán)磷酰胺對卵巢癌肉瘤也有一定療效[78,84]。

2.2.1.3.2 卵巢透明細胞癌的化療 JGOG3017/GCIG研究顯示,順鉑+伊立替康與TC方案的療效相比差異無統(tǒng)計學意義，但不良反應有所不同[79]。

2.2.1.3.3 卵巢黏液性癌的化療 卵巢黏液性癌與胃腸道腫瘤有相似之處。GOG0241研究旨在比較TC方案±貝伐珠單抗和卡培他濱+奧沙利鉑±貝伐珠單抗的療效，該研究因入組緩慢提前終止，對已入組患者進行PFS時間和不良反應的分析，結果顯示兩種治療方案比較差異均無統(tǒng)計學意義[82]。另有四項針對鉑耐藥及和復發(fā)的上皮性卵巢癌的研究[80,85-87]，證明FOLFOX方案對卵巢黏液性癌有一定的療效。具體方案用法見表13。

表13 少見上皮性卵巢癌化療方案

2.2.1.3.4 復發(fā)性卵巢少見上皮性腫瘤的化療 復發(fā)后的化療方案基本同卵巢高級別漿液性癌，黏液性癌亦可應用5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑±貝伐珠單抗(貝伐珠單抗為2B類)、卡培他濱+奧沙利鉑±貝伐珠單抗(貝伐珠單抗為2B類)；透明細胞癌亦可應用順鉑+伊立替康。

2.2.2 卵巢生殖細胞腫瘤的化療 卵巢惡性生殖細胞腫瘤包括無性細胞瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎瘤和卵黃囊瘤(內胚竇瘤)，除Ⅰ期無性細胞瘤和Ⅰ期G1未成熟畸胎瘤外，術后均需要接受輔助性化療。

2.2.2.1 初始化療 卵巢惡性生殖細胞腫瘤的化療方案從VAC方案(長春新堿+放線菌素D+環(huán)磷酰胺)到PVB方案(順鉑+長春新堿+博來霉素或平陽霉素)和BEP方案(順鉑+博來霉素+依托泊苷)的演變，其生存率也得到了較大提高[88-90]。與PVB方案相比，BEP方案療效相似但毒性較低；4個周期的BEP方案治療是卵巢惡性生殖細胞腫瘤的標準治療方案。雖然數(shù)據(jù)有限，但3個周期的BEP方案治療也可有效減少低?；颊叩膹桶l(fā)[91]。

基于以上證據(jù)，卵巢惡性生殖細胞腫瘤化療首選BEP方案，高?；颊?個療程，低?；颊?個療程(2B類)。為了減少毒性作用(尤其是神經毒性)，Ⅰb～Ⅲ期無性細胞瘤患者可采用卡鉑+依托泊苷方案化療3個療程[92]。針對博來霉素的肺毒性，對兒童(0～14歲)患者應減少博來霉素的用量[93]，具體方案見表14。

表14 卵巢生殖細胞腫瘤初始化療方案

2.2.2.2 復發(fā)后的化療 Kondagunta等[94]研究顯示,PIT方案(順鉑+異環(huán)磷酰胺+紫杉醇)對復發(fā)或轉移的生殖細胞腫瘤療效較好。推薦首選PIT方案。若初次治療未使用BEP方案，BEP方案仍為首選。其他可選擇方案包括EP方案、多西他賽+卡鉑、VIP方案(依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑)、TC方案、VeIP方案(長春堿+異環(huán)磷酰胺+順鉑)等[88,95-99](表15)。

表15 卵巢生殖細胞腫瘤復發(fā)后化療方案

2.2.3 卵巢性索間質腫瘤的化療 卵巢性索間質腫瘤包括顆粒細胞瘤、顆粒卵泡膜細胞瘤和支持-間質細胞瘤。由于發(fā)病率低，患者數(shù)量少，缺乏高質量證據(jù)，一般建議以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療方案[100]。

2.2.3.1 初始化療 推薦首選TC方案。Gurumurthy等[101]分析了5項回顧性研究，共計535例顆粒細胞瘤患者，多種含鉑治療方案中，TC方案患者不良反應和復發(fā)率更低。其他可選擇的方案有EP方案、BEP方案(2B類)[102-105]。

2.2.3.2 復發(fā)后的化療 同初始治療方案，推薦選擇與初始治療不同的含鉑方案。

2.2.4 卵巢轉移性腫瘤的化療 參考原發(fā)部位腫瘤的化療方案。

2.3 子宮內膜癌 早期子宮內膜樣腺癌患者預后好，5年OS在80%以上，特殊類型、晚期和復發(fā)子宮內膜癌患者5年OS僅為55%和17%。初始治療一般為手術治療，術后根據(jù)手術病理分期、組織學類型、分化程度、有無脈管內癌栓和年齡等因素進行復發(fā)風險分層。早期具有中危和中高危因素的子宮內膜樣腺癌患者需術后輔助性放療，而有高危因素(ⅠB期G3和Ⅱ期)的患者則需在術后輔助性放療的基礎上±化療，晚期、轉移和特殊類型的子宮內膜癌患者需化療±放療。鉑類藥物是主要使用的化療藥物。

2.3.1 輔助性化療

2.3.1.1 早期子宮內膜癌 病灶局限于子宮但伴深肌層浸潤患者預后較差。盡管輔助治療采取盆腔外照射，仍有相當一部分患者發(fā)生遠處轉移。有研究顯示,序貫化療/放療可改善患者PFS時間，但OS時間則無顯著獲益[106]。推薦ⅠB期G3和Ⅱ期子宮內膜癌患者在放療基礎上加用化療(2B類)，化療方案選擇TC方案。

2.3.1.2 晚期子宮內膜癌 病灶累及子宮外的患者復發(fā)風險升高，全身治療是輔助治療的基礎。GOG122研究顯示,與放療組相比，化療組患者預后顯著改善，明確了輔助性化療的重要性，但兩組患者復發(fā)率均較高[107]。PORTEC-3研究顯示,與放療組相比，放化療組(同步放化療序貫化療)患者預后顯著改善[108]。GOG258研究顯示,與化療組相比，放化療組(同步放化療序貫化療)患者PFS時間無顯著改善[109]。推薦晚期子宮內膜癌患者應用化療±放療，化療方案選擇TC方案。

2.3.2 復發(fā)或轉移性子宮內膜癌的化療 鉑類藥物聯(lián)合化療方案在子宮內膜癌治療中經歷了AP方案(多柔比星+順鉑)、TAP方案(紫杉醇+多柔比星+順鉑)、TC方案的演變。

GOG107研究顯示，與多柔比星單藥比較，復發(fā)轉移性子宮內膜癌患者接受AP方案可明顯提高反應率和延長中位PFS時間，該研究奠定了鉑類藥物在復發(fā)轉移性子宮內膜癌化療中的地位[110]。GOG177研究顯示,接受TAP方案治療患者的反應率、中位PFS時間和OS時間均優(yōu)于AP方案[111]。GOG209研究對TAP方案與TC方案進行了非劣效對比，結果顯示TC方案的中位PFS時間與OS時間均不劣于TAP方案，且不良反應較少[112]。一項Ⅱ期臨床研究分析了在TC方案基礎上加用貝伐珠單抗的療效，結果顯示患者中位PFS時間為20個月，中位OS時間為56個月，反應率為82.8%，即使在既往接受過TC方案化療的二線患者中，反應率也可達87.5%[113]。

基于以上結果，對轉移、復發(fā)的子宮內膜癌患者，若可耐受，推薦聯(lián)合方案化療。單藥治療亦可應用。推薦的聯(lián)合方案優(yōu)先選擇TC方案，替代方案包括：AP方案、TAP方案、卡鉑+多西他賽、卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗。若聯(lián)合方案無法耐受，單藥治療可選擇順鉑、卡鉑。

第二代和第三代鉑類藥物如奧沙利鉑、奈達鉑和洛鉑等在子宮內膜癌的研究較少。一項小樣本單臂研究顯示，奈達鉑+伊立替康在復發(fā)難治性子宮內膜癌患者中的ORR為14.3%，安全性可接受[114]。奧沙利鉑單藥在含鉑化療后復發(fā)患者二線治療的ORR為13.5%[115]。尚待進一步研究證實其有效性。

2.3.3 少見子宮內膜癌的化療

2.3.3.1 子宮漿液性癌 一項Ⅱ期隨機研究顯示，在TC方案基礎上聯(lián)合應用曲妥珠單抗可延長人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)陽性的晚期/復發(fā)性子宮漿液性癌患者的PFS時間、OS時間[116]?；谝陨献C據(jù)，對HER-2陽性的Ⅲ/Ⅳ期或復發(fā)性子宮漿液性癌，推薦曲妥珠單抗聯(lián)合TC方案治療。

2.3.3.2 子宮癌肉瘤 GOG108研究顯示，與異環(huán)磷酰胺單藥相比，順鉑+異環(huán)磷酰胺可顯著改善子宮癌肉瘤患者的反應率和PFS時間，但OS時間比較差異無統(tǒng)計學意義[117]。GOG161研究顯示，與異環(huán)磷酰胺單藥相比，紫杉醇+異環(huán)磷酰胺的反應率、PFS時間和OS時間均顯著改善[118]。GOG261研究顯示，在子宮癌肉瘤患者中，TC方案的療效不劣于紫杉醇+異環(huán)磷酰胺，接受TC方案的患者PFS時間(16個月 vs 12個月，HR=0.73；P=0.01)和OS時間均顯著延長(37個月 vs 29個月，HR=0.87；P<0.01)[83]?；谝陨献C據(jù)，推薦子宮癌肉瘤患者采用TC方案化療(1類)，也可應用順鉑+異環(huán)磷酰胺。子宮內膜癌含鉑化療方案見表16。

表16 子宮內膜癌含鉑化療方案

2.4 外陰癌/陰道癌 外陰癌和陰道癌是兩種罕見的婦科惡性腫瘤，相關臨床研究有限，多借鑒子宮頸癌、肛門癌或頭頸癌的治療經驗。目前對其治療多采用個體化和綜合治療手段。

2.4.1 局部晚期外陰癌 GOG101研究和GOG205研究顯示,術前行同步放化療可提高手術切除率并減少盆腔廓清術可能[121-122]。推薦局部晚期外陰癌患者行同步放化療，化療方案為優(yōu)先選用順鉑，也可應用順鉑+5-氟尿嘧啶。

2.4.2 晚期/復發(fā)外陰癌 尚缺乏高級別證據(jù)支持標準化療方案。推薦優(yōu)先應用TP方案、TC方案、順鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗，也可應用順鉑+長春新堿、順鉑+吉西他濱、卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗(2B類)。可應用單藥包括順鉑、卡鉑(2B類)。

2.4.3 陰道癌 陰道癌的相關研究更加有限。治療推薦參照外陰癌和子宮頸癌。

2.5 妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤 妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasm，GTN)患者的治療原則以化療為主，輔以手術和放療等綜合治療?；煼桨父鶕?jù)FIGO分期與預后評分實施分層和個體化選擇[123]。含鉑類藥物的聯(lián)合化療方案在以下情況下推薦應用。

2.5.1 初始化療方案中鉑類藥物的選擇 在初治患者中，含鉑化療方案僅在超高危患者的一線治療選擇。超高?；颊呤侵窮IGO評分≥13分以及伴肝腦轉移的患者。對17項回顧性數(shù)據(jù)進行總集分析的結果顯示[124]，對超高?；颊叱踔螒肊MA/EP方案、EMA/CO方案和FAVE方案的緩解率分別為60.0%、55.2%、63.1%，差異無統(tǒng)計學意義。對超高危GTN患者，本指南推薦除EMA/CO方案外，可以選擇EMA/EP、EP/EMA、TP/TE、VIP、ICE、BEP等含鉑方案。

對于超高危患者，若直接應用EMA/CO方案，可引起腫瘤壞死導致的出血、代謝性酸中毒、敗血癥和(或)多器官衰竭，早期死亡風險升高(4周內)。超高危GTN患者給予EMA/CO方案前，應用EP方案誘導化療可改善患者結局[125]。因此，推薦在EMA/CO方案前應用低劑量EP方案1～3個周期(2B類)。

胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT)和上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor，ETT)以手術為主要治療方法。對于有子宮外轉移或病理高危因素者，建議進行輔助性化療。可選擇的含鉑化療方案包括EP/EMA方案和TP/TE方案(2B類)。

2.5.2 耐藥及復發(fā)GTN患者含鉑化療方案的選擇 耐藥及復發(fā)GTN患者的化療方案選擇應綜合考慮患者既往的治療方案和疾病程度。EMA/CO方案耐藥患者應用EMA/EP方案時，完全緩解率在66.6%～84.9%[125-128]。在應用EMA/EP方案的患者中，40%的患者會經受3級及以上不良反應。對EMA/CO方案耐藥的患者采用TP/TE方案治療后的完全緩解率可達70%～75%[129]，且不良反應小于EMA/EP方案。對氟尿苷為主的聯(lián)合方案和EMA/CO方案均發(fā)生耐藥者，推薦的三線化療方案基本均是以鉑類藥物為主的聯(lián)合化療，包括EMA/EP、TP/TE、VIP、BEP等方案(2B類)。

因GTN屬罕見腫瘤，標準的含鉑化療方案缺少高級別循證醫(yī)學證據(jù)。對于多種化療耐藥或復發(fā)的患者，也可考慮大劑量含鉑化療(如大劑量ICE方案)聯(lián)合骨髓干細胞移植。GTN常用含鉑化療方案見表17。

表17 妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤含鉑化療方案

3 不良反應及其管理

鉑類藥物是非周期特異性細胞毒藥物，可引起全身各系統(tǒng)不良反應，主要是血液學毒性、胃腸道毒性、腎毒性、神經毒性，其他還包括血管刺激、電解質紊亂等。此外，一些患者也可出現(xiàn)藥物反應，特別是過敏反應，應予積極預防和處理[131]。

3.1 血液學毒性 血液學毒性是鉑類藥物最常見的不良反應，化療后可導致不同程度的骨髓抑制，包括粒細胞減少、血小板減少、貧血，呈中-高風險。與順鉑和奧沙利鉑相比，卡鉑、奈達鉑和洛鉑對骨髓的抑制作用較強，特別是血小板減少，屬劑量限制性毒性，需根據(jù)患者骨髓抑制程度、化療方案、患者年齡、是否具有高危因素及治療目的等因素進行綜合判斷，進而分層處理和預防。

3.1.1 粒細胞減少 粒細胞減少是鉑類藥物最常見的不良反應，其中卡鉑引起粒細胞減少的發(fā)生率最高(85%，3級及以上15%～26%)，其次為奈達鉑(69%，3級及以上48%)、洛鉑(50%，3級及以上11%)，順鉑最低(25%～30%)[132]。單次口腔溫度≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過1h，外周血中性粒細胞絕對值(absolute neutrophil count，ANC)<0.5×109/L，或預計48h后ANC<0.5×109/L，稱為粒細胞減少伴發(fā)熱，是化療最嚴重的不良反應。

預防和處理：3級及以上骨髓抑制，可使用長效或短效粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子預防或治療化療引起的粒細胞減少[133]。粒細胞減少伴發(fā)熱患者治療措施包括輸血、廣譜抗生素和G-CSF等。必要時可考慮下一療程調整鉑類藥物的給藥劑量或延長化療間隔[133-135]。有研究顯示，應用細胞保護劑如氨磷汀可以降低3、4級中性粒細胞減少的發(fā)生率[136]。

3.1.2 貧血 20%～90%的鉑類藥物化療患者會發(fā)生化療相關性貧血(chemotherapy-related anemia，CRA)，發(fā)生率分別為：順鉑≤45%、卡鉑(71%～90%，3級及以上21%)、奈達鉑為57%、奧沙利鉑(64%，3級及以上1%)、洛鉑(20%，3級及以上5%)[132]。鉑類藥物可促進紅細胞凋亡，同時造成腎小管細胞損傷導致內源性促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)減少而導致貧血[137]。

預防和處理：臨床處理需根據(jù)貧血嚴重程度、治療目的、伴隨癥狀、患者對既往治療的反應等因素進行綜合評估。根據(jù)個體貧血風險評估，考慮EPO和(或)補充鐵劑和葉酸等治療。CRA 3級(血紅蛋白<60g/L)有以下癥狀時，如持續(xù)心動過速、呼吸急促、胸痛、勞力性呼吸困難、輕度頭暈、暈厥、重度乏力妨礙工作和日?；顒拥?，應進行紅細胞輸注。

3.1.3 血小板減少 鉑類藥物可引起血小板減少，其發(fā)生率分別為：卡鉑62%、奈達鉑59%、奧沙利鉑25%～30%和洛鉑70%[132]。

預防和處理：對高出血風險的血小板減少患者，應根據(jù)其血小板計數(shù)和出血情況，給予治療性或出血前預防性血小板輸注；同時采用重組人促血小板生長因子、重組人白介素-11，對于血小板的恢復有一定幫助；必要時可考慮下一療程調整鉑類藥物的給藥劑量。二級預防主要適用于上一個化療周期發(fā)生過3級及以上血小板減少的患者，以及上一個化療周期發(fā)生2級血小板減少，同時伴有以下任一項出血高風險因素的患者，如出血史，化療前血小板計數(shù)<75×109/L，既往接受過含鉑類、吉西他濱及蒽環(huán)類藥物等化療方案，接受過放療等。3級血小板減少伴有出血傾向時建議輸注單采血小板，如果患者為4級血小板減少，無論有無出血傾向，均應輸注血小板。

3.2 非血液學毒性

3.2.1 胃腸道毒性 惡心嘔吐是鉑類藥物常見的不良反應。根據(jù)化療藥物致吐風險分為4類：高風險(嘔吐頻率>90%)、中風險(>30%～90%)、低風險(10%～30%)、極低風險(<10%)。順鉑是高致吐風險的細胞毒藥物，卡鉑根據(jù)曲線下面積(area under the curve，AUC)不同其致吐級別不同，AUC≥4為高風險，AUC<4為中風險。奈達鉑、奧沙利鉑和洛鉑屬于中致吐風險的細胞毒藥物[132,134]。

預防和處理：使用高致吐風險鉑類藥物的化療方案，需應用腎上腺皮質激素(地塞米松)、5-羥色胺3(5-hydroxytryptamine 3，5-HT3)受體拮抗劑和神經激肽-1(neurokinin-1，NK-1)受體拮抗劑三聯(lián)止吐方案預防和處理。

3.2.2 腎毒性 腎臟是鉑類藥物的主要排泄器官，腎臟毒性常見。鉑類藥物腎毒性反應主要由鉑元素沉積于腎臟導致，可直接或間接引起腎小管細胞的急性壞死。順鉑引起的腎毒性發(fā)生率為28%～36%，卡鉑為27%、奈達鉑為10%～15%，奧沙利鉑、洛鉑引起的腎毒性少見[132]。順鉑腎毒性為劑量限制性毒性，可發(fā)生急、慢性腎功能不全，與順鉑對腎小管損害程度有關。當順鉑用藥劑量達90mg/m2以上，是腎毒性發(fā)生的高危因素，常于用藥后3～7d發(fā)生，表現(xiàn)為血尿，血尿素氮和血肌酐水平升高，低鎂血癥，蛋白尿，肌酐清除率降低等。

預防和處理：順鉑劑量>50mg/m2時，化療前后需水化，以預防和減少順鉑引起的急性腎衰竭，否則可能引起不可逆的腎損害。在晚期卵巢癌患者中，重復使用順鉑時可使用氨磷汀減輕腎毒性。3級及以上腎毒性需停藥。

3.2.3 神經毒性 不同鉑類藥物引起神經損傷的發(fā)生率和類型不同，其中奧沙利鉑、順鉑的末梢神經毒性較常見，卡鉑、奈達鉑、洛鉑引起神經損害的報道較少。鉑類藥物神經毒性多為劑量限制性毒性，當順鉑累積劑量達500～600mg/m2時出現(xiàn)，表現(xiàn)為神經末梢障礙，以肢體麻木、感覺遲鈍、頭暈、耳鳴等為主。順鉑引起的耳毒性發(fā)生率與藥物劑量和年齡相關，劑量越大，聽力損害越嚴重。

奧沙利鉑引起的神經毒性多為慢性神經毒性。多表現(xiàn)為一過性的手足感覺異常、麻木或口周感覺遲鈍，往往在接觸冷感物體時觸發(fā)或加重，結束治療后數(shù)小時或數(shù)日很快恢復。其神經毒性與奧沙利鉑的累積給藥劑量相關，當累積劑量為780～850mg/m2時，3級以上神經毒性發(fā)生率為15%；當累積劑量達1170mg/m2時，慢性神經毒性發(fā)生率增加到50%。神經損害大多可恢復，恢復時間為停藥后12～13周或更長[132]。

預防和處理：臨床上常用于預防和治療神經毒性的藥物有鈣鎂合劑、還原型谷胱甘肽、B族維生素、氨磷汀、神經生長因子等，有一定的緩解作用，但缺少高級別循證醫(yī)學證據(jù)。推薦度洛西汀用于治療奧沙利鉑引起的神經性疼痛。

3.3 藥物反應 所有藥物輸注時均可能發(fā)生不良反應，為輸注反應或過敏反應，可發(fā)生于輸注過程中或完成輸注后(甚至是數(shù)天之后)。大多數(shù)藥物反應為較輕的輸注反應，但也會發(fā)生更嚴重的超敏(過敏)反應甚至是致命的過敏性休克，具體癥狀見表18。

表18 藥物反應的癥狀

3.3.1 藥物反應的癥狀 卡鉑、順鉑、奧沙利鉑常引發(fā)藥物反應。鉑類藥物(卡鉑、順鉑)相關的不良反應實為過敏反應，常發(fā)生于再次應用同類藥物時，在完成初始治療時發(fā)生率較低。應用鉑類藥物可出現(xiàn)發(fā)生率極低的嚴重過敏反應--休克，可引起致命的心臟循環(huán)衰竭。藥物反應可能發(fā)生于靜脈注射或腹腔注射的用藥過程中。

3.3.2 藥物反應的管理 處理措施取決于反應的嚴重程度和引發(fā)反應的藥物，基于既往發(fā)生反應的次數(shù)和嚴重程度推薦再次用藥和脫敏。鉑類藥物引發(fā)的輕度、嚴重以及致命的藥物反應的處理流程見圖1。

圖1 鉑類藥物引發(fā)的輕度、嚴重以及致命藥物反應的處理流程注：IV為靜脈注射；IP為腹腔注射；IM為肌內注射

4 結 語

鉑類藥物是作用機制獨特的廣譜抗腫瘤藥物，以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療是婦科腫瘤的最常用化療方案。鉑類藥物廣泛用于各種婦科腫瘤，TC方案是上皮性卵巢癌的首選標準方案，順鉑是子宮頸癌的首選鉑類藥物。鉑類藥物多以靜脈給藥，亦可腹腔內用藥。鉑類藥物不良反應以血液學毒性、胃腸毒性、腎毒性和神經毒性為主，部分患者可出現(xiàn)藥物反應，特別是過敏反應，應予高度重視，積極預防和處理。鉑類藥物可有原發(fā)耐藥，更多屬于繼發(fā)耐藥，順鉑與卡鉑交叉耐藥，第三代鉑類藥物交叉耐藥顯著減少。鉑類藥物耐藥后一般選擇非鉑化療，但可選用奧沙利鉑用于鉑耐藥患者。耐藥是鉑類藥物臨床應用中面臨的最大挑戰(zhàn)。

執(zhí)筆專家組：

孔北華 劉繼紅 向 陽 張國楠 陳 剛

尹如鐵 李秀琴 姜 潔 沈源明 劉 紅

蔣 芳 鄧 婷 李小平 鹿 欣 謝 幸

馬 丁

編審專家組(以姓氏筆畫為序)：

萬小平 馬 丁 王丹波 王世宣 王建六

王新宇 尹如鐵 孔北華 鄧 婷 曲芃芃

呂衛(wèi)國 向 陽 劉 紅 劉繼紅 李小平

李秀琴 楊興升 楊佳欣 吳小華 吳令英

汪 輝 沈 鏗 沈源明 宋 坤 張國楠

陳 剛 趙 霞 哈春芳 姜 潔 徐叢劍

高雨農 郭瑞霞 崔 恒 康 山 鹿 欣

梁志清 蔣 芳 程文俊 謝 幸