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    硫化氫調(diào)控血糖代謝的研究進(jìn)展

    2016-03-09 05:34:56黎才琛孟富慧岑來鍵溫宇樺楊春濤
    關(guān)鍵詞:內(nèi)源性脂肪組織硫化氫

    黎才琛 張 輝 廖 靜 孟富慧 岑來鍵 溫宇樺 楊春濤

    (廣州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)學(xué)院生理教研室,蛋白質(zhì)修飾與降解重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東 廣州 511436)

    ·綜述·

    硫化氫調(diào)控血糖代謝的研究進(jìn)展

    黎才琛 張 輝 廖 靜 孟富慧 岑來鍵 溫宇樺 楊春濤*

    (廣州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)學(xué)院生理教研室,蛋白質(zhì)修飾與降解重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東 廣州 511436)

    硫化氫;糖代謝;肝臟;脂肪;激素

    據(jù)世界衛(wèi)生組織(world health organization,WHO)報(bào)道[1],截止到2014年全球成年人糖尿病(diabetes mellitus,DM)的人數(shù)已經(jīng)超過4.2億,而中國DM的發(fā)病率已超過9.4%,遠(yuǎn)高于世界平均水平。值得注意的是,在我國70歲以上的人群中,每年約有46.7萬人死于高血糖,女性患者更為突出,約為男性的1.4倍。硫化氫(hydrogen sulfide,H2S)是繼一氧化氮(nitric oxide,NO)和一氧化碳(carbon monoxide,CO)之后被發(fā)現(xiàn)的第三種氣體信號(hào)分子,在體內(nèi)起著廣泛的病理生理作用。近年研究發(fā)現(xiàn),其與內(nèi)分泌系統(tǒng)也有著密切的聯(lián)系,本文就H2S與內(nèi)源性的血糖穩(wěn)態(tài)作一綜述,以期為DM的研究提供新的思路。

    1 內(nèi)源性硫化氫的生成

    長(zhǎng)期以來H2S一直被認(rèn)為是一種無色、有臭雞蛋氣味的有毒氣體。隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展,其在體內(nèi)存在的證據(jù)越來越充分[2-4]。在體內(nèi),H2S以分子和HS-的形式存在,二者之間存在著動(dòng)態(tài)平衡,其中前者約占1/3,是發(fā)揮作用的主要形式。內(nèi)源性H2S主要由胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthase,CBS)和胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase,CSE,CGL)催化半胱氨酸和/或同型半胱氨酸生成[5,6];H2S還可由P-甲基磺酰基甲苯(P-methyl sulfonyl toluene,MST)催化3-巰基丙酮酸(3-mercaptopyruvate,3-MP)反應(yīng)生成;另外,半胱氨酸和α-酮戊二酸還可以通過半胱氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(cysteine aminotransferase,CAT)的轉(zhuǎn)氨作用,反應(yīng)生成3-MP,進(jìn)而經(jīng)MST催化生成H2S[7]。由于CAT催化活性的最適pH值在9.7左右[8],另外,3-MP的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定,因此,在生理?xiàng)l件下,這兩種酶介導(dǎo)的酶促反應(yīng)的生物學(xué)意義尚存在爭(zhēng)議[9]。這些酶廣泛分布于各種組織細(xì)胞中,它們能根據(jù)組織細(xì)胞對(duì)H2S的需求攝取適宜的底物[10]。它們的分布還具有相對(duì)的組織特異性,CBS主要存在于神經(jīng)組織中,CSE主要存在于心血管系統(tǒng)中,在肝臟和腎臟中主要由二者共同催化H2S的生成,MST除表達(dá)于肝臟和腎臟以外還見于腦組織和主動(dòng)脈并發(fā)揮著重要作用[11]。

    2 硫化氫對(duì)胰島細(xì)胞分泌胰島素的調(diào)控

    在體內(nèi)能使血糖升高的激素有多種,如 生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素等,然而能降低血糖的激素則主要為胰島素。因而,它的分泌異常和/或作用障礙是導(dǎo)致血糖穩(wěn)態(tài)失衡的關(guān)鍵。研究顯示,H2S不僅可以抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素[12,13],而且可以對(duì)抗各種刺激誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡[14,15]。

    有研究顯示,在鏈脲菌素(streptozocin,STZ)誘導(dǎo)的大鼠DM模型,CSE和CBS在肝臟和胰腺中的表達(dá)和活性明顯增加,H2S的產(chǎn)生也顯著提高,這種效應(yīng)可以被外源性的胰島素改善[16]。在體外實(shí)驗(yàn)中,加入高水平的H2S可以明顯拮抗高濃度葡萄糖誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞株INS-1E釋放胰島素[12]。Ali等在另外一種胰島β細(xì)胞株HIT-T15也有類似的發(fā)現(xiàn),而且還發(fā)現(xiàn)H2S引起的胰島素分泌下調(diào)可以被KATP通道阻斷劑格列苯脲減弱[17]。這些研究提示,體內(nèi)H2S的水平升高可以開放胰島β細(xì)胞膜上的KATP通道,使細(xì)胞膜超極化,胰島素分泌減少[12]。后來,Tang等[13]發(fā)現(xiàn)H2S(以NaHS作為供體)可直接抑制L-型電壓依賴性鈣通道,進(jìn)而抑制胰島素分泌,這一效應(yīng)不依賴于KATP通道的激活。此外,也有研究顯示,H2S可以降低胰島β細(xì)胞株MIN6內(nèi)的ATP含量,間接誘導(dǎo)KATP開放并抑制胰島素分泌[18]。這些研究提示,H2S可以在不同階段,包括抑制ATP的合成、激活KATP通道、抑制L-型電壓依賴性鈣通道,分別抑制胰島素的分泌。Wu等[19]研究發(fā)現(xiàn)Zucker DM大鼠比單純肥胖大鼠有更高水平的H2S含量,抑制Zucker DM大鼠內(nèi)源性H2S合成對(duì)改善胰島素釋放和緩解高血糖均是有益的。

    值得注意的是,H2S在抑制胰島β細(xì)胞釋放胰島素的同時(shí),還可以明顯抑制各種刺激誘導(dǎo)的損傷作用。Kaneko等[20]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),CBS分布于整個(gè)胰腺,而CSE僅表達(dá)于具有內(nèi)分泌功能的胰島部位;在分離的胰島β細(xì)胞中CSE的基礎(chǔ)表達(dá)很弱,而高糖處理可明顯上調(diào)其表達(dá)。進(jìn)一步的研究顯示,外源性給予H2S或誘導(dǎo)內(nèi)源性H2S生成可以對(duì)抗高糖誘導(dǎo)的胰島細(xì)胞凋亡。由于DM是一種持續(xù)的炎癥反應(yīng)性疾病,隨后Taniguchi等[21]的研究顯示,H2S可以保護(hù)原代培養(yǎng)的胰島β細(xì)胞或MIN6細(xì)胞株對(duì)抗多種促炎因子以及H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在高脂飲食誘導(dǎo)的2型DM小鼠模型中,基因敲除CSE并不能促進(jìn)胰島素的分泌或使血糖降低,相反氧化應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡明顯增加[15]。與上述結(jié)論相反,Yang等[22]卻發(fā)現(xiàn),H2S可通過激活p38 MAPK信號(hào)通路,引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激依賴性胰島β細(xì)胞凋亡,這個(gè)結(jié)論也得到Taniguchi等的支持[21]。

    基于上述研究可以看出,在DM發(fā)展的不同階段,H2S調(diào)控胰島素分泌具有明顯的差異性。早期的高糖誘導(dǎo)的CSE高表達(dá)可作為一個(gè)內(nèi)在保護(hù)機(jī)制,即通過升高H2S水平可以對(duì)抗氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)以及自身免疫攻擊,起到保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用;隨著病程的延長(zhǎng),H2S可通過降低β細(xì)胞內(nèi)ATP的含量、直接激活KATP通道以及抑制L-型電壓依賴性鈣通道等方式,啟動(dòng)內(nèi)在的制動(dòng)系統(tǒng),抑制胰島素的分泌,減輕胰島素β細(xì)胞的負(fù)荷以及高水平胰島素引起的胰島素毒性。但如果高血糖狀態(tài)持續(xù)存在,H2S的含量超過一定的閾值,則可產(chǎn)生細(xì)胞自分泌的毒性作用,甚至導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)或細(xì)胞凋亡[23]。因而,只有適時(shí)、適量、適地(位置)的應(yīng)用H2S,才有可能使DM患者獲得較大的益處。

    3 硫化氫在肝臟調(diào)控血糖中的作用

    肝臟也是維持血糖穩(wěn)態(tài)的重要器官,其不僅可以調(diào)節(jié)糖原合成,還可以控制糖的攝取、利用和異生。如果肝臟功能異常,也有可能導(dǎo)致糖代謝紊亂,甚至DM的發(fā)生。值得注意的是,H2S在肝臟調(diào)控葡萄糖的代謝中也起著重要的作用。Zhang等[24]在原代培養(yǎng)的肝細(xì)胞和HepG2細(xì)胞中的研究顯示,H2S可以通過降低葡萄糖激酶的活性抑制糖的攝取,減少糖原的儲(chǔ)存。另外,H2S不僅可以通過上調(diào)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的活性增加糖異生,還能誘導(dǎo)肝糖原的分解從而增加肝臟葡萄糖的輸出。因而,他們認(rèn)為H2S在肝臟總的效應(yīng)是使血糖升高。然而,他們也發(fā)現(xiàn)[24],生理濃度的胰島素可抑制CSE的表達(dá)和H2S的生成,因而正常情況下H2S增加肝糖輸出的效應(yīng)并不顯著,只有當(dāng)持續(xù)的高血糖甚至胰島素抵抗的時(shí)候,CSE/H2S系統(tǒng)才會(huì)明顯上調(diào)。接著Ju等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[25],H2S可以使丙酮酸羧化酶的半胱氨酸殘基發(fā)生巰基硫氫化,上調(diào)其活性,從而導(dǎo)致糖異生增強(qiáng),血糖升高。有趣的是,葡萄糖剝奪可明顯上調(diào)CSE的表達(dá),而高脂飲食則抑制CSE的表達(dá)。這提示,H2S的這種效應(yīng)對(duì)于防止低血糖的發(fā)生有較重要的意義。最近的一篇研究進(jìn)一步豐富了H2S增強(qiáng)肝臟糖異生的機(jī)制:經(jīng)過糖皮質(zhì)激素受體上調(diào)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的活性;激活cAMP/PKA 上調(diào)PPAR γ輔助激活因子;上調(diào)葡萄糖-6-磷酸酶的表達(dá)[26]。

    4 硫化氫在脂肪組織調(diào)控血糖中的作用

    當(dāng)血糖升高時(shí),脂肪組織可以將多余的葡萄糖儲(chǔ)存起來,引起體脂增加;而血糖降低時(shí),脂肪組織存儲(chǔ)的脂肪可以分解轉(zhuǎn)變成能量供機(jī)體使用。因而,從某種情況下講,脂肪組織是除肝臟之外的又一個(gè)葡萄糖的“緩沖器”。 Feng等率先報(bào)道[27],脂肪細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞中存在CSE的表達(dá),H2S可降低胰島素的敏感性,抑制脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取。盡管以前有研究顯示[28],KATP通道會(huì)阻斷脂肪組織攝取葡萄糖,而Feng等[27]的結(jié)果提示,H2S的效應(yīng)是由PI3K介導(dǎo)的而不是通過激活KATP通道實(shí)現(xiàn)的,這和更早的一篇研究一致[29]。H2S不僅可以直接抑制脂肪組織攝取葡萄糖,它還參與了TNF-α誘導(dǎo)的脂肪組織的胰島素抵抗[30]。這些研究提示,H2S是導(dǎo)致脂肪組織胰島素抵抗,攝取葡萄糖減弱的重要原因。

    但是后來也出現(xiàn)了一些相反的報(bào)道,如Manna通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[31-32],給予H2S或其底物,甚至使用維生素D誘導(dǎo)內(nèi)源性的H2S生成,均可以提高脂肪組織細(xì)胞攝取葡萄糖,這種效應(yīng)與提高胰島素敏感性以及增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4的活性有關(guān)。后來Xue等[33]用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也得到類似的發(fā)現(xiàn),H2S可以通過提高胰島素敏感性增強(qiáng)肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取,從而降低空腹血糖水平并提高葡萄糖耐量。除了增強(qiáng)脂肪細(xì)胞的功能以外,H2S還可以對(duì)抗高糖處理誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞功能紊亂,表現(xiàn)為逆轉(zhuǎn)了脂聯(lián)素和MCP-1的表達(dá)[34]。另外,也有報(bào)道提示,H2S對(duì)于脂肪細(xì)胞的增殖和成熟也發(fā)揮著重要作用[35]??偟膩碚f,H2S對(duì)于脂肪組織的作用,目前的報(bào)道是存在矛盾的,本文分析這其中的機(jī)制是很復(fù)雜的,不僅涉及到H2S用量、處理時(shí)間、實(shí)驗(yàn)?zāi)P停遗cDM的發(fā)展階段密切相關(guān)。

    5 硫化氫對(duì)其他血糖調(diào)控激素的影響

    除了胰島素以外,還有一些激素會(huì)影響到血糖的代謝,其含量異常也會(huì)影響到糖代謝、甚至導(dǎo)致DM。近年的報(bào)道逐步顯示,H2S對(duì)其分泌或作用也有調(diào)節(jié)效應(yīng)。

    胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)和多肽YY(peptide YY,PYY)是由遠(yuǎn)端回結(jié)腸中具有內(nèi)分泌功能的上皮細(xì)胞所分泌。GLP-1可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞分化、胰島素原基因的表達(dá),同時(shí)還可以抑制糖異生,具有降低血糖的效應(yīng)。PYY是一種神經(jīng)肽,可以通過抑制食欲減少進(jìn)食,從糖攝取方面降低血糖。Bala等發(fā)現(xiàn)[36],在鼠腸內(nèi)分泌細(xì)胞中,膽酸與細(xì)胞表面G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(TGR5)結(jié)合后可以激活環(huán)磷酸腺苷(cAMP)介導(dǎo)的Epac/PLC-ε/Ca2+通路,引起GLP-1和PYY釋放,從而抑制食欲降低血糖。然而,H2S可以通過抑制此通路減少GLP-1和PYY的分泌量,增加食欲,升高血糖。

    糖皮質(zhì)激素可以通過促進(jìn)糖異生,降低肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性,減少葡萄糖的利用,導(dǎo)致血糖升高。在腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中, CBS和CSE均有表達(dá),其催化生成的H2S能減輕細(xì)胞的氧化應(yīng)激性損傷并改善線粒體的功能[37]。在細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖誘導(dǎo)的腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞線粒體損傷中,內(nèi)源性H2S合成明顯減少,而外源性的應(yīng)用H2S可以改善線粒體功能,增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素的反應(yīng)性[37]。但是到目前為止,關(guān)于H2S能否通過調(diào)控糖皮質(zhì)激素而影響血糖穩(wěn)態(tài)尚無定論。

    6 結(jié)論與展望

    不恰當(dāng)?shù)纳罘绞?,如飲食過量,運(yùn)動(dòng)太少,是導(dǎo)致血糖水平上升的重要原因。機(jī)體通過增加內(nèi)源性胰島素的分泌可降低血糖。如果這種生活方式未能及時(shí)改善,將導(dǎo)致血糖持續(xù)增高。機(jī)體為了緩解高血糖這一病理表現(xiàn),將葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪儲(chǔ)存于脂肪組織中,導(dǎo)致肥胖。肝臟也可以將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原進(jìn)行存儲(chǔ)。這一過程我們可以認(rèn)為是代償性反應(yīng);如果這一過程得不到及早的控制,高濃度的葡萄糖將經(jīng)過一系列復(fù)雜的生化反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為糖基化終末產(chǎn)物,會(huì)引起脂肪細(xì)胞產(chǎn)生大量的促炎因子并誘導(dǎo)組織細(xì)胞氧化應(yīng)激、線粒體功能失常等。最終出現(xiàn)失代償,并引起多個(gè)靶器官的受損,即DM并發(fā)癥。

    在DM的早期階段,H2S在胰島β細(xì)胞會(huì)抑制胰島素的分泌,加重高血糖的癥狀,在肝臟和脂肪組織內(nèi)升高會(huì)抑制葡萄糖的攝取、利用和存儲(chǔ);在DM的晚期階段,H2S合成和釋放減少,不能有效保護(hù)靶組織靶器官對(duì)抗高糖、高胰島素、高氧化應(yīng)激、高炎癥反應(yīng)引起的損害[38]。因而,為了能夠最大限度的發(fā)揮H2S保護(hù)作用并克服其不利影響,根據(jù)DM的病程靶向性的應(yīng)用H2S是關(guān)鍵。

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    (本文編輯:張 輝)

    10.3969/j.issn.2095-9664.2016.06.025

    廣東省自然科學(xué)基金(2015A030313458);廣州市屬高??萍加?jì)劃項(xiàng)目(1201410467,1201620148); 2016年中央支持地方高校發(fā)展資金(B16056001)

    R58

    A

    2095-9664(2016)06-0081-04

    2016-03-08)

    *通訊作者:Email:yang-chuntao@163.com

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