基于數(shù)據(jù)挖掘探討《景岳全書·小兒則古方》用藥規(guī)律

陳靜 李嵐 ，2

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

張景岳（1563—1640），原名張介賓，字會卿，號景岳，祖籍四川，長于浙江會稽（今浙江紹興），是明末著名醫(yī)家，其著作《景岳全書》從《內(nèi)經(jīng)》《傷寒論》等典籍出發(fā)，并結(jié)合實(shí)踐體會，對臨床各科都有所發(fā)揮。作為浙派中醫(yī)的杰出人物[1]，張景岳對浙江中醫(yī)兒科學(xué)的發(fā)展亦有深遠(yuǎn)影響[2]。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對《景岳全書·小兒則古方》匯編的兒科用方進(jìn)行整理歸納，研究其用藥規(guī)律和特點(diǎn)，以期更多地總結(jié)驗(yàn)證景岳兒科的學(xué)術(shù)思想。

1 資料和方法

1.1 資料來源 以《景岳全書·小兒則古方》所記載的171首處方為研究對象，并進(jìn)行如下篩選：（1）納入內(nèi)服方168首，排除外用方3首（澀腸散、蘭香散、白玉散）；（2）對方劑條目下所列藥物進(jìn)行藥名錄入時(shí)，煎服法涉及的材料不作為該方的主要成分，如生姜、大棗、蜜等；（3）納入分析的內(nèi)服方為該卷單獨(dú)列出的條目，條目下涉及的加減暫不納入。

1.2 藥物名稱與性味歸經(jīng)處理

1.2.1 藥名規(guī)范 以2015版 《中華人民共和國藥典》（以下簡稱為《藥典》）品名目錄為標(biāo)準(zhǔn)，并以第2版《中藥大辭典》[3]作為補(bǔ)充，進(jìn)行藥名規(guī)范如下：（1）炮制方法、產(chǎn)地、別名、藥用部位等不影響藥物基本性味功效者，均規(guī)范為《藥典》品名目錄基本藥名，如“炙甘草”“生甘草”“炒甘草”等統(tǒng)一為“甘草”，“北細(xì)辛”“北五味”“天門冬”“蝎尾”等分別改為 “細(xì)辛”“五味子”“天冬”“全蝎”等；（2）由炮制方法、產(chǎn)地、別名、藥用部位等不同導(dǎo)致藥物基本性味功效截然不同者，根據(jù)《藥典》所載以規(guī)范，如“生地黃”“熟地黃”“膽南星”等；（3）現(xiàn)代方劑不再使用或查無此物的中藥材，保留原書所用名稱，如“犀角”“故蒲扇灰”“生半黃”“虎睛”等；（4）復(fù)合型中藥名分開記錄，如“冰麝”分為“冰片”“麝香”，“半夏曲”分為“半夏”“神曲”等。

1.2.2 性味歸經(jīng)規(guī)范 以2015版《藥典》第一部為主，并以第2版《中藥大辭典》[3]作為補(bǔ)充，摘錄各藥的性味歸經(jīng)，并進(jìn)行統(tǒng)一表述，如微甘統(tǒng)一表述為甘，微溫為溫、微寒為寒等。

1.3 數(shù)據(jù)處理方法

1.3.1 頻次頻率分析 將168首處方的藥物及其性味歸經(jīng)等信息按順序錄入Microsoft Excel 2016中建立數(shù)據(jù)庫，完成相應(yīng)的二分類變量轉(zhuǎn)換，錄入過程由多人多次交叉核對以保證準(zhǔn)確性。利用Microsoft Excel 2016數(shù)據(jù)透視圖功能對藥物使用情況及性味歸經(jīng)進(jìn)行頻次頻率統(tǒng)計(jì)，最后整理成表格或統(tǒng)計(jì)圖。

1.3.2 關(guān)聯(lián)分析 利用SPSS Modeler 18.0軟件對納入的全部方藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，制作關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，設(shè)置強(qiáng)鏈接度值下限為35，弱鏈接度值上限為15，正常連接度值在16～34，連接度值小于10則隱去，且強(qiáng)/正常/弱鏈接分別對應(yīng)圖中粗/細(xì)/虛線，從虛線到粗線表示鏈接度值遞增，關(guān)聯(lián)圖布局為圓形布局，最后選取粗線、細(xì)線鏈接的藥對進(jìn)行分析?；贏priori算法計(jì)算藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)置支持度為10.00%，置信度為80.00%，最大前項(xiàng)數(shù)為5，結(jié)果按增益值從大到小排列。支持度為前后項(xiàng)藥物在同一處方中共同出現(xiàn)的頻率；置信度即前項(xiàng)藥物出現(xiàn)在一張復(fù)方中時(shí)，后項(xiàng)藥物出現(xiàn)的概率；增益表示前后項(xiàng)藥物的關(guān)聯(lián)性，數(shù)值越高，關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。

1.3.3 因子分析 使用SPSS Statistics 25.0軟件對高頻藥物行因子分析，首先進(jìn)行納入變量的Kaiser-Meyer-Olkin（KMO）檢驗(yàn)和巴特利特（Bartlett）球形度檢驗(yàn)，然后設(shè)置系數(shù)按大小排序，且納入的載荷系數(shù)絕對值大于0.5，最后進(jìn)行主成分分析、最大方差法旋轉(zhuǎn)，并分析提取碎石圖。

2 結(jié)果

2.1 頻次頻率探討

2.1.1 藥物使用頻次頻率 經(jīng)篩選得到口服方168首，總共涉及中藥163味，規(guī)定使用頻次＞10次為高頻中藥（總使用頻率＞50%），整理得高頻中藥如甘草、人參、茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸、陳皮等24味。見表1。

表1 高頻中藥

2.1.2 性味歸經(jīng)頻次頻率 排除7個未能查得完整性味歸經(jīng)信息的藥物（黑鉛、冰胭脂、故蒲扇灰、虎睛、京墨、生半黃、油發(fā)灰），經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)剩余的156味藥物歸經(jīng)以脾胃經(jīng)最多，藥性溫?zé)嶂當(dāng)?shù)超于寒涼之?dāng)?shù)，藥味以辛、甘、淡味為主。 見圖1、2。

圖1 藥物歸經(jīng)

圖2 藥物性味

2.2 藥物關(guān)聯(lián)分析 運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件對二分類方藥數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，得到關(guān)聯(lián)圖示粗線、細(xì)線鏈接共9條。見圖3。基于Apriori算法得到藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則10個。見表2。規(guī)則增益值均＞1，表明各個規(guī)則前后項(xiàng)之間均存在關(guān)聯(lián)性，其中以“人參、白術(shù)、甘草”為例：168首處方中出現(xiàn)該藥組規(guī)則的頻率為19.05%（支持度）；在所有出現(xiàn)“白術(shù)、甘草”的處方中，同時(shí)出現(xiàn)人參的概率為84.38%（置信度）；該藥組規(guī)則的增益值為2.05，在所得規(guī)則中數(shù)值最大，體現(xiàn)其較強(qiáng)的前后項(xiàng)關(guān)聯(lián)性。

圖3 中藥關(guān)聯(lián)分析

表2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3 高頻藥物因子分析 基于SPSS Statistics 25.0軟件對高頻中藥進(jìn)行因子分析，結(jié)果提示KMO=0.607、Bartlett F=931.057、P=0.000＜0.001， 表明各變量間的重疊程度尚可，變量與變量間的相關(guān)性較強(qiáng)，納入的變量能夠進(jìn)行因子分析；累計(jì)貢獻(xiàn)率為66.25%，說明抽取出的方劑組件因子具有良好的代表性。方劑碎石圖及旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣見圖4。由碎石圖可見特征值≥1時(shí)的因子個數(shù)為9，而旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣顯示各組件因子所含成分及其載荷系數(shù)均＞0.5，最后整理出方劑組件9個。見表3。

圖4 方劑組件因子分析

表3 方劑組件

3 討論

《景岳全書》是張景岳的代表作之一，自問世以來便被后世醫(yī)家奉為圭臬，更有甚者稱其為“醫(yī)門石柱”[4]。該書匯編了景岳的中醫(yī)臨床學(xué)術(shù)思想和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，既有對先前及同代醫(yī)家的學(xué)習(xí)與繼承，也有個人的創(chuàng)新和發(fā)揮?！毒霸廊珪ば簞t古方》，即其卷之六十二，收錄和記載了景岳研究兒科臨床時(shí)所用方劑，成為后世醫(yī)家診治兒科疾病的方藥錦囊，亦為后人研究景岳兒科的學(xué)術(shù)思想提供了資料。

3.1 臟腑嬌嫩陽不足，高頻藥物來溫護(hù) 小兒溫陽派源于宋代陳文中，其著作多次強(qiáng)調(diào)小兒因臟腑嬌嫩而更易見陽氣不足的病理生理特點(diǎn)，所以治療上需溫補(bǔ)扶正以固養(yǎng)元陽[5]。張景岳作為溫補(bǔ)學(xué)派的代表人物，其學(xué)說強(qiáng)調(diào)“陽非有余，真陰不足”[6]，且《景岳全書·傳忠錄·辯丹溪》言“陽盛則精血盛，生氣盛也；陽衰則精血衰，生氣衰也”[7]65，即指出元?dú)庠柺侨梭w生命的根本，“若天與日，失其所，則折壽而不彰”。本研究挖掘出的高頻中藥雖與王有鵬等[8]通過數(shù)據(jù)挖掘分析《小兒藥證直訣》所得結(jié)果具有較大相似性，但《小兒藥證直訣》用藥以朱砂為首而偏寒涼，《景岳全書·小兒則古方》中除卻甘草，以參術(shù)為領(lǐng)而趨溫陽補(bǔ)益；藥味藥性的頻次分析亦顯示藥味以化陽之辛甘淡為主，藥性偏于補(bǔ)陽之溫?zé)崞?；?jīng)關(guān)聯(lián)分析所得聯(lián)系性強(qiáng)、使用頻率高的藥對中未見寒涼配伍，如“甘草-人參”“白術(shù)-甘草”“當(dāng)歸-人參”等藥對多能溫補(bǔ)氣血；高頻藥物因子分析所得9個方劑組件中，5個的藥物組成以溫?zé)崴幬餅橹?，用以行氣益氣、補(bǔ)血活血、溫陽化痰等，可見張景岳治療兒科疾病同樣重視元陽元?dú)獾牡匚?，面對容易出現(xiàn)陽氣衰微的稚陰稚陽之體（稚陰即說小兒機(jī)體形態(tài)尚幼稚，稚陽即指小兒生理功能且不足）[9-10]，選方用藥少納寒涼，而多擇護(hù)陽溫陽之品。

3.2 參苓術(shù)草常相隨，兒土本虛要補(bǔ)益 《金匱要略》言“四季脾旺不受邪”，小兒本脾常不足之體[9]，治療諸病常益脾土便是關(guān)鍵所在。景岳繼承和發(fā)展了脾胃學(xué)說[11]，應(yīng)用于兒科則有“如果先天不足而培以后天，亦可致壽”[7]923之說。本研究結(jié)果提示，從藥物使用頻次方面，補(bǔ)脾益氣、調(diào)和諸藥之甘草，健脾補(bǔ)肺、益氣生津之人參，利水滲濕、健脾寧心之茯苓及益氣健脾、燥濕利水之白術(shù)占據(jù)了高頻藥物的前4位，其次無論關(guān)聯(lián)度網(wǎng)絡(luò)圖的9個粗、細(xì)線鏈接，還是關(guān)聯(lián)規(guī)則所示關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的10個藥組藥對，都展現(xiàn)了人參、白術(shù)、甘草、茯苓等四味藥物中兩個或多個之間緊密的組合關(guān)系，正是臨床調(diào)理脾胃常用之藥組藥對，即四君子湯的拆分變化，增其健脾補(bǔ)肺、理氣燥濕、溫陽益氣等功能，可見《景岳全書·小兒則古方》到處有四君子湯之影。作為補(bǔ)益脾胃的經(jīng)典名方，四君子湯被景岳編錄為《景岳全書·古方八陣》之補(bǔ)陣第一方。藥物歸經(jīng)分析提示，藥物歸經(jīng)遍屬脾肝肺心腎等臟腑，但其中以脾胃為首。綜上可見，張景岳基于兒科“脾常不足”的理論，善用健運(yùn)中土、補(bǔ)益脾胃的方藥。

3.3 組方元件各有功，法在辨臟腑而用 兒科宗師錢乙創(chuàng)兒科“面上證”“目內(nèi)證”之說[12]6，用以指導(dǎo)后人“按部位辨臟腑，見五色定五臟”，又述“心主驚”“肝主風(fēng)”“脾主困”“肺主喘”“腎主虛”[12]2-3， 開啟了中醫(yī)兒科五臟辨證之源[13]。景岳[14]則在《類經(jīng)·自序》中言“人之有生，臟氣為本，五內(nèi)洞然，三垣治矣，故三曰臟象類”，認(rèn)為臟腑作為人生之本，在診病施治時(shí)需詳察秋毫[15]，表明了其對臟腑辨治的重視。本研究基于因子分析得到的9個方劑組件中亦可見：F1平肝熄風(fēng)、寧神益智，適用于組成治療小兒肝風(fēng)內(nèi)動、驚恐傷神等證型的方劑；F2即四君子湯，紀(jì)云飛等[16]總結(jié)相關(guān)研究表明四君子湯通過調(diào)節(jié)胃腸道功能、增強(qiáng)人體免疫力、提高能量代謝、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡、拮抗衰老等機(jī)制，發(fā)揮補(bǔ)益脾胃、益氣和中的功用，因此適用于組成治療小兒脾胃虛弱證的方劑；F3消食和胃、理氣健脾，是保和丸的核心藥組，適用于組成治療小兒因食積胃脘所生諸病的方劑；F4由四物湯化裁，能補(bǔ)血活血，適用于組成治療小兒諸臟腑血虛證的方劑，何丹等[17]總結(jié)發(fā)現(xiàn)四物湯的功用與其主要成分促進(jìn)骨髓造血、修復(fù)受損紅細(xì)胞、抗凝血、修復(fù)肝損傷等作用密切相關(guān)；F5清肝瀉火、祛風(fēng)解表，適用于小兒性情急躁、目赤腫痛等臨床表現(xiàn)的治療；F6即香連丸，有清熱燥濕、行氣止痛之功，適用于治療各類胃腸炎癥的方劑構(gòu)建[18]；F7清心養(yǎng)陰、重鎮(zhèn)安神，是天王補(bǔ)心丹的核心藥對，適用于組成治療小兒神志不安、心悸夜啼等癥的方劑；F8旨在氣血雙補(bǔ)、健脾益腎補(bǔ)肝，適用于組成治療小兒肝脾腎三臟虛證的方劑；F9乃仲景常用藥對，具溫肺化飲、溫陽固本、調(diào)理中焦之功，可用于治療脾胃陽虛而致氣機(jī)逆亂時(shí)的方劑構(gòu)建[19]?？偠灾煞絼┙M件構(gòu)建的小兒則古方辨臟腑而用，糾正臟腑氣血陰陽之虛實(shí)，治實(shí)證者以平肝清心和胃之類，治虛證者為健脾益腎溫肺之屬，說明景岳治療兒科疾病用藥構(gòu)方秉持辨臟腑而施的法則。

3.4 虛實(shí)二字要有數(shù)，培補(bǔ)方是保赤主 《素問·調(diào)經(jīng)論》云“百病之生，皆有虛實(shí)”，景岳則進(jìn)一步闡明了掌握虛實(shí)之理對于兒科疾病診療的重要性，認(rèn)為在表里寒熱四證之中，“尤惟虛實(shí)二字最為緊要”[7]915，但同時(shí)強(qiáng)調(diào)祛實(shí)邪要中病即止，而毋犯正氣；補(bǔ)虛損要毋妄攻擊，而培植正氣，如此才是“求本之道，誠兒科最要之肯綮”[7]916。若無火證疳熱、食積脹滿、痰火喘急等實(shí)邪可依，且癥狀又虛實(shí)難分，則應(yīng)牢記“多由虧損元?dú)猓ぎ?dāng)加意培補(bǔ)，方是保赤之主”[7]922，乃言小兒臟腑嬌嫩，本不耐受攻伐，疑難雜病多從虛證考慮，選方用藥偏向補(bǔ)益，往往能迎刃而解。因此本研究闡明的用藥規(guī)律，不論“重護(hù)陽氣”還是“補(bǔ)益脾胃”，都緊緊圍繞小兒體質(zhì)少實(shí)多虛、陽虛土虛的特點(diǎn)，分析所得的方劑組件也應(yīng)在辨清臟腑虛實(shí)的基礎(chǔ)上應(yīng)用，其功效單治實(shí)證者少，多攻補(bǔ)兼施，甚至純補(bǔ)益。由此可見，景岳治療兒科疾病用方藥時(shí)奉虛實(shí)為總則，以攻伐有度、培補(bǔ)為主為常法。

綜上所述，本研究基于數(shù)據(jù)挖掘，探討了《景岳全書·小兒則古方》內(nèi)服方的組方用藥規(guī)律，初步展現(xiàn)了景岳兒科重護(hù)陽氣、補(bǔ)益脾胃、辨治臟腑、虛實(shí)有數(shù)等學(xué)術(shù)思想和用藥規(guī)律，但本研究所納入方藥相對較少，尚未納入各條目涉及的加減方，藥物名稱規(guī)范亦暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，加之筆者分析及寫作能力有待提升等等，恐難以完整提煉景岳兒科的用藥規(guī)律及思想，有待于景岳兒科方藥的臨床實(shí)踐及深入研究加以完善，并愿為以數(shù)據(jù)挖掘探析浙派中醫(yī)其他醫(yī)家診治小兒疾病的學(xué)術(shù)特點(diǎn)提供參考。