無肝素化連續(xù)性腎臟替代治療肝硬化并發(fā)肝性腦病患者療效研究*

黃力鷗，吳春榮，徐 丹，崔宇慧，唐建國

在我國，肝硬化主要由乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性因素等引起，發(fā)病率較高。肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是肝硬化較為常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，主要臨床特征為機體代謝紊亂而出現(xiàn)神經(jīng)和精神類癥狀[1]。肝硬化并發(fā)HE患者病情嚴(yán)重、救治難度大，病死率高，臨床上常規(guī)采取以降氨為主的護肝和抗肝昏迷治療，但預(yù)后不理想，需尋找更為有效的治療手段[2]。連續(xù)性腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)在危重癥疾病的救治方面應(yīng)用較為廣泛，通過清除炎癥介質(zhì)和有害物質(zhì)等凈化血液，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，有研究表明CRRT也可用于治療肝硬化并發(fā)HE患者[3,4]。CRRT治療持續(xù)時間長，需采取肝素抗凝以確保體外循環(huán)的順利進行，但抗凝處理增加了患者出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[5]。國內(nèi)外研究[6,7]發(fā)現(xiàn)，無肝素化CRRT治療而定期使用生理鹽水沖洗管路和濾器可達到抗凝治療的同樣效果，而不增加出血風(fēng)險。本研究旨在探討無肝素化CRRT治療肝硬化并發(fā)HE患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2018年1月～2021年1月我院診治的肝硬化并發(fā)HE患者62例，男36例，女26例；年齡為35～71歲，平均年齡為(51.6±12.1)歲。診斷符合《肝硬化肝性腦病診療指南》[8]的標(biāo)準(zhǔn)，肝功能Child-Pugh A級5例，B級34例，C級23例；其中乙型肝炎肝硬化39例，酒精性肝硬化16例，丙型肝炎肝硬化7例。納入患者近期無消化道出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)嚴(yán)重感染、心腦血管疾病、嚴(yán)重的肺、腎等臟器疾病、存在智力障礙或精神性疾病。采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為觀察組31例和對照組31例，兩組性別、年齡、Child-Pugh分級、肝硬化病因和病情等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對照組患者常規(guī)護肝和抗肝昏迷治療，給予門冬氨酸鳥氨酸(武漢啟瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060632)10 g加入10%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d，支鏈氨基酸250 ml靜脈滴注，1次/12 h，根據(jù)病情，給予20%甘露醇125 ml靜脈滴注，q8h或q12h；觀察組患者在此治療的基礎(chǔ)上予以無肝素化CRRT治療：使用金寶Prismaflex連續(xù)性血液凈化設(shè)備[百特醫(yī)療用品貿(mào)易(上海)有限公司]，濾器為AN69 ST膜，置換液為碳酸氫鹽置換液。根據(jù)患者自身情況合理調(diào)配電解質(zhì)成分，采取股靜脈內(nèi)留置三腔導(dǎo)管建立外循環(huán)，控制透析流量在3000 mL/h左右，血流量為150～180 mL/min。根據(jù)病情，設(shè)置超濾量。血液凈化前，給予肝素溶液以100 mL/min速度預(yù)沖洗濾器和管路，再以生理鹽水1000 mL沖洗，將肝素洗凈。在治療期間，每隔30 min使用生理鹽水沖洗管路和濾器。

1.3 檢測指標(biāo) 采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)和IL-10水平(試劑盒購自上?？迫A生物技術(shù)公司)；使用武漢三豐醫(yī)療設(shè)備有限公司提供的全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；使用德國西門子公司生產(chǎn)的全自動血凝分析儀檢測凝血功能指標(biāo)，計算INR；采用谷氨酸脫氫酶法檢測血氨水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 觀察組患者神志轉(zhuǎn)清時間和住院時間顯著短于對照組，而病死率顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組療效比較

2.2 兩組血氨和細(xì)胞因子水平比較 治療前，兩組血氨和血清細(xì)胞因子水平均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，觀察組血氨和大部分血清細(xì)胞因子水平顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血氨和血清細(xì)胞因子比較

2.3 兩組肝功能指標(biāo)變化比較 治療前，兩組肝功能指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療后，觀察組血清總膽紅素水平顯著低于對照組(P<0.05)，而血清白蛋白和INR水平與對照組比，無顯著性差異(P>0.05，表3)。

表3 兩組肝功能指標(biāo)比較

3 討論

失代償期肝硬化是終末期肝病之一，并發(fā)HE時治療難度大，臨床治療尚無特效藥物，多采取病因或原發(fā)病治療、預(yù)防感染、去除誘因、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等治療，大多療效并不理想[9]。HE發(fā)病機制尚未完全明確，目前仍以“氨中毒學(xué)說”為核心，該理論認(rèn)為在正常生理狀態(tài)下，機體產(chǎn)生的NH3可經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化為尿素后經(jīng)尿排出體外，但嚴(yán)重肝病患者肝功能受損，代謝氨的能力嚴(yán)重下降，NH3無法經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化通過尿素循環(huán)排出，氨代謝紊亂，使血NH3水平升高，大量NH3繞過肝臟直接流入體循環(huán)并進入腦組織，干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，誘發(fā)HE的發(fā)生[10,11]。因此，在常規(guī)基礎(chǔ)治療上，進一步降低血氨濃度、改善患者肝功能和意識障礙是治療HE的重要內(nèi)容。而除“氨中毒學(xué)說”外，炎癥介質(zhì)學(xué)說、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說及其他毒性物質(zhì)的作用在HE發(fā)病過程中也日益受到重視，為HE治療提供了新的參考方向。

隨著重癥醫(yī)學(xué)理論及技術(shù)的進步，腎臟替代治療技術(shù)或CRRT日益成熟，其臨床應(yīng)用范圍已從腎臟疾病領(lǐng)域逐步擴展到非腎臟疾病領(lǐng)域，目前已有研究將其用于重癥肝臟疾病的治療[12,13]。CRRT是一種血液凈化技術(shù)，在建立血管通路后利用泵作為體外循環(huán)的驅(qū)動力，采用高通透性、生物相容性好的濾器對血液進行過濾，可有效去除血液中的大、中、小分子溶質(zhì)，進而穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，在肝臟疾病中即能夠降低血清膽紅素、氨、酚、硫醇等導(dǎo)致肝損傷的毒素含量，維持水和電解質(zhì)及酸堿平衡，同時可維持機體血流動力學(xué)的穩(wěn)定[14]。此外，肝病患者普遍存在肝組織炎性浸潤，HE的發(fā)生發(fā)展也與炎癥應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。HE患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后，腦細(xì)胞繼發(fā)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)TNF-α、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子大量釋放入血，體循環(huán)中大量的細(xì)胞因子又可反過來加重肝損傷和中樞系統(tǒng)損傷，形成惡性循環(huán)[15,16]。而CRRT可充分剔除血液中的細(xì)胞因子、內(nèi)毒素等促炎介質(zhì)，抑制機體炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的凝血功能紊亂，改善血液循環(huán)障礙，意味著應(yīng)用CRRT或可改善肝硬化并發(fā)HE患者機體炎癥和凝血功能紊亂狀態(tài)，使患者獲益，但目前相關(guān)研究較少[17,18]。但值得注意的是CRRT治療期間會涉及體外循環(huán)，但目前CRRT治療過程中應(yīng)用的血濾器、管路等材料尚不能完全做到生物相容性好，容易激活凝血因子，使體外循環(huán)血液凝固。因此，使用抗凝劑成為確保CRRT治療順利實施的關(guān)鍵條件，有效的抗凝技術(shù)可以確保CRRT治療順利進行，抗凝不足會因體外循環(huán)嚴(yán)重凝血而提前撤機，過度抗凝又會加重出血[19-21]，可能會加重肝硬化并發(fā)HE患者神經(jīng)系統(tǒng)損傷，威脅患者生命安全。基于此，本研究采用無肝素抗凝的CRRT方案治療肝硬化并發(fā)HE患者，結(jié)果顯示，采取無肝素化CRRT治療的觀察組患者神志轉(zhuǎn)清時間、住院時間較對照組更短，病死率更低，證實無肝素化CRRT治療肝硬化并發(fā)HE患者的療效確切，能夠改善患者預(yù)后。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血氨、細(xì)胞因子和肝功能指標(biāo)改善優(yōu)于對照組，說明肝硬化并法HE患者經(jīng)無肝素化CRRT治療能夠有效降低血氨水平，改善機體炎癥狀態(tài)，且并未引起機體嚴(yán)重的凝血功能紊亂情況，原因在于無肝素化CRRT能夠通過對流和彌散原理清除患者血液中導(dǎo)致肝損傷的毒素含量、細(xì)胞因子含量，持續(xù)凈化血液成分，抑制機體炎癥狀態(tài)，改善患者肝腎代謝功能[22,23]。但本研究樣本量較小，而臨床實際中肝硬化并發(fā)HE患者病情危重且復(fù)雜，患者治療的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)也不盡相同，仍應(yīng)根據(jù)患者個體情況考慮應(yīng)用CRRT治療，無肝素化CRRT在肝硬化并發(fā)HE患者治療方面的臨床應(yīng)用價值有待擴大樣本量進一步研究。

綜上所述，無肝素化CRRT治療肝硬化并發(fā)HE患者效果顯著，可有效降低血氨和細(xì)胞因子水平，促進疾病轉(zhuǎn)歸，需要臨床進一步驗證。