肝硬化患者血脂異常分析*

石翠翠，劉彥君，章瑞南，李光明，范建高

肝硬化是各種病因?qū)е碌母闻K彌漫性纖維化和再生結(jié)節(jié)形成，是各種慢性肝病的嚴重階段。肝臟在人體脂類和脂蛋白的合成、分泌、分解代謝和存儲過程中發(fā)揮重要的作用[1]。因此，各種病因的慢性肝病及其所致的肝硬化均可導致血脂和脂蛋白水平的改變[2-4]。血脂是膽固醇、甘油三酯和類脂的總稱，主要以脂蛋白的形式存在于血漿和被利用。肝硬化患者脂代謝改變主要表現(xiàn)為內(nèi)源性脂肪動員和脂肪氧化增加、脂肪合成減少、甘油三酯轉(zhuǎn)化率增加、高甘油三酯血癥和脂肪酸合成增加等。研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者血脂水平與肝硬化病因和肝功能分級有關。隨著肝硬化Child-Pugh分級增加，血脂和脂蛋白水平也下降[5,6]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，酒精性肝硬化患者血脂紊亂可能與其他病因肝硬化稍有不同，甘油三酯最高水平出現(xiàn)在Child-Pugh B級患者，而不是Child-Pugh C級[7]。目前，關于肝硬化血脂代謝的研究結(jié)論不完全一致。本研究采用回顧性橫斷面研究，分析多種病因?qū)е碌母斡不颊咧x指標的變化，以闡明肝硬化患者血脂異常的主要類型，以及不同Child-Pugh分級的肝硬化患者脂代謝異常的差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2013年1月～2017年12月上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化科住院的肝硬化患者448例，經(jīng)臨床、血生化和血清學、影像學或組織學檢查診斷為肝硬化。排除標準：納入前2周內(nèi)服用過降脂藥和激素等影響脂代謝藥物、遺傳性高脂血癥。本研究經(jīng)新華醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，患者簽署知情同意書。

1.2 血脂檢測及分類 使用全自動生化分析儀檢測血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白A(APOA)和載脂蛋白B(APOB)。根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南》(2016年修訂版)[8]定義血脂異常：TC≥6.22 mmol/L，或TG≥2.32 mmol/L，或LDL≥4.12 mmol/L，或HDL<1.04 mmol/L。血脂異常分為四類，分別是高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、混合型高脂血癥和低HDL血癥，其中混合型高脂血癥是指同時有TC和TG升高。

2 結(jié)果

2.1 肝硬化患者基本情況 在本研究納入的448例肝硬化患者中，男性271例(60.5%)，女性177例(39.5%)；年齡23～89歲，平均年齡為61.9±12.1歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)為23.4±3.8 kg/m2。空腹血糖水平為6.2±2.5 mmol/L。總體終末期肝病模型(MELD)評分為10.5±4.7。Child-Pugh A級、B級和C級分別為186例(41.5%)、183例(40.9%)和79例(17.6%)。就肝硬化病因而言，占比最多的是乙型肝炎肝硬化194例(43.3%)，隱源性肝硬化85例(18.9%)和酒精性肝硬化46例(10.3%)，其他病因還包括乙型或丙型肝炎合并酒精性肝硬化41例(9.2%)，自身免疫性肝炎肝硬化33例(7.4%)，丙型肝炎肝硬化20例(4.5%)，血吸蟲病性肝硬化19例(4.2%)，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相關肝硬化10例(2.2%)。

2.2 肝硬化患者總體血脂水平和異常情況 肝硬化患者各項血脂指標水平如下：TC為 3.6±1.2 mmol/L，TG為 0.9±0.5 mmol/L，HDL 為1.1±0.4 mmol/L，LDL 為1.9±0.8 mmol/L，APOA 為0.9±0.6 g/L，APOB為 0.6±0.3 g/L；在納入的448例肝硬化患者中，221例(49.3%)存在血脂異常；血脂異常類型以低HDL血癥占絕大多數(shù)(n=207，占93.7%)，只有1例(0.5%)混合型高脂血癥，高膽固醇血癥者為12例(5.4%)，高甘油三酯血癥13例(5.9%)。

2.3 不同Child-Pugh分級的肝硬化患者血脂水平和異常率比較 Child-Pugh C級患者血清TC、TG、HDL、LDL、APOA和APOB水平均顯著低于Child A級(P<0.01)；三組間各項血脂指標比較均具有顯著統(tǒng)計學差異(P<0.01，表1)；隨著Child-Pugh分級增加，血脂異常率亦增加；各組血脂異常均以低HDL血癥占絕大多數(shù)，混合型高脂血癥所占比例最低；三組低HDL血癥比較具有顯著統(tǒng)計學差異(P<0.01)，三組高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

表1 不同Child-Pugh 分級患者血脂水平和異常率(%)比較

2.4 不同病因的肝硬化患者血脂異常比較 不同病因(包括HBV、HCV、酒精性、HBV或HCV合并酒精、隱源性、自身免疫性、NAFLD相關、血吸蟲)肝硬化患者血TC、TG、HDL、LDL、APOA、APOB水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05，表2)。進一步分析各個病因肝硬化患者血脂異常的比例，結(jié)果NAFLD和丙型肝炎肝硬化血脂異常比例最高(兩者均為60%，表3)，其次是酒精性肝硬化(58.7%)和自身免疫性肝炎肝硬化(57.6%)，乙型肝炎肝硬化血脂異常比例最低(43.8%)，血吸蟲病性肝硬化和隱源性肝硬化中血脂異常比例分別是47.4%和48.2%。NAFLD相關肝硬化血脂異常類型包括低HDL血癥6例和高甘油三酯血癥1例，而丙型肝炎肝硬化患者血脂異常均為低HDL血癥。

表2 不同病因肝硬化患者血脂水平比較

表3 不同病因肝硬化患者血脂異常類型(%)比較

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者血脂異常以低HDL血癥占絕大多數(shù)。Child-Pugh A級、B級和C級患者各項血脂水平呈遞減趨勢，三組間血脂水平比較存在顯著統(tǒng)計學差異。隨著Child-Pugh分級變差，血脂異常比例增高。NAFLD和丙型肝炎肝硬化患者血脂異常最常見。

肝硬化患者血清HDL脂蛋白水平降低可能與APOA和APOB水平下降有關[9,10]。HDL顆粒的蛋白質(zhì)成分即載脂蛋白約占50%，蛋白質(zhì)中APOA約占65%～75%，而其他脂蛋白中APOA極少。所以，血清APOA可以反映HDL水平，與HDL水平呈明顯正相關，臨床意義也大體相似。我們的結(jié)果亦提示，HDL水平降低與APOA降低趨勢一致。HDL相關的生物標記物是慢性肝衰竭患者生存時間的可靠預測因素[11]。有研究指出HDL降低與感染性疾病和敗血癥有關[12]，肝硬化患者尤其是Child-Pugh C級患者容易出現(xiàn)感染性疾病可能與低HDL有一定的關系。

Child-Pugh分級是臨床上評價肝臟合成、儲備功能的常用指標，對評估肝硬化患者病情和判斷預后具有重要的意義。我們發(fā)現(xiàn)，Child-Pugh A級患者各項血脂水平在三組患者中最高，但均在正常范圍內(nèi)；Child-Pugh C級患者血脂水平最低，肝硬化患者血脂異常隨著Child-Pugh分級變差而升高，與既往多項研究結(jié)論一致[13]。肝硬化患者血脂異常，尤其是HDL顯著下降，間接反映了肝臟功能減退，對肝硬化患者病情判斷有一定的臨床意義[14,15]。

我們發(fā)現(xiàn)，NAFLD[16,17]相關肝硬化和丙型肝炎肝硬化患者血脂異常最為常見，而乙型肝炎肝硬化患者血脂異常相對少見[18]。NAFLD是脂代謝紊亂在肝臟的表現(xiàn)形式。近20年來亞洲國家NAFLD增長迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢，中國上海、廣州和香港等發(fā)達地區(qū)成人NAFLD患病率在15%左右。NAFLD進展很慢，隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率低，約為0.6%～3.0%，而脂肪性肝炎(NASH)患者10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達15%～25%。肥胖(特別是內(nèi)臟性肥胖)、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高和血小板計數(shù)減少是NASH進展至肝硬化的危險因素。我們發(fā)現(xiàn)，NAFLD相關肝硬化患者血脂異常的主要類型是HDL降低和TG升高。雖然HBV和HCV都屬于嗜肝病毒，但兩者對脂代謝的影響存在較大的差異[19]。除了代謝性、酒精性等因素引起肝臟脂肪變性外，HCV感染是引起肝脂肪變性的重要因素，肝脂肪變性是丙型肝炎肝臟組織學的一大典型特征，HCV感染者中存在肝脂肪變性者占30%～70%[20]。在本研究我們發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎肝硬化患者血脂異常均為HDL降低。