N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合雙環(huán)醇治療抗結核藥物所致的藥物性肝損傷患者療效研究*

杜云飛，劉景瑞，葉飛翔

肺結核是一種慢性傳染病，由結核桿菌感染引起，發(fā)病后可出現(xiàn)低熱、盜汗、乏力等癥狀。目前，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等為治療該病的常用藥物，但該病病程較長，往往需長時間用藥，容易導致部分患者在用藥過程中出現(xiàn)肝損傷現(xiàn)象[1，2]。既往研究有學者指出抗結核藥物治療引起的肝損傷發(fā)生率約為2.6%[3]。肺結核患者在接受抗結核治療過程中出現(xiàn)肝損傷可導致抗結核治療中斷，增加疾病治療的難度。同時，若不及時對藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)患者進行相應的治療，嚴重者甚至會出現(xiàn)肝衰竭[4，5]。雙環(huán)醇是一種人工合成的治療肝炎的藥物，具有保護肝細胞作用，目前也被應用于治療DILI患者[6，7]。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)屬于還原型谷胱甘肽的前體，在國外已有較多學者應用其治療DILI患者[8，9]，證實NAC可促進肝功能恢復，改善預后。我們嘗試應用NAC聯(lián)合雙環(huán)醇治療DILI患者，觀察了療效情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018 年1月～2020年1月我院診治的DILI患者76例，男44例，女32例；平均年齡為(48.4±5.3)歲。參照《藥物性肝損傷診治指南》[10]的標準診斷，納入患者均為肺結核在接受抗結核治療過程中患病，其中肝細胞損傷型45例，淤膽型肝損傷15例，混合型肝損傷16例。肺結核診斷參照《中國結核病病理學診斷專家共識》[11]，且行抗結核藥物治療1周以上。排除抗結核治療前因其他疾病導致的肝損傷，如病毒性肝炎、肝硬化、酒精性肝病，排除對本研究所用藥物過敏者、合并惡性腫瘤、精神異常無法配合研究者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為A組(n=38)和B組(n=38)，兩組基線資料比較無顯著性差異(P>0.05)。本研究上報我院醫(yī)學倫理委員會后得到批準(批號2019-9號)，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 入院后，給予所有患者2HRS(E)Z/4HR化療方案行抗結核治療，即異煙肼(沈陽紅旗制藥有限公司，生產批號：1711031)300mg口服，1次/d，利福平(沈陽紅旗制藥有限公司，生產批號：1709101)450mg口服，1次/d，吡嗪酰胺(沈陽紅旗制藥有限公司，生產批號：1711041)750mg，2次/d，乙胺丁醇(杭州民生藥業(yè)，生產批號：T18A038)750mg，1次/d。當確認發(fā)生DILI后，給予A組患者雙環(huán)醇(北京協(xié)和藥廠，生產批號：170403)25mg口服，3次/d，連續(xù)用藥1個月或至肝功能指標恢復；B組患者在A組治療的基礎上加用NAC(杭州民生藥業(yè)，生產批號：1712131)8g加入5%葡萄糖溶液250ml中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)用藥1個月或至肝功能指標正常。

1.3 療效評估 參照羅雁[12]等報道的標準評估。

1.4 實驗室指標檢測 使用貝克曼庫爾特AU680型全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用黃嘌呤氧化法和硫代巴比妥酸法檢測血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平(南京建成科技有限公司)；使用羅氏Cobas E 411型電化學發(fā)光全自動免疫分析儀和雙抗體夾心ELISA法檢測血清白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平(上海恒遠生物科技有限公司)；采用免疫散射速率比濁法檢測血清C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平(上海科朗生物科技有限公司)。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標比較 治療后，B組血清AST、ALT和GGT水平顯著低于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標比較

2.2 兩組血清氧化應激和炎癥指標比較 治療后，B組血清SOD水平顯著高于A組，而血清MDA、IL-6和CRP水平顯著低于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清氧化應激和炎癥指標比較

2.3 兩組不良反應發(fā)生率比較 兩組不良反應發(fā)生率比較無顯著性差異(P>0.05，表3)。

表3 兩組不良反應發(fā)生率(%)比較

3 討論

肺結核是一種具有高發(fā)病率的傳染性疾病，且近年來其發(fā)病率呈現(xiàn)出增加的趨勢，這也導致抗結核藥物所致的DILI人群也隨之增多[13]。國內學者指出，我國DILI發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯增加的趨勢。在藥物反應性疾病中，DILI占比高達15%，其中超過20%急性肝損傷形成的原因為DILI。因此，關于DILI的治療也愈發(fā)受到臨床醫(yī)師的關注[14]?，F(xiàn)階段臨床常用的抗結核藥物均需經(jīng)肝臟代謝，在此過程中可導致肝臟發(fā)生毒性反應，形成DILI。在國外的一項研究中也有學者證實全球已知的1100種上市藥物中均存在肝毒性[15]。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺是治療肺結核的常用藥物。長期的研究發(fā)現(xiàn)異煙肼治療該疾病發(fā)生DILI可能與代謝酶CYP2E1、N-乙酰基轉移酶、谷胱甘肽S轉移酶有關；利福平治療引發(fā)DILI的機制可能與過氧化物酶激活γ信號通路和谷胱甘肽轉移酶花生四烯酸等蛋白有關；吡嗪酰胺治療后引發(fā)DILI的機制則可能與氧化應激、肝細胞凋亡、膽汁酸合成或運轉障礙有關。目前，臨床多選擇用藥方式簡化且治療效果確切的保肝藥物對DILI患者進行治療，但聯(lián)合使用保肝藥物對DILI的有效性尚未明確。本研究分別使用不同的用藥方式對抗結核藥物所致的DILI患者進行治療，并對治療效果、相關實驗室指標及用藥后的不良反應進行觀察，旨在為此類患者的治療提供臨床經(jīng)驗。

本研究結果顯示，NAC聯(lián)合雙環(huán)醇對抗結核藥物所致的DILI患者進行治療可獲得更好的治療效果。其中雙環(huán)醇為人工合成藥物，可在清除氧自由基、抗氧化過程中保護肝細胞膜和線粒體功能，避免肝細胞DNA損傷，減少其凋亡，同時雙環(huán)醇還能抑制肝纖維化，促進肝臟蛋白質合成、肝細胞再生，加強肝臟的修復作用[16]。現(xiàn)階段，臨床上關于雙環(huán)醇治療DILI的作用及其機制已有較多學者報道，研究結果基本一致[17，18]。NAC由L-半胱氨酸加上乙?；纬桑纱龠M谷胱甘肽合成，發(fā)揮護肝作用。同時，NAC中還含有活性蔬基，能夠對抗不同原因導致的組織氧化損傷，發(fā)揮護肝作用[19]。本研究中A組聯(lián)合用藥獲得更好的療效，我們分析與聯(lián)合兩種藥物從多方面發(fā)揮護肝作用有關。B組治療后血清AST、ALT和GGT水平顯著低于A組，表明聯(lián)合用藥可更好地保護抗結核藥物所致的DILI患者的肝功能。

在肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中肝臟氧化應激發(fā)揮重要的作用。同時，炎癥反應也會對中性粒細胞的聚集及肝細胞的修復產生影響。因此，本研究分別對兩組患者治療前后血清氧化應激和炎癥指標進行觀察。SOD和MDA是臨床上觀察氧化應激的常用指標，IL-6和CRP則是臨床常用觀察機體炎癥反應的指標。本研究發(fā)現(xiàn)B組治療后SOD水平顯著高于A組，而MDA、IL-6和CRP水平顯著低于A組，可見聯(lián)合用藥能夠更好地對抗結核藥物所致DILI患者的氧化應激和炎癥反應。NAC能夠降低肝內細胞線粒體三磷酸腺苷活化酶的活性，對肝細胞的能量供應予以改善，減少肝臟SOD的消耗，降低氧化反應程度，從而降低MDA水平。同時，NAC還具有抗炎、促進谷胱甘肽生成的作用，能夠刺激生長相關通路活性，促進肝細胞的再生與修復[20]。最后，在兩組患者用藥后不良反應觀察中發(fā)現(xiàn)A組用藥后不良反應發(fā)生率為21.9%，與B組的18.8%比，無顯著性差異，提示NAC應用于抗結核藥物所致的DILI并不會明顯增加患者的不良反應，治療DILI具有較高的安全性。

綜上所述，NAC聯(lián)合雙環(huán)醇治療抗結核藥物所致的DILI患者可改善肝功能，抑制氧化應激和炎癥反應，治療效果較好，且不會明顯增加用藥后的不良反應發(fā)生率。本研究仍存在一些不足，未對NAC聯(lián)合雙環(huán)醇治療抗結核藥物所致DILI患者進行長期療效觀察。未對肺結核患者的基本情況進行合理的配比，如合并癥、年齡、體質指數(shù)和抗結核藥物的劑量、療程進行配比，這些都可能影響對治療效果的觀察和分析。