2型糖尿病合并代謝相關(guān)性脂肪性肝病患者血尿酸水平變化和其臨床意義探討*

朱南南，蔣曉紅，周佳雁，黃小琳，劉雅旻

代謝相關(guān)性脂肪性肝病(metabolic-related fatty liver disease，MAFLD)是基于肝活檢組織學(xué)或影像學(xué)甚至血液生物標(biāo)志物檢查提示存在脂肪肝[1]。既往研究證實MAFLD與2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)存在密切的關(guān)聯(lián)，T2DM是MAFLD的主要危險因素之一，而MAFLD本身也是T2DM發(fā)生的危險因素[2, 3]。目前，對于MAFLD的原因尚不十分明確，很多研究認(rèn)為與血脂異常、血糖高等代謝紊亂有關(guān)。近年來亦有許多研究報道了血尿酸(blood uric acid，UA)與MAFLD之間的相關(guān)性，UA是MAFLD發(fā)生的重要危險因素，降低UA水平可能是MAFLD患者的潛在治療方法[4]。近年來，在MAFLD患者中UA水平越來越受到關(guān)注[5, 6]。本研究檢測了新診斷的T2DM合并MAFLD患者血UA水平，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2012年1月～2019年12月我院內(nèi)分泌代謝科病房收治的T2DM患者514例，男性304例，女性210例；平均年齡為53.1±12.7歲。糖尿病診斷符合WHO發(fā)布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)臨床癥狀和胰島素分泌特征綜合診斷T2DM。MAFLD診斷依據(jù)2020年新定義的國際專家共識[1]。高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)診斷參考2019年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會發(fā)布的中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南[7]。根據(jù)中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[8]，當(dāng)出現(xiàn)血清三酰甘油(triglyceride，TG)≥1.7 mmol/L，和/或總膽固醇(total cholesterol，TC)≥5.2 mmol/L，和/或低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)≥3.4 mmol/L，和/或高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)≤1.0 mmol/L時，則診斷為血脂異常。MAFLD患者多出現(xiàn)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)異常。本研究定義肝功能異常為指標(biāo)超過正常值范圍的上限，即血清ALT>40 U/L、AST>40 U/L、GGT>50 U/L[9, 10]。排除病毒性和酒精性肝炎、肝硬化、肝癌、膽囊結(jié)石、藥物性肝損傷等原因引起的肝功能異常者，排除心血管疾病和自身免疫性疾病人群。

1.2 檢測與檢查 測定身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)，即BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)?？崭共杉o脈血，使用DM2-AU5800全自動生化分析儀檢測血肌酐(creatinine，Cr)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)、UA、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C和LDL-C(美國貝克曼庫爾特公司)；使用離子高壓液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c，美國Bio-Rad公司)；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測空腹C肽(fasting C-peptide，F(xiàn)CP，四川邁克生物科技股份有限公司)，計算改良的胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR(C-P))=1.5+FPG×FCP/2800；空腹行腹部超聲檢查。

2 結(jié)果

2.1 本組T2DM人群MAFLD和HUA發(fā)生率情況 本組人群MAFLD發(fā)生率為67.5%，HUA發(fā)生率為8.2%(圖1)。

圖1 T2DM人群MAFLD和HUA發(fā)生率

2.2 MAFLD組與非MAFLD組HUA、血脂異常、肝功能異常發(fā)生率的比較 MAFLD組HUA、血脂異常和肝功能異常發(fā)生率顯著高于非MAFLD組(P<0.05，圖2)。

圖2 MAFLD組與非MAFLD組指標(biāo)異常發(fā)生率比較與非MAFLD組比，①P<0.05

2.3 MAFLD組與非MAFLD組一般資料比較 MAFLD組BMI顯著高于非MAFLD組(P<0.05，表1)；MAFLD組血清ALT、AST、GGT、UA、TC、TG、FCP、HOMA-IR(C-P)顯著高于非MAFLD組(P<0.05，表2)，而HDL-C顯著低于非MAFLD組(P<0.05，表2、表3)。

表1 MAFLD組與非MAFLD組臨床指標(biāo)比較

表2 MAFLD組與非MAFLD組血生化指標(biāo)【】比較

表3 MAFLD組與非MAFLD組血生化指標(biāo)【】比較

2.4 UA對T2DM患者合并MAFLD的預(yù)測價值 應(yīng)用ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)UA對于T2DM患者合并MAFLD有預(yù)測價值。UA預(yù)測的ROC曲線下面積(AUC)為0.634(P<0.001)，當(dāng)以UA=467.35μmol/L為截斷點，其診斷MAFLD的靈敏度為56.8%，特異度為66.5%(圖3)。

圖3 ROC工作曲線評價UA診斷T2DM患者合并MAFLD的價值

3 討論

近年來，很多文獻(xiàn)報道HUA與MAFLD之間關(guān)系密切[11]。MAFLD不僅與肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)病率增加相關(guān)[12]，而且甚至可能是T2DM和心血管疾病等肝外疾病的危險因素[13]。了解UA對于糖尿病患者M(jìn)AFLD的影響，對于更好地防止糖尿病合并癥的發(fā)生意義重大。

目前，MAFLD的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)MAFLD與糖脂異常和胰島素抵抗等均有關(guān)[14]。多項研究分析發(fā)現(xiàn)UA與MAFLD之間存在關(guān)聯(lián)，并且血清UA水平的升高與MAFLD的嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。在T2DM患者，隨著UA水平的升高，MAFLD的患病率增加。進(jìn)一步回歸分析發(fā)現(xiàn)UA是T2DM患者發(fā)生MAFLD的獨立危險因素(男性O(shè)R=1.002，P=0.0013；女性O(shè)R=1.002，P=0.015)[16]。臨床上，新診斷的T2DM常同時合并MAFLD和HUA，但新診斷的T2DM人群MAFLD和UA之間關(guān)系尚不清楚。本研究通過選取新診斷的T2DM為研究對象，發(fā)現(xiàn)在514例患者中42例罹患HUA(8.2%)，有347例(67.5%)罹患MAFLD，該結(jié)果較在一項中國老年人群中發(fā)現(xiàn)的MAFLD的發(fā)生率高[6]，可能是因為糖尿病促進(jìn)了MAFLD的發(fā)生發(fā)展。合并MAFLD的T2DM患者與單純T2DM相比，在血糖、血壓相當(dāng)?shù)那闆r下，病情較重、血尿酸水平更高，血脂異常、胰島素抵抗更明顯，并且血清轉(zhuǎn)氨酶異常更常見。UA是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。近年來基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，UA可直接作用于肝細(xì)胞，誘導(dǎo)肝細(xì)胞內(nèi)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)脂質(zhì)合成相關(guān)酶的表達(dá)和脂肪的合成。同時，研究表明核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域受體-3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)促進(jìn)高脂飲食誘導(dǎo)的MAFLD小鼠肝脂肪變性、胰島素抵抗和胰島素信號傳導(dǎo)障礙，尿酸通過NLRP3炎癥小體激活誘導(dǎo)肝脂肪蓄積和胰島素抵抗。胰島素抵抗還可引起體內(nèi)尿酸生成增多和排泄障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致HUA，且胰島素抵抗還參與了MAFLD的發(fā)生。本研究證實了相對于非MAFLD組，MAFLD組T2DM患者胰島素抵抗更明顯。

本研究對罹患MAFLD的危險因素進(jìn)行了二元Logistic回歸分析，經(jīng)進(jìn)一步矯正BMI、ALT和TC后發(fā)現(xiàn)血UA是新診斷的T2DM罹患MAFLD的獨立危險因素(P=0.005)。基于ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)UA對MAFLD具有較好的診斷和預(yù)測效能，其曲線下面積為0.634。以UA=267.35μmol/L為最佳截斷點，其診斷的靈敏度和特異度分別為56.8%和66.5%。本研究確定的UA截斷點與有關(guān)報道UA=282.63μmol/L估計非肥胖年輕人患MAFLD的結(jié)果不同。