長效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者療效及其對(duì)靜息能量消耗和營養(yǎng)狀態(tài)的影響*

姜 浩，張 雯，陳 霞

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染所引發(fā)的一種傳染病，受到病毒侵犯時(shí)機(jī)體可出現(xiàn)抵抗感染免疫反應(yīng)，造成肝損傷。若治療不及時(shí)則會(huì)導(dǎo)致肝硬化，部分患者還存在癌變的風(fēng)險(xiǎn)[1，2]。既往流行病學(xué)調(diào)查顯示，世界范圍內(nèi)HCV感染率約為2.8%，患病群體超1.85億。同時(shí)，在HCV感染群體中約有85%可進(jìn)展為CHC[3]。根除HCV感染或防止HCV持續(xù)感染及其引發(fā)并發(fā)癥是治療CHC的目標(biāo)，α-干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前治療CHC的常用方案。由于干擾素α-2a(interferon α-2a，IFNα-2a)難以維持有效的血藥濃度，應(yīng)用IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林治療CHC患者不能取得良好的病毒學(xué)應(yīng)答，導(dǎo)致停藥后復(fù)發(fā)率高[4，5]。聚乙二醇干擾素α-2a(peg-IFNα-2a)治療可以在用藥后維持較高的血藥濃度達(dá)1周，是國際推廣的治療CHC患者的標(biāo)準(zhǔn)方案。本研究應(yīng)用IFNα-2a或peg-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林治療CHC患者，觀察了療效情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 基礎(chǔ)資料 2017年4月～2019年4月我院收治的CHC患者48例，男26例，女22例；年齡為45～64歲，平均年齡為(54.1±5.5)歲。參照《丙型肝炎防治指南》[6]診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤、合并甲、乙、戊型肝炎病毒感染、近6個(gè)月內(nèi)有應(yīng)用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療史、對(duì)本研究用藥過敏、未能遵醫(yī)囑用藥或隨訪失訪、合并有甲狀腺疾病或嚴(yán)重的心、肺、腎功能障礙者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組24例和對(duì)照組24例。兩組基線資料比較，無顯著性差異(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：2018-15號(hào))。患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 在觀察組，給予peg-IFNα-2a(廈門特寶生物工程股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160902)180 μg皮下注射，1次/w，利巴韋林(河南九勢制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20150803)300 mg口服，3次/d；在對(duì)照組，給予IFNα-2a(黑龍江慶豐源生物工程技術(shù)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：0110707)3MU肌肉注射，3次/w，聯(lián)合利巴韋林(用藥劑量同上)治療。兩組均用藥48 w，并在用藥結(jié)束后隨訪6 m。

1.3 療效判定 血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰、血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常，判定為完全應(yīng)答，僅達(dá)到1項(xiàng)者判定為部分應(yīng)答，均未達(dá)到者，則判定為無應(yīng)答。

1.4 靜息能量測定 使用美國MedGraphics公司生產(chǎn)的營養(yǎng)代謝測試系統(tǒng)測定靜息能量消耗(resting energy expenditure，REE)和預(yù)測靜息能量消耗(predict resting energy expenditure，pREE)。應(yīng)用Weir公式[7]計(jì)算REE，即REE=(3.941×單位時(shí)間內(nèi)耗氧量+1.106×CO2產(chǎn)生量)×1.44；應(yīng)用Harris-Benedict公式[8]計(jì)算pREE，即pREE男性=66.4730+13.7516×體質(zhì)量+5.0033×身高-6.7550×年齡，pREE女性=655.0955+9.5634×體質(zhì)量+1.8496×身高-4.6756×年齡。

1.5 營養(yǎng)指標(biāo)檢測 使用德國西門子公司生產(chǎn)的Bayer ADVIA 2400型全自動(dòng)生化分析儀檢測血清前白蛋白(prealbumin，PA)和白蛋白(albumin，ALB，西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品上海有限公司)；測量并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)=體質(zhì)量(千克)/身高(m)2。

2 結(jié)果

2.1 兩組應(yīng)答率比較 在治療結(jié)束和隨訪結(jié)束時(shí)，觀察組完全應(yīng)答率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組應(yīng)答率(%)比較

2.2 兩組靜息能量消耗情況比較 在治療48 w結(jié)束和隨訪6 m時(shí)，兩組REE顯著高于，而pREE顯著低于同組用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)，但兩組之間無顯著性差異(P>0.05)。

表2 兩組靜息能量消耗比較

2.3 兩組營養(yǎng)指標(biāo)比較 在治療48 w結(jié)束時(shí)，兩組BMI及血清PA和ALB水平顯著低于同組用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組營養(yǎng)指標(biāo)比較

3 討論

CHC患者發(fā)病時(shí)臨床癥狀輕微，HCV對(duì)肝細(xì)胞的損傷也輕微，導(dǎo)致CHC患者病情容易被患者和臨床醫(yī)師忽略。對(duì)CHC的治療包括抗病毒和對(duì)癥支持治療，但治療效果并不理想。HCV長期存在于肝組織，病毒不斷復(fù)制可對(duì)肝細(xì)胞及其他器官產(chǎn)生損傷，導(dǎo)致疾病遷延不愈[9，10]。在既往的研究中，有學(xué)者指出10%～15%CHC患者可進(jìn)展為肝硬化，甚至部分患者還會(huì)形成肝癌[11]。因此，阻斷CHC的病情發(fā)展對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。α-干擾素聯(lián)合利巴韋林是現(xiàn)階段治療CHC的常用方案，但α-干擾素治療也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)食欲降低、體質(zhì)量下降的現(xiàn)象，在一定程度上影響了疾病的治療效果[12]。本研究使用IFNα-2a或peg-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林用于CHC患者的治療，在觀察治療效果差異的同時(shí)對(duì)患者的靜息能量消耗和營養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行了觀察，以期尋找治療CHC的最佳方案，為臨床治療工作的開展提供幫助。

本研究結(jié)果顯示，觀察組在用藥48周和隨訪6個(gè)月時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率為83.3%和66.7%，顯著高于對(duì)照組的54.2%和37.5%，提示相對(duì)于IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林，peg-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林用于CHC患者的治療可獲得更好的治療效果。在國內(nèi)外的研究中已有較多學(xué)者報(bào)道利巴韋林具有抑制流感病毒等多種病毒復(fù)制的作用[13-15]。IFNα-2a是治療CHC的常用藥物，能夠發(fā)揮抗病毒、抗腫瘤和調(diào)節(jié)免疫的作用。經(jīng)臨床觀察證實(shí)，IFNα-2a發(fā)揮抗病毒復(fù)制作用與提高機(jī)體免疫能力有關(guān)[16]。peg-IFNα-2a能夠與細(xì)胞表面的特異性α受體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)，激活基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮抑制病毒復(fù)制、細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)免疫的作用[17]。至于兩組患者治療后病毒學(xué)應(yīng)答率存在差異，我們分析認(rèn)為，在注射IFNα-2a后僅能維持5 h左右的有效血藥濃度，其半衰期較短，而peg-IFNα-2a能夠降低腎小球清除率，使藥物不被水解，延長了半衰期，同時(shí)免疫系統(tǒng)不易識(shí)別peg-IFNα-2a，可降低其免疫原性，增加了有效血藥濃度的持續(xù)時(shí)間。因此，peg-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林在用藥48周和隨訪6個(gè)月時(shí)，可獲得更高的病毒學(xué)應(yīng)答率[18，19]。

兩組在用藥48周時(shí)，患者REE顯著高于，而pREE顯著低于同組用藥前，且兩組用藥48周時(shí)，患者BMI、血PA和ALB水平顯著低于同組用藥前，表明IFNα-2a或peg-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林治療CHC患者均會(huì)增加靜息能量消耗，下調(diào)患者的營養(yǎng)狀態(tài)。在既往的研究中，發(fā)現(xiàn)α-干擾素聯(lián)合利巴韋林治療CHC患者會(huì)對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的攝入產(chǎn)生影響，導(dǎo)致患者體質(zhì)量降低[20]，能夠與本研究結(jié)果相互印證。肝臟為營養(yǎng)物質(zhì)代謝的重要器官，在肝臟疾病嚴(yán)重程度不同和不同的治療階段，對(duì)能量代謝指標(biāo)產(chǎn)生的影響也存在差異，但國內(nèi)對(duì)CHC患者靜息能量消耗和營養(yǎng)狀態(tài)的觀察較少，對(duì)其變化的具體機(jī)制尚不清楚。因此，在后續(xù)的研究中可對(duì)CHC患者的靜息能量消耗和營養(yǎng)狀態(tài)予以觀察，并及時(shí)予以相應(yīng)的干預(yù)，或可為CHC患者治療后病毒學(xué)應(yīng)答率的提高予以幫助。先前報(bào)道，用藥后不良反應(yīng)比較多，peg-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林治療CHC患者可造成一系列不良反應(yīng)，需要認(rèn)真處理和干預(yù)，才能保證治療的順利進(jìn)行。

綜上所述，應(yīng)用peg-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林治療CHC患者能夠獲得較高的病毒學(xué)應(yīng)答率，且用藥安全性較高。然而，該治療方案也會(huì)增加患者的靜息能量消耗，下調(diào)患者的營養(yǎng)狀態(tài)，臨床醫(yī)師應(yīng)予以關(guān)注。