慢性乙型肝炎病毒感染者肝細(xì)胞癌篩查和監(jiān)測(cè)

中國肝炎防治基金會(huì)肝細(xì)胞癌篩查和監(jiān)測(cè)項(xiàng)目專家組

一、前言

原發(fā)性肝癌是全球常見惡性腫瘤之一，主要包括肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，其中HCC占75%～85%[1]。2020年，全球新發(fā)原發(fā)性肝癌905 677例(居惡性腫瘤第6位)、病死830 180例(居惡性腫瘤第3位)，其中我國新發(fā)410 038例(占全球45.3%)、病死391 152例 (占全球47.1%)[2]。如何有效地降低HCC的疾病負(fù)擔(dān)已成為我國亟待解決的重大公共衛(wèi)生問題。盡管近年來診療技術(shù)不斷進(jìn)步，但HCC患者5年生存率并不理想，主要原因是大多數(shù)患者就診時(shí)疾病已處于晚期，錯(cuò)過了根治性治療的時(shí)機(jī)。為此，積極推進(jìn)HCC的早期篩查和定期監(jiān)測(cè)是降低慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者肝病相關(guān)殘疾和病死的主要措施之一。當(dāng)前亟需加強(qiáng)HCC高危人群的篩查和監(jiān)測(cè)，從而在HCC發(fā)生的早期階段進(jìn)行臨床干預(yù)。

根據(jù)我國HCC患者的臨床特征，規(guī)范實(shí)施HCC篩查和監(jiān)測(cè)方案對(duì)保證HCC防控策略的成效十分重要。與日本和歐美國家等不同，我國HCC的主要病因是HBV感染，高達(dá)86%的HCC患者與HBV感染有關(guān)[3]。盡管肝硬化是HCC的重要癌前病變，但HBV是一種致癌病毒，HBV相關(guān)HCC可以發(fā)生在無肝硬化的個(gè)體[4]。為此，無肝硬化的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者、慢性HBV感染者和非活動(dòng)期乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽性人群HCC篩查和監(jiān)測(cè)，不容忽視。目前，國內(nèi)外指南均推薦對(duì)HBV相關(guān)肝硬化患者進(jìn)行HCC的篩查和監(jiān)測(cè)，多數(shù)指南還建議對(duì)部分無肝硬化但有HCC風(fēng)險(xiǎn)的慢性HBV感染者篩查和/或監(jiān)測(cè)HCC[5-15]。我國已發(fā)布有關(guān)HCC的指南和專家共識(shí)，但尚缺乏專門針對(duì)慢性HBV感染者HCC篩查和監(jiān)測(cè)的專家指南和共識(shí)。

鑒于腹部超聲聯(lián)合血液甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)的篩查和監(jiān)測(cè)技術(shù)存在一定局限性，新型血清腫瘤標(biāo)志物在HBV感染者的HCC篩查和監(jiān)測(cè)中的作用成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。研究?jī)?nèi)容涉及如何更好識(shí)別HBV相關(guān)HCC高危人群，如何優(yōu)化HBV相關(guān)HCC篩查和監(jiān)測(cè)策略，以及如何應(yīng)用新技術(shù)篩查早期HCC。2021年4月，中國肝炎防治基金會(huì)組織有關(guān)專家，參考國內(nèi)外相關(guān)指南和專家共識(shí)，并結(jié)合最新研究進(jìn)展和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，在HBV相關(guān)HCC的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、預(yù)后轉(zhuǎn)歸，以及篩查和監(jiān)測(cè)的意見、技術(shù)、策略、成本效益和存在的問題等多方面進(jìn)行討論。30余位專家經(jīng)過多輪討論，達(dá)成一致意見，從我國HCC流行和臨床實(shí)際出發(fā)，為規(guī)范和推廣慢性HBV感染者HCC篩查和監(jiān)測(cè)提供參考，進(jìn)而提升我國HCC的防治水平。

二、流行病學(xué)和預(yù)后轉(zhuǎn)歸

1.流行病學(xué)：慢性HBV感染是HCC的重要病因，約占全球HCC病因的50%，在東亞、東南亞以及撒哈拉以南的非洲國家和地區(qū)尤其嚴(yán)重[2，16]。病例對(duì)照研究和橫斷面研究的薈萃分析結(jié)果顯示，血清HBsAg陽性群體HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照人群增加15～20倍，前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，慢性HBV感染者HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加5～100倍[16]。HBsAg陽性成人HCC發(fā)病率在血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正常群體為200/10萬人年，在丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增高但無肝硬化群體為600/10萬人年，而在代償期肝硬化群體中則高達(dá)3 700/10萬人年[17]。目前全球約有2.96億慢性HBV感染者，非洲和西太平洋地區(qū)為HBV感染的高度流行區(qū)[18]。我國普通人群血清HBsAg陽性率為5%～6%，推測(cè)有7 000萬例慢性HBV感染者，其中CHB患者約2 000萬至3 000萬[19]。

2.危險(xiǎn)因素：HBV相關(guān)HCC在發(fā)生和發(fā)展過程中受到病毒、宿主、環(huán)境等多種因素的復(fù)雜影響。(1)病毒因素：我國臺(tái)灣地區(qū)1項(xiàng)對(duì)11 893例男性平均隨訪8.5年的研究結(jié)果顯示，與HBsAg陰性者相比，HBsAg單陽性者HCC相對(duì)危險(xiǎn)性增加9.6倍，HBsAg和HBeAg雙陽性者增加60.2倍[20]。對(duì)3 653例慢性HBV感染者平均隨訪11.4年的REVEAL研究結(jié)果顯示，血清HBV DNA水平與HCC的發(fā)病密切相關(guān)[21]。非活動(dòng)期HBV感染者(HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV DNA < 104拷貝/ml、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正常)發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)是HBsAg陰性對(duì)照人群的4.6倍[22]。HBsAg陰性的隱匿性HBV感染者，發(fā)生HCC的相對(duì)危險(xiǎn)度較無HBV感染者增加2.9倍[23]。HBV基因型與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系也有不同的研究報(bào)道[24-25]。在亞洲，基因C型HBV比基因B型更易發(fā)生HCC[26]，而在西歐和北美HCC更易發(fā)生于基因D型HBV感染者[16]。此外，HBV合并丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、丁型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒感染時(shí)HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[16，27-28]。對(duì)慢性HBV感染者進(jìn)行有效的抗病毒治療，可以降低肝硬化和HCC的發(fā)病率[29]。慢性HBV感染者接受抗病毒治療后肝臟不良結(jié)局(肝硬化、原發(fā)性肝癌、肝移植和HBV相關(guān)病死)發(fā)生率較未治療的對(duì)照組顯著降低，其中治療前無肝硬化者和隨訪中HBsAg轉(zhuǎn)陰者獲益更大[30]。(2)宿主因素：在東亞地區(qū)，非活動(dòng)期HBsAg陽性人群、無肝硬化的CHB患者、代償期乙型肝炎肝硬化患者HCC 5年累積發(fā)病率分別為1%、3%和17%[17]。70%～90%的HBV相關(guān)HCC發(fā)生于肝硬化階段[31]。相比于40歲以下慢性HBV感染人群，40～49歲群體HCC風(fēng)險(xiǎn)增加3.6倍，50～59歲增加5.1倍，60歲以上者增加8.3倍；男性HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是女性的3倍[21]。有HCC家族史的慢性HBV感染者比無家族史者HCC風(fēng)險(xiǎn)增加2.41倍，家族中2個(gè)以上成員有HCC者風(fēng)險(xiǎn)增加5.55倍[32]。此外，肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征可以顯著增加慢性HBV感染者的HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[33-34]。(3)環(huán)境因素：普通人群暴露于黃曲霉毒素時(shí)HCC風(fēng)險(xiǎn)增加3.4倍，而慢性HBV感染者暴露于黃曲霉毒素時(shí)HCC風(fēng)險(xiǎn)增加59.4倍，避免HBV感染者暴露于黃曲霉毒素可有效降低HCC發(fā)病率[35]。吸煙可增加慢性HBV感染者HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，過量飲酒較吸煙更能增加慢性HBV感染者HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[36-37]。

3.預(yù)后轉(zhuǎn)歸：慢性HBV感染是我國HCC高發(fā)的重要原因，并存的非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)等其他慢性肝病會(huì)進(jìn)一步增加HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[33-34，37]。從HBV感染到HCC的發(fā)生和病死通常會(huì)經(jīng)歷漫長(zhǎng)的病程，然而我國HCC患者年齡標(biāo)化的5年生存率僅11.7%(2000至2004年)至14.1%(2010至2014年)[38]，這與發(fā)現(xiàn)HCC時(shí)多為中晚期失去了根治性治療機(jī)會(huì)有關(guān)，而早期HCC患者(BCLC分期0～A期)接受根治性治療后5年總體生存率高達(dá)69.0%～86.2%[39]。這些數(shù)據(jù)表明，加強(qiáng)HCC高危人群的篩查和監(jiān)測(cè)并早期干預(yù)，可以改善HCC患者的預(yù)后。

(1)HBV相關(guān)HCC的自然史：HCC患者通常在腫瘤達(dá)到4.5～8.0 cm時(shí)才出現(xiàn)癥狀。有回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，從暴露于HCV感染到發(fā)生HCC約需30年，而從丙型肝炎肝硬化到HCC只需10年[40]。由于HCC可發(fā)生在非肝硬化的慢性HBV感染者，難以預(yù)測(cè)從HBV感染發(fā)展至HCC所需的時(shí)間[41]。腫瘤生長(zhǎng)速率可用于推測(cè)自然史，HCC患者腫瘤倍增時(shí)間為1～19個(gè)月(中位數(shù)4～6個(gè)月)[42]。HCC的生長(zhǎng)模式主要包括無或非常緩慢的初始增長(zhǎng)模式 (37%)、生長(zhǎng)速率隨時(shí)間下降模式 (33.4%)、以及生長(zhǎng)速率幾乎保持不變模式 (29.6%)[43]。HCC患者腫瘤生長(zhǎng)模式與病因有關(guān)，大多數(shù)HCV相關(guān)HCC患者腫瘤數(shù)量少、體積小并有包膜，而HBV相關(guān)HCC患者腫瘤往往呈浸潤(rùn)性和多灶性生長(zhǎng)[44]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在95例HBsAg 陽性的HCC患者中，腫瘤廣泛侵犯和累及門靜脈的比例分別為44%和52%，而在370例HBsAg陰性HCC患者中，該比例分別為25%和28%[45]。有研究報(bào)道，175例HCC患者腫瘤中位倍增時(shí)間85.7 d，HBV相關(guān)HCC腫瘤倍增時(shí)間顯著短于HCV相關(guān)HCC (76.8 d比137.2 d)[46]。早期有研究結(jié)果顯示，22例肝硬化合并小肝癌(腫瘤長(zhǎng)徑< 3 cm)患者在“無干預(yù)”情況下1年、3年和5年估計(jì)生存率分別為90.7%、55.0%和12.8%[47]；另外39例腫瘤< 5 cm的HCC患者在“無干預(yù)”情況下1年、3年和5年估計(jì)生存率分別為81%、55.7%和21%[43]。

(2)腫瘤篩查對(duì)HBV相關(guān)HCC預(yù)后的影響：上海的一項(xiàng)研究將18 816例慢性HBV感染或CHB患者分為篩查組和對(duì)照組，結(jié)果顯示在篩查組的HCC中腫瘤< 5 cm的比例顯著高于對(duì)照組(45.3%比0)，兩組1、2、3年生存率分別為65.9%比31.2%、59.9%比7.2%和52.6%比7.2%[48]?；诿绹t(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫11 522例HCC回顧性研究顯示，HBV相關(guān)HCC病死率低于酒精(乙醇)、代謝功能障礙和多病因相關(guān)HCC，可能的解釋是HBV相關(guān)HCC患者因篩查率高而易早期發(fā)現(xiàn)和根治性治療，但與HCV和少見疾病相關(guān)HCC病死率并無顯著差異[49]。對(duì)于慢性HBV感染者來說，接受腹部超聲和/或AFP篩查者比沒有接受篩查者HCC相關(guān)病死率顯著降低[50]。

三、篩查和監(jiān)測(cè)的原則

1.篩查和監(jiān)測(cè)人群：慢性HBV感染與HCC之間的因果關(guān)聯(lián)非常明確，哪些慢性HBV感染者需納入HCC篩查和監(jiān)測(cè)主要取決于其HCC風(fēng)險(xiǎn)水平，同時(shí)還應(yīng)考慮患者性別、年齡、整體健康狀況、肝臟儲(chǔ)備功能、接受篩查評(píng)估和發(fā)現(xiàn)HCC后治療的意愿及能力。2017年《亞太肝病學(xué)會(huì)肝細(xì)胞癌管理臨床實(shí)踐指南》推薦的HCC監(jiān)測(cè)對(duì)象包括各種原因的肝硬化患者，以及年齡> 40歲的亞洲男性(女性> 50歲)或有HCC家族史的慢性HBV感染者[12]。2018年《美國肝病學(xué)會(huì)肝細(xì)胞癌診斷、分期、管理實(shí)踐指南》推薦年齡> 40歲的亞洲男性(女性> 50歲)慢性HBV感染者，具有HCC家族史的慢性HBV感染者，有慢性HBV感染的非洲和/或北美黑人，以及各種原因的肝硬化患者接受HCC的篩查[11]。2018年《歐洲肝臟學(xué)會(huì)肝細(xì)胞癌管理臨床實(shí)踐指南》推薦的HCC篩查和監(jiān)測(cè)對(duì)象包括：Child-Pugh A和B級(jí)的肝硬化患者，等待肝移植的Child-Pugh C級(jí)肝硬化患者，處于中高HCC風(fēng)險(xiǎn)的非肝硬化的慢性HBV感染者。各種病因?qū)е碌拈g隔纖維化患者可基于個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估考慮是否篩查和監(jiān)測(cè)HCC[13]。

我國發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[5]、2020年發(fā)布的《原發(fā)性肝癌患者指南》[6]、2020年更新的《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南(2020)》[7]以及2021年發(fā)表的《中國肝癌早篩策略專家共識(shí)》[51]都推薦對(duì)伴有或不伴肝硬化的慢性HBV感染者篩查HCC。2020年發(fā)布的《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測(cè)指南》[8]和2021年發(fā)布的《原發(fā)性肝癌二級(jí)預(yù)防共識(shí)》[9]推薦根據(jù)慢性肝病患者HCC的危險(xiǎn)分層制定個(gè)性化篩查和監(jiān)測(cè)策略。鑒于慢性HBV感染是我國HCC的主要病因，建議對(duì)所有慢性HBV感染者常規(guī)篩查HCC，并根據(jù)HCC風(fēng)險(xiǎn)分層制定個(gè)體化的HCC監(jiān)測(cè)計(jì)劃。參考我國《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測(cè)指南》、《原發(fā)性肝癌二級(jí)預(yù)防共識(shí)》、《中國肝癌早篩策略專家共識(shí)》、美國胃腸病學(xué)會(huì)《非酒精性脂肪性肝病患者肝細(xì)胞癌篩查和監(jiān)測(cè)指南》[52]，以及亞太肝病學(xué)會(huì)、美國肝病學(xué)會(huì)、歐洲肝臟學(xué)會(huì)等發(fā)布的相關(guān)指南[11-15]，建議對(duì)有以下任何一項(xiàng)的慢性HBV感染者加強(qiáng)篩查和監(jiān)測(cè)：明確診斷的肝硬化，無創(chuàng)診斷提示有進(jìn)展性纖維化，年齡> 40歲(女性> 50歲)，有HCC家族史。

2.隨訪和監(jiān)測(cè)頻度：亞太和歐美相關(guān)指南推薦每6個(gè)月對(duì)HCC高危人群隨訪和監(jiān)測(cè)HCC。我國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019版)》[5]、《原發(fā)性肝癌患者指南》[6]以及《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南(2020)》[7]推薦HCC高危人群至少每隔6個(gè)月隨訪監(jiān)測(cè)HCC，《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測(cè)指南》[8]和《原發(fā)性肝癌二級(jí)預(yù)防共識(shí)》[9]則針對(duì)HCC危險(xiǎn)分層，制定了隨訪監(jiān)測(cè)時(shí)間及檢查項(xiàng)目。綜合國內(nèi)外相關(guān)指南，建議基于慢性HBV感染者HCC危險(xiǎn)分層的篩查和監(jiān)測(cè)對(duì)策，見表1。

表1 慢性HBV感染者HCC的危險(xiǎn)分層與篩查和監(jiān)測(cè)對(duì)策

四、篩查和監(jiān)測(cè)手段

1.影像學(xué)檢查：(1)超聲檢查：鑒于超聲具有操作簡(jiǎn)便、靈活、無創(chuàng)和價(jià)格低等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)有指南和共識(shí)都推薦腹部超聲檢查作為HCC篩查和監(jiān)測(cè)首選的影像學(xué)工具[5-13，53]。超聲對(duì)早期HCC診斷的靈敏度為63%[13]，聯(lián)合AFP檢測(cè)可提高診斷效率[54]。超聲診斷不同臨床分期HCC總體靈敏度和特異度分別為84%和47%，超聲對(duì)于腫瘤長(zhǎng)徑< 2 cm、2～3 cm、4～5 cm、> 5 cm的HCC診斷的靈敏度分別為39%～65%、76%、84%及90%[53]，超聲診斷< 1 cm的HCC的靈敏度很低。重度肥胖、合并脂肪肝以及操作者的經(jīng)驗(yàn)等都會(huì)不同程度地影響超聲發(fā)現(xiàn)肝臟結(jié)節(jié)樣病變及判斷其性質(zhì)的能力[55-56]。超聲造影檢查可使肝臟結(jié)節(jié)內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)變化可視化，有助于肝硬化結(jié)節(jié)與腫瘤結(jié)節(jié)的鑒別[54-55]。當(dāng)超聲判斷肝臟結(jié)節(jié)的質(zhì)量不佳時(shí)，需要考慮應(yīng)用電子計(jì)算機(jī)斷層攝影(computer tomography，CT)、磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)等其他影像學(xué)工具篩查和監(jiān)測(cè)HCC[8，15，52]。(2)CT和MRI檢查：增強(qiáng)CT和MRI檢查主要用于HCC的臨床診斷、療效評(píng)估以及監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)，其在高危人群HCC篩查和監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值至今仍存爭(zhēng)議。有一項(xiàng)薈萃分析顯示[54]，增強(qiáng)CT診斷HCC的總體靈敏度和特異度分別為70%～87.5%和87.5%～100%，其對(duì)早期HCC診斷的靈敏度(62.5%)并不高于超聲；MRI診斷HCC的總體靈敏度和特異度分別為83.1%和89.1%；當(dāng)腫瘤長(zhǎng)徑> 2 cm時(shí)，CT與MRI診斷HCC的準(zhǔn)確性相似且高于超聲檢查[57-58]。釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI掃描診斷長(zhǎng)徑≤2 cm肝臟結(jié)節(jié)的敏感度和特異度分別為96.0%和96.6%，可較準(zhǔn)確區(qū)分早期HCC與高級(jí)別瘤變的增生結(jié)節(jié)[59]?！稓W洲肝臟學(xué)會(huì)肝細(xì)胞癌管理臨床實(shí)踐指南》指出，鑒于CT或MRI診斷HCC有一定假陽性率，需用造影劑來獲得足夠靈敏度，患者反復(fù)暴露在CT掃描下的輻射風(fēng)險(xiǎn)、MRI對(duì)比劑相關(guān)的過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、釓在大腦蓄積的風(fēng)險(xiǎn)以及高昂的檢查費(fèi)用等原因，增強(qiáng)CT或MRI篩查和監(jiān)測(cè)HCC高危人群僅限于超聲檢查質(zhì)量不佳等特殊情況[13，52]。

2.血液學(xué)檢查：(1)AFP及其異質(zhì)體：AFP是一種糖蛋白，與HCC及睪丸癌、卵巢腫瘤、惡性畸胎瘤等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，作為HCC的血清標(biāo)志物主要用于HCC的篩查和監(jiān)測(cè)。血液AFP水平與HCC腫瘤大小相關(guān)，隨著影像學(xué)篩查發(fā)現(xiàn)的小肝癌比例的增加，AFP篩查HCC的靈敏度有下降趨勢(shì)[60]。急慢性肝炎、肝硬化等良性肝病患者以及妊娠期婦女血清AFP水平也可不同程度地升高。AFP凝集素反應(yīng)性組分(lens culinaris agglutinin-reactive fraction of alpha fetoprotein，AFP-L)是AFP與小扁豆素結(jié)合后在電泳上呈現(xiàn)的3種不同類型條帶，其中主要來源于癌變肝細(xì)胞的AFP-L3不受AFP水平的影響，其診斷HCC的靈敏度和特異度分別為48.3%和92.9%[61]。(2)脫-γ-羧基凝血酶原(des-γ-carboxy-prothrombin，DCP)：DCP又稱維生素K缺乏或拮抗劑II誘導(dǎo)的蛋白質(zhì) (protein induced by vitamine K absence or antagonist-II，PIVKA-II)，是肝臟合成的無凝血活性的異常凝血酶原。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，DCP診斷HBV相關(guān)HCC的靈敏度和特異度分別為77%和89%[62]。一項(xiàng)多中心臨床研究報(bào)道，DCP鑒別HCC的準(zhǔn)確率比AFP高12.3%～20.7%[63]。對(duì)于慢性HBV感染者，包括性別、年齡、血清AFP、AFP-L3、DCP的GALAD評(píng)分比AFP、AFP-L3、DCP單獨(dú)應(yīng)用篩查早期HCC的效率顯著增高[64]。(3)新型生物標(biāo)志物：近年來，基于液體活組織檢查的新型生物標(biāo)志物在HCC診斷的初步研究中顯示出良好的應(yīng)用潛力[65-66]。相對(duì)于傳統(tǒng)的活組織檢查，檢測(cè)外周血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells，CTCs)、循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)、微小RNA (microRNA)的液體活組織檢查具有標(biāo)本易獲取、特異性高以及依從性好等優(yōu)點(diǎn)。CTCs來自腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶脫落入血的完整腫瘤細(xì)胞，可提供關(guān)于腫瘤形態(tài)、基因組變異和蛋白表達(dá)等信息。CTCs陽性率與腫瘤大小和TNM分期有關(guān)。Wang等[67]報(bào)道，TNM分期I期HCC患者CTCs陽性率66%，IV期患者陽性率100%。鑒于癌癥患者每1 ml血液僅含1～10個(gè)腫瘤細(xì)胞[68]，CTCs在腫瘤篩查和早診中的價(jià)值有限。ctDNA主要來自腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡及分泌外排的特異性突變DNA片段，是循環(huán)游離DNA (circulating free DNA，cfDNA)的重要組分，有可能用于HBV相關(guān)HCC患者的全程管理 (篩查、監(jiān)測(cè)、分子分型、個(gè)性化治療、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)等)[69-74]，但尚需進(jìn)一步研究。

Xu等[73]對(duì)1 098例HCC患者癌組織和外周血以及835例對(duì)照人群外周血白細(xì)胞cfDNA比較發(fā)現(xiàn)，癌組織的DNA和與之匹配的ctDNA甲基化特征高度相關(guān)。一項(xiàng)納入3 793例HBsAg陽性人群的前瞻性隊(duì)列研究顯示，與腹部超聲和AFP常規(guī)篩查相比，聯(lián)合檢測(cè)外周血ctDNA突變、HBV基因整合、蛋白等可以提高HCC檢出率；在331例驗(yàn)證隊(duì)列中，該法篩查早期HCC靈敏度和特異度分別高達(dá)100%和94%[74]。最近，覆蓋了血液HCC特異性靶基因甲基化、HBV基因整合、高頻率體細(xì)胞突變以及蛋白等腫瘤指標(biāo)的HCCscreenTM多組學(xué)液體活組織檢查技術(shù)獲得了美國食品及藥物管理局授予的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定。正在開展的基于M2P(methylation，mutation & protein)HCC模型的HCC早篩前瞻性隊(duì)列研究(HCCscreenTMInvestigational Study，HIT研究，ChiCTR1800020233)，旨在通過應(yīng)用HCCscreenTM篩查HBsAg陽性成人HCC，探討M2P-HCC模型可否用于早期HCC的預(yù)警、篩查和監(jiān)測(cè)，研究者已于2021年3月25日發(fā)布階段性數(shù)據(jù)，其靈敏度、特異度分別為88%、93%[75]。因此，應(yīng)用M2P-HCC模型進(jìn)行HCC篩查和監(jiān)測(cè)將有可能提供比AFP更高的靈敏度和特異度。

miRNA在多種腫瘤組織中的表達(dá)高于正常組織，具有血清學(xué)標(biāo)志物的應(yīng)用前景。有研究表明，由7種 miRNA (miR-122、miR-192、miR-21、miR-223、 miR-26a、miR-27a和miR-801)組成的試劑盒，診斷HCC的敏感度和特異度分別為76.5%和90%[76]。此外，莊輝院士團(tuán)隊(duì)對(duì)247例CHB患者隨訪研究結(jié)果顯示，利用N-糖組圖譜建立的早期HCC診斷模型可提前6至12個(gè)月發(fā)現(xiàn)HCC[77]。這些研究結(jié)果提示，基于液體活組織檢查等新型腫瘤標(biāo)志物有可能用于HCC的預(yù)警和早期診斷。

五、篩查和監(jiān)測(cè)對(duì)策

目前國內(nèi)外指南一致推薦腹部超聲和血液AFP檢查作為篩查和監(jiān)測(cè)HCC的首選措施。然而，即使是訓(xùn)練有素的超聲醫(yī)生篩查高危人群肝臟結(jié)節(jié)和HCC也有20%的不準(zhǔn)確性。肥胖癥、酒精性肝硬化、NAFLD肝硬化、Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)肝硬化等患者應(yīng)用超聲篩查HCC的質(zhì)量可能受限。歐洲超聲醫(yī)學(xué)與生物學(xué)聯(lián)合學(xué)會(huì) (www.efsumb.org)建議由資深超聲科醫(yī)生篩查HCC，需詳細(xì)記錄結(jié)果并評(píng)估超聲檢查質(zhì)量。對(duì)于超聲檢查質(zhì)量不佳(超聲篩查HCC可視化評(píng)分C級(jí)和部分B級(jí))患者，建議進(jìn)一步通過增強(qiáng)CT或釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI篩查監(jiān)測(cè)HCC[52，78]。

對(duì)于血液AFP增高但超聲未發(fā)現(xiàn)肝臟結(jié)節(jié)，或者AFP正常但影像學(xué)檢查提示HCC的慢性HBV感染者，需要進(jìn)一步檢查AFP-L3和DCP。ctDNA等新型生物標(biāo)志物有可能提高早期HCC檢出率，可以作為有經(jīng)濟(jì)承受能力的慢性HBV感染特別是肝硬化患者HCC篩查和監(jiān)測(cè)的補(bǔ)充。正在進(jìn)行中的HIT研究等大樣本前瞻性隊(duì)列研究將證明M2P-HCC模型在HCC篩查和監(jiān)測(cè)中可能的價(jià)值。此外，需要通過定期培訓(xùn)和繼續(xù)教育項(xiàng)目提高臨床醫(yī)生診治HCC的水平，并通過各種形式的針對(duì)大眾的科普宣教活動(dòng)，讓HCC高危人群主動(dòng)參加腫瘤篩查和定期監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，從而提高HBV相關(guān)HCC篩查和監(jiān)測(cè)的依從性。

如何在HBsAg陽性和HBV感染人群中進(jìn)行HCC篩查，應(yīng)考慮不同地區(qū)、性別、年齡、不同疾病階段HCC發(fā)病率的差異，以及HCC家族史等因素綜合分析，制定因地制宜的篩查策略。肝活組織檢查或影像學(xué)確診的肝硬化患者，不管有無現(xiàn)癥HBV感染，都需加強(qiáng)HCC篩查和監(jiān)測(cè)?；诟闻K彈性值和其他無創(chuàng)診斷指標(biāo)或模型診斷進(jìn)展性纖維化或肝硬化，有助于指導(dǎo)HCC的危險(xiǎn)分層和分層監(jiān)測(cè)[52，79]，見表1。

六、篩查的經(jīng)濟(jì)效益

成本-效果比(cost-effectiveness ratio，CER)是評(píng)估腫瘤篩查和監(jiān)測(cè)策略的關(guān)鍵因素之一。慢性HBV感染者HCC篩查的CER應(yīng)綜合考慮以下因素：HCC的發(fā)病率、篩查試驗(yàn)的靈敏度和特異度、篩查的頻率、未經(jīng)治療HCC的增長(zhǎng)率、檢查和治療成本及治療結(jié)局。按照世界衛(wèi)生組織衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[80]，CER 大于人均國民生產(chǎn)總值(gross national product，GNP)為非常經(jīng)濟(jì)有效，CER介于1～3倍人均GNP為經(jīng)濟(jì)有效，CER > 3倍人均 GNP則不夠經(jīng)濟(jì)有效。

一項(xiàng)收集文獻(xiàn)資料截至2020年7月的系統(tǒng)綜述分析了HCC篩查的成本效益，該綜述納入的43篇文獻(xiàn)大部分來自亞洲，所有研究均包含直接經(jīng)濟(jì)費(fèi)用，部分研究包含間接經(jīng)濟(jì)費(fèi)用。以調(diào)整質(zhì)量生命年作為患者觀測(cè)指標(biāo)。所有的研究均應(yīng)用超聲伴或不伴AFP作為篩查工具，篩查間隔3個(gè)月至1年。結(jié)果顯示，HCC高危人群每半年超聲聯(lián)合AFP檢查是最具成本效益的篩查策略[81]。

HCC的發(fā)病率是影響篩查經(jīng)濟(jì)效益的重要因素之一，發(fā)病率越高的地區(qū)和群體發(fā)現(xiàn)HCC的成本越低，而篩查的成本效益就越高。澳大利亞奧斯丁地區(qū)每半年一次超聲聯(lián)合AFP篩查HCC的成果效益優(yōu)于美國阿拉斯加原住民，這與前者每年HCC發(fā)病率(2.7%)10倍于后者有關(guān)[82]。HBV感染者肝臟疾病的不同階段對(duì)篩查的成本效益也有影響。Chang等[83]比較了有無肝硬化的慢性HBV感染者采用超聲監(jiān)測(cè)HCC的效益，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)肝硬化患者進(jìn)行HCC篩查的成本效益高。

增強(qiáng)CT或MRI篩查HCC成本效益至今尚無定論。韓國一項(xiàng)主要針對(duì)代償期肝硬化患者(HBV感染占71%)的研究顯示，在乙型肝炎肝硬化患者中每半年一次增強(qiáng)MRI檢查可能比超聲更具成本效益[84]。陳琪萍等[85]的研究結(jié)果與此相似，但也有相反研究結(jié)果的報(bào)道[86-87]。鑒于大多數(shù)HBV相關(guān)HCC繼發(fā)于肝硬化[88]，HBV相關(guān)肝硬化患者HCC年發(fā)生率在3%～6%之間[10]，乙型肝炎肝硬化患者特別是合并肥胖和脂肪肝時(shí)，以增強(qiáng)MRI或CT為基礎(chǔ)的篩查可能更具成本效益。

七、總結(jié)和存在的問題

我國HCC疾病負(fù)擔(dān)沉重，慢性HBV感染是其主要病因。男性、年長(zhǎng)、HCV/丁型肝炎病毒/人類免疫缺陷病毒共感染、肝硬化、HCC家族史、酒精(乙醇)濫用、代謝綜合征和糖尿病等都會(huì)增加慢性HBV感染者HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。加強(qiáng)慢性HBV感染者特別是HCC高危人群的篩查和監(jiān)測(cè)是實(shí)現(xiàn)HCC早診早治和降低病死率的關(guān)鍵措施。超聲聯(lián)合AFP至今仍是HCC篩查和監(jiān)測(cè)最重要和最經(jīng)濟(jì)有效的工具，聯(lián)合AFP-L3和DCP可提高早期HCC檢出率。對(duì)于超聲檢查質(zhì)量差或乙型肝炎肝硬化等特殊群體，應(yīng)用增強(qiáng)MRI或CT可以提高發(fā)現(xiàn)早癌的靈敏度和特異度。然而，傳統(tǒng)的血清學(xué)腫瘤指標(biāo)存在靈敏度和特異度不高，CT和MRI檢查受限于設(shè)備、操作和診斷能力，難以大規(guī)模推廣應(yīng)用。ctDNA、microRNA等新型腫瘤標(biāo)志物有可能比AFP篩查HCC具有更高的靈敏度和特異度。建議對(duì)慢性HBV感染者通過無創(chuàng)肝纖維化評(píng)估等指標(biāo)進(jìn)行HCC危險(xiǎn)分層，針對(duì)HCC高危人群采用以腹部超聲聯(lián)合AFP為基礎(chǔ)并結(jié)合其他技術(shù)的篩查策略有助于提高早期篩查和監(jiān)測(cè)的效率。

當(dāng)前慢性HBV感染者HCC的篩查和監(jiān)測(cè)存在一些有待研究和解決的問題：(1)加強(qiáng)HBV相關(guān)HCC發(fā)病機(jī)制的研究，為篩查、監(jiān)測(cè)以及防治HCC提供新思路；(2)基于人工智能的大數(shù)據(jù)，研究鑒別肝硬化再生結(jié)節(jié)、不典型增生結(jié)節(jié)的早期HCC生物標(biāo)志物及影像學(xué)特征；(3)研究HCC不同危險(xiǎn)人群的監(jiān)測(cè)間隔，開發(fā)適宜的HCC監(jiān)測(cè)工具、高危人群的簡(jiǎn)便分層模型，如自我監(jiān)測(cè)的手機(jī)應(yīng)用程序、適用于不同種族且不依賴于慢性肝病病因的HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型等；(4)研究和探索低收入群體和醫(yī)療資源欠發(fā)達(dá)地區(qū)HCC的篩查和監(jiān)測(cè)策略；(5)研究將液體活組織檢查等新型標(biāo)志物納入包括AFP篩查方案能否提高HCC篩查的靈敏度、特異度及其長(zhǎng)期成本效益。

中國肝炎防治基金會(huì)肝細(xì)胞癌篩查和監(jiān)測(cè)項(xiàng)目專家組

組 長(zhǎng)：

莊 輝 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部

楊希忠 中國肝炎防治基金會(huì)

副組長(zhǎng)：

段鐘平 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院

徐小元 北京大學(xué)第一醫(yī)院

南月敏 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院

李增德 中國肝炎防治基金會(huì)

成員(姓氏漢語拼音排序，排名不分先后)：

陳恩強(qiáng) 副主任醫(yī)師 四川大學(xué)華西醫(yī)院

鄧國宏 教 授 陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院

丁惠國 主任醫(yī)師 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院

段鐘平 主任醫(yī)師 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院

范建高 主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院

黃 燕 主任醫(yī)師 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院

李用國 主任醫(yī)師 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

李增德 主任醫(yī)師 中國肝炎防治基金會(huì)

林炳亮 主任醫(yī)師 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院

林 鋒 主任醫(yī)師 海南省人民醫(yī)院

林 楠 主任醫(yī)師 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院

陸倫根 主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院

馬 雄 主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院

南月敏 主任醫(yī)師 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院

邱源旺 主任醫(yī)師 無錫市第五人民醫(yī)院

任萬華 主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院

尚 佳 主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院

唐 紅 主任醫(yī)師 四川大學(xué)華西醫(yī)院

萬謨彬 主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院

王建設(shè) 主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院

王 磊 主任醫(yī)師 山東大學(xué)第二醫(yī)院

王宇明 主任醫(yī)師 陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍感染病研究所

謝 青 主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

謝 雯 主任醫(yī)師 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院

徐小元 主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院

許 潔 主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院

楊東亮 主任醫(yī)師 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和

醫(yī)院

楊希忠 常務(wù)副理事長(zhǎng) 中國肝炎防治基金會(huì)

楊永峰 主任醫(yī)師 南京市第二醫(yī)院

楊長(zhǎng)青 主任醫(yī)師 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院

朱傳武 主任醫(yī)師 蘇州市第五人民醫(yī)院

張大志 主任醫(yī)師 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

趙衛(wèi)峰 主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院

莊 輝 教 授 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 中國工程院院士

執(zhí)筆人(姓氏漢語拼音排序，排名不分先后)：

陳恩強(qiáng) 四川大學(xué)華西醫(yī)院

丁惠國 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院

范建高 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院

黃 燕 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院

李增德 中國肝炎防治基金會(huì)

林炳亮 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院

邱源旺 無錫市第五人民醫(yī)院

唐 紅 四川大學(xué)華西醫(yī)院

萬謨彬 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院

朱傳武 蘇州市第五人民醫(yī)院

張大志 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

趙衛(wèi)峰 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院

莊 輝 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝所有參加本文修改的各位專家、教授，謝謝你們的無私支持和幫助