顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄支架植入術(shù)后再狹窄機(jī)制及治療新進(jìn)展

何 鈺，王建波，王 武

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是腦卒中的主要原因，占腦卒中33%～50%［1］，中國(guó)人群中患病率約為46.6%［2］。有研究表明，頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄、大腦中動(dòng)脈狹窄和椎基底動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的年病死率分別為12.4%、6.8%和11.6%［3］。隨著腔內(nèi)介入治療技術(shù)和材料不斷發(fā)展，腦血管支架植入術(shù)已成為ICAS首選治療策略，并廣泛應(yīng)用于大腦中動(dòng)脈狹窄、頸內(nèi)動(dòng)脈和椎動(dòng)脈起始部等常見(jiàn)部位狹窄。但是支架植入術(shù)近期并發(fā)癥中最常見(jiàn)的是圍手術(shù)期遠(yuǎn)端栓塞和出血事件，其次是缺血再灌注損傷，遠(yuǎn)期并發(fā)癥中影響最嚴(yán)重的是支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）。有研究將ISR定義為植入支架內(nèi)或緊鄰動(dòng)脈血管（5 mm內(nèi)）狹窄＞50%，絕對(duì)管腔損失＞20%［4］。有腦血管支架植入術(shù)后遠(yuǎn)期隨訪研究顯示，ISR總體發(fā)生率為14.4%，前循環(huán)中發(fā)生率比后循環(huán)中更高［5］。ISR還會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致遲發(fā)性腦血管缺血事件發(fā)生。這些因素均使腦血管支架廣泛應(yīng)用受到限制。因此，探索ISR發(fā)生發(fā)展及治療，有助于降低腦血管支架植入術(shù)后遠(yuǎn)期不良事件發(fā)生率，拓展腦血管介入治療適應(yīng)證，改善支架術(shù)后遠(yuǎn)期療效。

1 ICAS

1.1 病因和病理學(xué)基礎(chǔ)

ICAS病理學(xué)基礎(chǔ)為內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和炎癥引起的血管壁脂質(zhì)異常堆積，諸多因素促進(jìn)其發(fā)展。目前已確定的危險(xiǎn)因素包括年齡、種族、高血壓、血脂異常、代謝綜合征、胰島素抵抗、吸煙、糖尿病和高同型半胱氨酸血癥等［3，6］。隨著年齡增長(zhǎng)，腦動(dòng)脈抗氧化保護(hù)作用顯著減少，致使其易受到氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的影響，導(dǎo)致脂質(zhì)迅速堆積。種族差異可能歸因于遺傳易感性和生活方式差異。研究發(fā)現(xiàn)KALRN基因單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism，SNP）突變位點(diǎn)與中國(guó)北方ICAS人群密切相關(guān)，其可能機(jī)制為基因位點(diǎn)促進(jìn)新內(nèi)膜增生和平滑肌細(xì)胞增殖，并通過(guò)減少一氧化氮產(chǎn)生導(dǎo)致ICAS［7-8］。高血壓改變了血管內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)和血管壁剪切力，導(dǎo)致血管壁損傷，激活炎癥逐級(jí)反應(yīng)。脂質(zhì)異常分為保護(hù)性［（高密度脂蛋白（HDL）和載脂蛋白A（Apo A）］和損傷性［（低密度脂蛋白（LDL）和載脂蛋白B（Apo B）］，前者通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞膽固醇流出，同時(shí)抑制LDL氧化、平滑肌細(xì)胞遷移及血小板聚集，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，后者則相反，內(nèi)膜中LDL累積導(dǎo)致斑塊形成，最終引發(fā)ICAS發(fā)生和發(fā)展［3］。吸煙增加氧化修飾并改變一氧化氮生物合成，影響顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展。綜上，它們直接或間接地激活血管壁炎性反應(yīng)，引發(fā)一系列復(fù)雜的生化反應(yīng)，如細(xì)胞外基質(zhì)積聚、內(nèi)皮活化、單核細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)膜增厚、纖維帽形成和血管生成，隨后斑塊逐漸生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致進(jìn)行性狹窄。根據(jù)這種級(jí)聯(lián)反應(yīng)，病理學(xué)上對(duì)ICAS進(jìn)行演變過(guò)程分型［9］，見(jiàn)表1。

表1 ICAS演變過(guò)程的病理學(xué)分型

1.2 治療方法

ICAS治療方法主要包括藥物治療、外科手術(shù)（頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)和腦血管旁路移植術(shù)）和介入治療。隨著腦血管成形術(shù)和支架植入術(shù)廣泛開(kāi)展，其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)顯現(xiàn)。例如，作為微創(chuàng)治療，其術(shù)中、術(shù)后不良事件發(fā)生率低，避免了手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生，同時(shí)遠(yuǎn)期療效提高，包括良好的血運(yùn)恢復(fù)能力及可觀的遠(yuǎn)期通暢率［10］。其與頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)相比，患者創(chuàng)傷小，住院時(shí)間短，術(shù)后生活質(zhì)量提高［11］。然而有文獻(xiàn)報(bào)道頸動(dòng)脈支架植入術(shù)與頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)相比圍手術(shù)期腦卒中發(fā)生率和中期ISR發(fā)生率較高［12］，因此還需要遠(yuǎn)期大樣本病例研究進(jìn)一步求證，也是目前亟待解決的難題。現(xiàn)今最基礎(chǔ)治療仍然是藥物治療，包括雙聯(lián)抗血小板聚集藥物和他汀類藥物等，尤其是對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)腦動(dòng)脈狹窄患者，積極且合理的序慣性藥物治療很重要［13］。

2 腦動(dòng)脈狹窄支架植入術(shù)后ISR

2.1 病因和病理學(xué)基礎(chǔ)

冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后ISR研究發(fā)現(xiàn)，ISR發(fā)生與血管損傷和過(guò)度修復(fù)密切相關(guān)［14］。血管支架植入往往會(huì)導(dǎo)致血管壁機(jī)械損傷，引發(fā)一系列免疫和生化連鎖反應(yīng)，致使支架內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生，從而發(fā)生ISR。腦血管支架植入術(shù)后金屬支架導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞脫落和內(nèi)膜損傷，一方面引起內(nèi)膜炎性反應(yīng)，釋放炎性因子，加劇內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，血管壁內(nèi)皮修復(fù)延遲，另一方面原位血小板黏附于損傷部位并釋放血小板衍生生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，這些細(xì)胞因子對(duì)血管平滑肌細(xì)胞具有趨化性和促有絲分裂作用。因此，內(nèi)皮化延遲和血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖被認(rèn)為是ISR關(guān)鍵機(jī)制（圖1）［15］。支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化（in-stent neoatherosclerosis，ISNA）指支架附近新生內(nèi)膜內(nèi)有富脂質(zhì)泡沫細(xì)胞聚集，伴或不伴壞死核形成，是一種延遲性并發(fā)癥，其特征是新內(nèi)膜內(nèi)泡沫細(xì)胞簇、牙髓核和鈣化，形態(tài)類似于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊［16］。功能障礙的內(nèi)皮細(xì)胞也被認(rèn)為是ISNA的基礎(chǔ)。

圖1 ISR病理機(jī)制

除以上主要因素外，ISR發(fā)生還與患者年齡、性別、吸煙、基礎(chǔ)疾病和抗血小板聚集藥物抵抗等因素有關(guān)。吸煙可引起動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞受損，炎性細(xì)胞聚集、黏性增加。糖尿病可導(dǎo)致血液黏稠，降低凝血因子生物活性，增強(qiáng)血小板聚集［17］。此外，還與選擇支架類型、大小、長(zhǎng)度以及血管彎曲、直徑、狹窄范圍、狹窄程度相關(guān)［18-19］。支架是否具有較好的柔韌性，往往會(huì)改變血管壁力學(xué)特性，柔韌性低會(huì)降低其順應(yīng)性，患者術(shù)后ISR機(jī)會(huì)增加。

2.2 治療方法

目前對(duì)ISR的認(rèn)識(shí)尚處于如何降低其發(fā)生率階段。據(jù)研究報(bào)道，局部給藥是預(yù)防和治療ISR的理想策略，因?yàn)镮SR往往影響血管的一小部分，全身治療通常無(wú)效，或反而引起意外不良反應(yīng)。藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）通過(guò)在狹窄段局部釋放負(fù)載藥物，調(diào)節(jié)血管炎癥并防止內(nèi)膜增生，可提高腦血管成形術(shù)和支架植入術(shù)療效，降低ISR復(fù)發(fā)率。

DES最早應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈，隨后用于下肢動(dòng)脈成形術(shù)［20］，目前探索在腦血管中的應(yīng)用［21］。DES第一代涂層藥物為紫杉醇、西羅莫司，抑制平滑細(xì)胞增殖和遷移；第二代DES改善了藥物釋放動(dòng)力學(xué)，采用更具生物相容性材料并改變了支架構(gòu)造，涂層藥物大多為西羅莫司衍生物；第三代DES采用具有更好生物相容性或生物可降解聚合物，以減少炎癥、延遲動(dòng)脈愈合和ISR可能性，但臨床應(yīng)用中仍有延遲性ISR發(fā)生。DES更替體現(xiàn)出對(duì)ISR認(rèn)識(shí)的深入，研究初期強(qiáng)調(diào)平滑肌細(xì)胞增殖在ISR中的作用，逐步發(fā)現(xiàn)同樣起作用的還有內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度異常增殖；隨后研究發(fā)現(xiàn)支架對(duì)血管壁屬于一種異物損傷，刺激炎性反應(yīng)；直至近幾年，開(kāi)始重視內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)。有學(xué)者研究提出超早期完成內(nèi)皮化，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)，包括對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、血管壁保護(hù)和支持后，可能降低平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖［22］。遺憾的是，至今仍未發(fā)現(xiàn)非常理想的活性藥物，既促進(jìn)內(nèi)皮功能恢復(fù)，又抑制平滑肌細(xì)胞增殖。

到目前為止，DES研究關(guān)鍵點(diǎn)主要體現(xiàn)在藥物選擇、支架或涂層材料、藥物釋放機(jī)制等方面［23］。已開(kāi)發(fā)和測(cè)試許多藥物，通過(guò)口服或DES、納米顆粒直接輸送至病變部位，有10多種藥物或生物分子用于治療冠狀動(dòng)脈和下肢股動(dòng)脈區(qū)域ISR（表2）。納米顆粒在藥物載藥的應(yīng)用對(duì)藥物載藥系統(tǒng)有效性和安全性發(fā)展產(chǎn)生了重大影響［24］。其優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在：①靶向藥物遞送，實(shí)現(xiàn)局部作用，可降低全身不良反應(yīng)；②可同時(shí)負(fù)載多種藥物，且負(fù)載量更大；③更好地改善藥物穩(wěn)定性和溶解性，提高藥物療效；④最重要的，還能控制藥物穩(wěn)定劑量持續(xù)釋放和程序性釋放。例如，納米離子雙相釋藥使血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子立即釋放，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附、增殖，延遲紫杉醇釋放，避免其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的負(fù)面影響，同時(shí)抑制晚期平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖［23］。

表2 ISR治療藥物或生物分子

ISR機(jī)制研究取得了很大進(jìn)展，但I(xiàn)SR發(fā)生后治療仍是難點(diǎn)，目前尚無(wú)統(tǒng)一的再介入治療標(biāo)準(zhǔn)或指征。藥物洗脫球囊血管成形術(shù)是冠狀動(dòng)脈狹窄裸金屬支架和DES植入后ISR治療的可靠選擇［39-40］，并列入相關(guān)臨床指南。腦血管應(yīng)用中首選藥物涂層球囊再擴(kuò)張，其次為支架或DES再植入，但目前僅證實(shí)應(yīng)用于頸動(dòng)脈及椎動(dòng)脈開(kāi)口處ISR有效［41-42］。主要原因在于支架再植入雖可提供良好的血管重構(gòu)，但可能進(jìn)一步損傷血管管徑，并于此植入金屬支架重復(fù)ISR過(guò)程，中遠(yuǎn)期無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

3 ISR治療幾個(gè)問(wèn)題和展望

首先，關(guān)于腦血管支架植入術(shù)后覆蓋支架表面的內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源，仍有爭(zhēng)議。有研究表明CD34抗體涂層支架的抗體與內(nèi)皮細(xì)胞膜受體結(jié)合，吸引內(nèi)皮細(xì)胞聚集，從而促進(jìn)早期內(nèi)皮化［43］。再者，對(duì)表面形成的內(nèi)皮細(xì)胞功能進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，支架表面改性有助于內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)，內(nèi)皮細(xì)胞早期成熟可延緩或阻斷ISNA發(fā)生［44］?；蛳疵撝Ъ芸赡芫哂幸欢摿?，因?yàn)榘邢蚧虔煼赡軙?huì)上調(diào)生長(zhǎng)因子或減少內(nèi)膜增生，阻斷血栓形成［45］。這些具有研究潛力的ISR可能機(jī)制，立足于促進(jìn)早期內(nèi)皮化，在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)生物可降解聚合物、無(wú)聚合物涂層和完全可降解生物支架，通過(guò)活性分子藥物直接或間接作用選擇性抑制平滑肌細(xì)胞并保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。理想的DES應(yīng)具有這樣的功能，即允許早期結(jié)構(gòu)重新內(nèi)皮化，抑制平滑肌細(xì)胞增殖［16，46］。Goel等［47］研究提出血管重塑這一全新概念，即動(dòng)脈直徑永久性改變和血管痙攣或擴(kuò)張引起的動(dòng)脈尺寸暫時(shí)性變化。這一概念拓寬了支架植入術(shù)后ISR治療領(lǐng)域。如何通過(guò)介入支架植入治療，實(shí)現(xiàn)對(duì)病變段血管重塑，值得進(jìn)一步研究和實(shí)踐。完全可吸收生物載藥支架可能代表未來(lái)發(fā)展方向。目前DES仍會(huì)出現(xiàn)遲發(fā)性血栓或ISR［48］，這也被認(rèn)為是延遲血管再內(nèi)皮化的結(jié)果。因此，DES技術(shù)改進(jìn)需要考慮如何通過(guò)抑制不適應(yīng)的內(nèi)膜增生內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)血管內(nèi)皮化和修復(fù)，進(jìn)一步提高支架安全性。

總之，ISR是一種過(guò)度傷口愈合反應(yīng)或不良適應(yīng)反應(yīng)，其治療是一不斷探索問(wèn)題和解決問(wèn)題過(guò)程。目前藥物洗脫球囊可將藥物釋放至不同的ISR病理過(guò)程靶點(diǎn)，如紫杉醇抑制細(xì)胞增殖，曲美他嗪保護(hù)內(nèi)皮等，并在冠狀動(dòng)脈ISR治療中發(fā)揮重要作用［49］。其他幾類藥物，如抗炎藥物、抗氧化藥物、抑制細(xì)胞增殖和遷移藥物等也已開(kāi)發(fā)，并于動(dòng)物雌激素疾病模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。這些藥物可選擇性影響平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，而不僅是內(nèi)皮細(xì)胞。因此，有必要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)與新型藥物結(jié)合的藥物洗脫球囊或藥物涂層球囊。目前研究的生物活性分子局部和靶向給藥，有望改善血管介入治療效果，然而許多靶向血管藥物尚未達(dá)到臨床要求。未來(lái)研究必須解決新一代DES和完全生物可吸收支架遠(yuǎn)期安全性問(wèn)題，以維持有效的功能性內(nèi)皮細(xì)胞和有利的血管內(nèi)環(huán)境，從而減少支架血栓和ISR發(fā)生。