應(yīng)用低容量苯酚腹腔神經(jīng)叢毀損治療上腹部癌痛

魯小敏，顧裕平，吳桂鵬，史傳崗

原發(fā)性腹部惡性腫瘤或原位腫瘤轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散引起的與癌癥相關(guān)的上腹部疼痛是頑固性疼痛的來(lái)源，常規(guī)的鎮(zhèn)痛方法（包括口服藥物鎮(zhèn)痛、靜脈用嗎啡泵等）不能緩解此類(lèi)疼痛［1-3］。腹腔神經(jīng)叢毀損可用于緩解位于上腹部（左上腹、右上腹）、臍周以及下胸背部的癌性疼痛［4-6］。

通常用于永久性破壞腹腔神經(jīng)叢的兩種神經(jīng)毀損劑是乙醇和苯酚［7］。乙醇導(dǎo)致腹腔神經(jīng)叢內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)脂蛋白和黏蛋白立即沉淀，并使神經(jīng)膜中的膽固醇和磷脂減少或缺失從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)組織壞死；苯酚通過(guò)引起蛋白質(zhì)凝結(jié)和神經(jīng)結(jié)構(gòu)壞死來(lái)實(shí)現(xiàn)與乙醇相似的神經(jīng)溶解作用［8］。

乙醛脫氫酶（ALDH2）缺失會(huì)導(dǎo)致乙醇不耐受，大約半數(shù)的東亞人乙醛脫氫酶活性不足或缺失從而導(dǎo)致乙醇敏感性增加，在這些患者中行腹腔神經(jīng)叢毀損禁忌使用乙醇而使用苯酚作為替代［8-10］。

本研究回顧性評(píng)估小劑量苯酚用于腹腔神經(jīng)叢毀損在治療上腹部腫瘤相關(guān)疼痛中的功效。根據(jù)患者疼痛評(píng)分、阿片類(lèi)藥物的每日攝入量、腫瘤生活質(zhì)量指數(shù)評(píng)分、手術(shù)時(shí)間以及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生來(lái)衡量此種治療方式的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

這是一項(xiàng)回顧性觀察性研究，研究對(duì)象是2017年12月至2019年12在海安市腫瘤醫(yī)院和南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院行腹腔神經(jīng)叢毀損的上腹部癌性疼痛患者。該研究得到醫(yī)院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者均簽署風(fēng)險(xiǎn)知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者因原位腫瘤或者其他部位的腫瘤轉(zhuǎn)移至上腹部導(dǎo)致嚴(yán)重的上腹部疼痛及下胸背部疼痛。患者的主要特征是無(wú)法通過(guò)藥物或給藥方式獲得滿(mǎn)意的止痛效果，這些藥物包括逐步升級(jí)的口服麻醉類(lèi)鎮(zhèn)痛藥、經(jīng)皮阿片類(lèi)藥物、靜脈內(nèi)阿片類(lèi)藥物、舌下阿片類(lèi)藥物、新輔助療法以及補(bǔ)充和替代藥物，疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）≥5，或者VAS評(píng)分＜5分但對(duì)藥物的不良反應(yīng)不能耐受；在最初的采集病史和體格檢查期間，對(duì)患者廣泛評(píng)估，包括疼痛的位置、性質(zhì)，疼痛加重的因素，有無(wú)放療病史或者腫瘤的進(jìn)展導(dǎo)致穿刺路徑組織解剖結(jié)構(gòu)的變化等是否會(huì)影響手術(shù)操作。排除標(biāo)準(zhǔn)包括凝血障礙、穿刺點(diǎn)感染、敗血癥、腹水引起的腹痛、因精神或者交流障礙無(wú)法配合的患者。

1.2 方法

1.2.1 CT引導(dǎo)腹腔神經(jīng)叢毀損治療 手術(shù)前6～8 h，患者靜脈補(bǔ)充1 000～2 000 mL平衡鹽溶液以補(bǔ)充血容量防止術(shù)中和術(shù)后低血壓的發(fā)生?；颊哌M(jìn)入CT治療室后，側(cè)臥于治療床并在胸腰聯(lián)合處墊薄枕，同時(shí)開(kāi)放外周靜脈，連接心電監(jiān)護(hù)、吸氧、無(wú)創(chuàng)袖帶血壓監(jiān)測(cè)。

胸背部貼定位柵，CT下定位做側(cè)L1椎體前緣，規(guī)劃好穿刺路徑，并在體表標(biāo)識(shí)好穿刺點(diǎn)。穿刺點(diǎn)常規(guī)消毒鋪巾，背側(cè)入路沿著穿刺路徑將穿刺針?lè)胖弥涟悬c(diǎn)（L1椎體前緣腹主動(dòng)脈后緣，圖1①）

穿刺針尾連接延長(zhǎng)管，要求延長(zhǎng)管中無(wú)氣泡，以避免潛在的空氣栓塞。注入含有對(duì)比劑的0.5%布比卡因和1∶200 000腎上腺素的測(cè)試劑量（通常1～2 mL），并詢(xún)問(wèn)患者上腹部疼痛是否減輕，再次對(duì)靶組織進(jìn)行CT掃描，以確定對(duì)比劑的分布是否符合預(yù)期目標(biāo)（有無(wú)對(duì)比劑血管內(nèi)攝取或異常擴(kuò)散，圖1②）。在沒(méi)有對(duì)比劑血管吸收和異常擴(kuò)散的跡象后，以1 mL等分容量緩慢注入5 mL 6%苯酚水溶液，注射過(guò)程中反復(fù)觀察患者的反應(yīng)，并與其保持積極溝通，判斷術(shù)中有無(wú)異常情況；注射結(jié)束后用含少量復(fù)方倍他米松的0.2%利多卡因溶液沖洗后拔除穿刺針，貼無(wú)菌貼膜。后患者俯臥30 min，以避免苯酚溶液向椎間孔擴(kuò)散。持續(xù)2 h監(jiān)測(cè)患者的術(shù)后恢復(fù)情況，以觀察不良事件，無(wú)異常即可出院。出院后第1天要求專(zhuān)人看護(hù)，并將不良情況通知主診醫(yī)師。

圖1 穿刺并注藥過(guò)程

1.2.2 術(shù)前術(shù)后數(shù)據(jù)收集 常規(guī)術(shù)前、術(shù)后1周以及術(shù)后1、3、6個(gè)月或患者生命終止等評(píng)估患者的疼痛評(píng)分、腫瘤患者生活質(zhì)量指數(shù)、阿片類(lèi)藥物每日使用劑量。

采用VAS評(píng)分來(lái)評(píng)估疼痛程度（0分表示無(wú)痛，10表示最嚴(yán)重的疼痛）。

腫瘤患者生活質(zhì)量指數(shù)評(píng)分（QOL）：通過(guò)對(duì)情緒（心理方面）、活動(dòng)（日常生活功能及社交能力）、睡眠等12個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分。生活質(zhì)量指數(shù)評(píng)分滿(mǎn)分為60分，生活質(zhì)量極差為＜20分，差為21～30分，一般為31～40分，較好為41～50分，良好的為51～60分。

阿片類(lèi)藥物消耗劑量的估算主要是將患者所使用的鎮(zhèn)痛藥物轉(zhuǎn)換為等量口服嗎啡的劑量［11］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，計(jì)量統(tǒng)計(jì)方法采用配對(duì)設(shè)計(jì)資料的單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

收集147例與此次治療有關(guān)疼痛、嗎啡當(dāng)量消耗以及腫瘤患者生活質(zhì)量指數(shù)的數(shù)據(jù)。所有患者年齡均在18歲以上，疼痛部位主要局限于上腹部、臍周、上腹部背側(cè)、下胸部及其背部區(qū)域。手術(shù)之前，已排除腹部疼痛的非惡性和功能性原因。見(jiàn)表1。

表1 患者基本資料

2.2 手術(shù)前后疼痛評(píng)分

與手術(shù)前相比，手術(shù)后1周、1、3和6個(gè)月疼痛評(píng)分明顯降低，均P＜0.05。見(jiàn)表2。

表2 術(shù)前與術(shù)后各時(shí)間段疼痛VAS評(píng)分比較

2.3 嗎啡消耗量

在隨訪期間嗎啡消耗量顯著減少，術(shù)后與術(shù)前比較，嗎啡消耗量下降顯著（P＜0.05）見(jiàn)表3。

表3 術(shù)前及術(shù)后各時(shí)間段嗎啡消耗量

2.4 生活質(zhì)量指數(shù)評(píng)分

術(shù)前腫瘤患者生活質(zhì)量指數(shù)評(píng)分低于術(shù)后所有隨訪時(shí)間段評(píng)分（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 術(shù)前以及術(shù)后各時(shí)間段QOL評(píng)分

2.5 并發(fā)癥的發(fā)生

盡管術(shù)前給予1～2 L靜脈補(bǔ)液，術(shù)中仍有40名患者（27.2%）出現(xiàn)了血壓下降，平均血壓比基線水平低20%以上，術(shù)中及術(shù)后間隙性推注適量的麻黃堿及通過(guò)靜脈適當(dāng)補(bǔ)充液體等對(duì)癥處理。其中1例患者體位性低血壓持續(xù)了4周，后至心血管內(nèi)科接受治療；持續(xù)2周的22例患者（14.9%）的發(fā)生暫時(shí)性腹瀉，給予對(duì)癥處理后自愈。有9例患者術(shù)中出現(xiàn)血管攝取對(duì)比劑，重新穿刺直到顯示無(wú)血管吸收對(duì)比劑征象繼續(xù)手術(shù)。所有患者術(shù)后均無(wú)上腹部灼痛感以及醉酒癥狀。

所有患者對(duì)手術(shù)均耐受良好，無(wú)嚴(yán)重的不良事件或疼痛評(píng)分增加的抱怨，無(wú)與此次治療相關(guān)的重大手術(shù)相關(guān)事件。

3 討論

本研究表明，低劑量苯酚用于腹腔神經(jīng)叢毀損在治療上腹內(nèi)臟性癌痛有確切療效。對(duì)于給予最大劑量的鎮(zhèn)痛藥物仍未能夠有效控制疼痛的患者，采用小劑量苯酚行腹腔神經(jīng)叢毀損來(lái)鎮(zhèn)痛是安全、有效的。

低劑量苯酚用于腹腔神經(jīng)叢毀損不僅僅可以應(yīng)用于胰腺癌的疼痛，也可以用于其他上腹部惡性腫瘤或者由其他部位的腫瘤轉(zhuǎn)移至上腹部導(dǎo)致的疼痛。此技術(shù)可以反復(fù)操作并避免早期植入鞘內(nèi)止痛泵，此外具有相對(duì)較低的風(fēng)險(xiǎn)和較高鎮(zhèn)痛收益，所以推薦這種鎮(zhèn)痛療法作為腹部惡性疼痛患者的最初選擇，患者恢復(fù)快，總體報(bào)告的并發(fā)癥發(fā)生率較低。體位性低血壓和暫時(shí)性腹瀉是腹腔神經(jīng)叢毀損常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率為38%～44%。本研究中低血壓和暫時(shí)性腹瀉的發(fā)生率分別為27.2%和14.9%。術(shù)中有9例患者出現(xiàn)血管吸收對(duì)比劑征象，此種情況下需要重新定位、穿刺，未發(fā)現(xiàn)苯酚的毒性癥狀（例如震顫和癲癇發(fā)作）和截癱現(xiàn)象，亦沒(méi)有發(fā)生其他罕見(jiàn)并發(fā)癥如腹膜后血腫、氣胸、心臟驟停和腎/腸損傷。

許多研究推薦在乙醇中加入局部麻醉劑來(lái)預(yù)防神經(jīng)叢毀損后的灼痛（乙醇和局部麻醉劑的比率為3.4%～34%）［12-13］，使用苯酚行腹腔神經(jīng)叢毀損則不會(huì)發(fā)生，因?yàn)槠溆屑纯替?zhèn)痛效果［8］。據(jù)Ishiwatari等［14］的研究報(bào)道，使用乙醇行腹腔神經(jīng)叢毀損出現(xiàn)腹部灼痛率為13%且有2例患者出現(xiàn)醉酒。

目前，與癌癥相關(guān)的腹痛仍然難以治療，在心理上和身體上都對(duì)患者家屬造成了沉重的負(fù)擔(dān)。高劑量的阿片類(lèi)藥物及其輔助藥物通常只是部分有效，且因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)導(dǎo)致患者對(duì)此類(lèi)藥物的依從性降低。患者早期使用低劑量苯酚腹腔神經(jīng)叢毀損可以增加對(duì)藥物治療的依賴(lài)性，以協(xié)助控制疼痛，從而有助于促進(jìn)對(duì)腫瘤本身的治療。

本研究尚有一定的局限性，首先回顧性研究并不能體現(xiàn)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)菢佣嗟膹?qiáng)效力的證據(jù)，所以建議今后進(jìn)行交叉、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)；其次，在手術(shù)前和手術(shù)后1周和之后每個(gè)月記錄疼痛評(píng)分和嗎啡當(dāng)量消耗量的隨訪方式還是有一定的局限性，建議以后的研究與患者及家屬保持必要的隨時(shí)通信，將每日的病情變化、用藥劑量等都要詳細(xì)記錄，直到生命終結(jié)，以充分了解小劑量NRCPB對(duì)預(yù)后的影響。