局部介入聯(lián)合卡瑞利珠單抗與阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的安全性和有效性

李 巖，黎海亮，陳呈世，胡鴻濤，趙 妍

軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是來源于間葉組織的惡性腫瘤，包括50多種組織學(xué)亞型［1］。早期治療以手術(shù)、放療、術(shù)后化療為主，但約40%患者經(jīng)歷腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。常見的轉(zhuǎn)移部位有肺、淋巴結(jié)、骨、肝臟、脾臟等，中位生存期＜12個(gè)月，預(yù)后較差［2］?；熓寝D(zhuǎn)移性STS的一線治療方案，但耐藥性較高［3］，一線化療失敗后尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)治療方案。隨著介入放射學(xué)的快速發(fā)展，局部介入已成為治療轉(zhuǎn)移性STS的有效方法［4-6］。同時(shí)在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等進(jìn)展過程中大量病理性血管生成，因此帕唑帕尼、阿帕替尼等抗血管生成藥物逐漸應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性STS的治療［7-8］。近年來，基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的免疫治療也已在轉(zhuǎn)移性STS中初顯療效［9］。隨著對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，全身治療聯(lián)合局部治療的精準(zhǔn)治療模式會(huì)使患者獲益更大。迄今為止，局部介入聯(lián)合免疫與靶向治療轉(zhuǎn)移性STS的研究鮮有報(bào)道。本研究回顧性探討局部介入聯(lián)合卡瑞利珠單抗與阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性STS的安全性與有效性，為臨床治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月至2020年6月在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院治療的15例轉(zhuǎn)移性STS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理學(xué)診斷為STS；②已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③治療方案為局部介入聯(lián)合卡瑞利珠單抗與阿帕替尼；④ECOG評(píng)分≤2；⑤預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑥臨床資料及隨訪完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②嚴(yán)重凝血功能障礙；③嚴(yán)重的肝腎功能不全?；颊叩囊话闩R床資料見表1。

表1 15例STS患者的一般臨床資料

1.2 治療方法

1.2.1 局部介入

1.2.1.1 經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）：局麻后采用Seldinger方法穿刺股動(dòng)脈并放置6 F動(dòng)脈導(dǎo)管鞘，引入5 F導(dǎo)管后經(jīng)造影明確腫瘤供血?jiǎng)用}。使用微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用}后注入白蛋白紫杉醇（130 mg/m2）,并進(jìn)一步應(yīng)用300～700μm微球栓塞，再次造影確認(rèn)血流減緩或消失，必要時(shí)以明膠海綿顆粒補(bǔ)充栓塞。術(shù)后行對(duì)癥支持治療。

1.2.1.2 氬氦刀冷凍消融（CA）：行CT平掃并結(jié)合術(shù)前影像資料設(shè)計(jì)腫瘤穿刺方案，將預(yù)估數(shù)量的氬氦刀穿刺針與主機(jī)相連接進(jìn)行冷凍測(cè)試，確定每支氬氦刀均可以形成冰球，隨后局麻并穿刺，將全部氬氦刀插入瘤體后掃描示所有氬氦刀分布理想。消融時(shí)依據(jù)冰球覆蓋范圍即時(shí)調(diào)整，以冰球邊緣超過瘤體外緣0.5～1 cm為宜，冷凍10 min、復(fù)溫3 min為1個(gè)循環(huán)，共2個(gè)循環(huán)后拔針。術(shù)后行對(duì)癥支持治療。

1.2.2 免疫治療：局部介入治療后3 d內(nèi)開始使用抗PD-1單抗卡瑞利珠單抗（camrelizumab，艾瑞卡）200 mg，將其加入到0.9%氯化鈉注射液100 mL經(jīng)靜脈泵入60 min，3周/次。

1.2.3 靶向治療：局部介入治療后3 d內(nèi)開始口服甲磺酸阿帕替尼250 mg/d。若治療過程中出現(xiàn)無法耐受藥物時(shí)，則減少劑量或終止治療。

1.2.4 定義與隨訪：聯(lián)合治療前檢測(cè)血常規(guī)、凝血功能等生化指標(biāo)并行增強(qiáng)CT或動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI等影像學(xué)檢查，術(shù)后每2個(gè)月復(fù)查相關(guān)檢查。臨床療效評(píng)估根據(jù)改良實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）［10］。客觀緩解率（ORR）=完全緩解（CR）+部分緩解（PR）。臨床受益率（CBR）=CR+PR+穩(wěn)定疾?。⊿D）。無進(jìn)展生存期（PFS）定義為自聯(lián)合治療起到疾病觀察到進(jìn)展或最后一次隨訪時(shí)間，以先到者為準(zhǔn)?？偵嫫冢∣S）定義為自聯(lián)合治療起到死亡時(shí)間或最后一次隨訪時(shí)間。臨床獲益持續(xù)時(shí)間（DoCB）定義為若療效達(dá)到CR，PR或SD，自聯(lián)合治療起到疾病進(jìn)展或最后一次隨訪時(shí)間。不良事件采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所《不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)》4.0版評(píng)價(jià)，分為0-Ⅳ級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0軟件，利用Kaplan-Meier法繪制PFS、OS生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 有效性

15例患者中CR 1例（脂肪肉瘤）、PR 5例（透明細(xì)胞肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性間皮瘤、腺泡樣軟組織肉瘤和成肌纖維細(xì)胞肉瘤）、SD 7例、PD 2例，ORR為40%，CBR為86.7%。mPFS為7.8個(gè)月（95%CI：6.9～8.7），mOS為14.9個(gè)月（95%CI：13.1～16.7），見圖1、2。中位DoCB為8.4個(gè)月（95%CI：7.6～9.2）。

圖1 15例STS患者的生存曲線

9例患者行CA聯(lián)合TACE治療，mPFS為8.5個(gè)月（95%CI：6.5～10.5），mOS為16個(gè)月（95%CI：14.4～17.6）；6例患者行單純CA治療，mPFS為7.4個(gè)月（95%CI：5.0～9.8），mOS為13.4個(gè)月（95%CI：10.4～16.4），見圖3。

圖3 聯(lián)合組與CA組生存曲線

2.2 安全性

在隨訪觀察中，不良反應(yīng)絕大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，Ⅲ級(jí)為貧血2例、高血壓2例、白細(xì)胞減低1例，經(jīng)減量及對(duì)癥處理后緩解，未觀察到Ⅳ級(jí)或相關(guān)性死亡，見表2。

表2 Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生病例數(shù)

3 討論

目前，轉(zhuǎn)移性STS的治療除了以多柔比星與異環(huán)磷酰胺的聯(lián)合化療外，應(yīng)用較多的是帕唑帕尼。Yoo等［7］研究顯示，帕唑帕尼治療的43例轉(zhuǎn)移性STS患者mOS為8.2個(gè)月，mPFS為5.0個(gè)月，ORR為17.1%，DCR為61.0%，但在中國(guó)應(yīng)用更多的是阿帕替尼。它是一種小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制腫瘤新生血管的生成。一項(xiàng)將阿帕替尼用于治療晚期軟組織肉瘤的研究顯示mPFS為4.6個(gè)月，mOS為8.0個(gè)月，ORR為16.1%，DCR為77.4%［11］。近年來，隨著免疫治療的快速發(fā)展，ICI也逐漸應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性STS的治療。Zhou等［12］回顧性研究了38例以ipilimumab聯(lián)合nivolumab誘導(dǎo)治療、繼而以nivolumab單藥治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性STS，結(jié)果mPFS為2.7個(gè)月，mOS為12.0個(gè)月。而免疫聯(lián)合靶向治療晚期STS的研究也在進(jìn)行中，Martin-Broto等［13］的研究顯示，nivolumab聯(lián)合sunitinib治療晚期STS患者mPFS為5.6個(gè)月，ORR為11%，6個(gè)月PFSR為48%。

圖2 CR患者圖像

本研究觀察到的ORR為40%，CBR為86.7%，mPFS為8.5個(gè)月，mOS為15個(gè)月，效果顯著。總體上，局部介入治療通過物理或化學(xué)方法直接殺傷腫瘤，后續(xù)又可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)［14-16］，為聯(lián)合治療的可行性奠定了理論基礎(chǔ)。CA通過局部組織凍結(jié)并經(jīng)過多個(gè)凍融循環(huán)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞及血管損傷。而過程中釋放的抗原可與血清內(nèi)抗體相結(jié)合形成免疫復(fù)合物進(jìn)而被樹突狀細(xì)胞吞噬［17］，增強(qiáng)抗原呈遞促進(jìn)機(jī)體免疫反應(yīng)。同時(shí)CA后壞死腫瘤細(xì)胞中CD8+T淋巴細(xì)胞高度浸潤(rùn)［18］，進(jìn)一步增強(qiáng)了特異性抗腫瘤作用。本研究CA聯(lián)合TACE治療mOS、mPFS要優(yōu)于單純CA。可能原因是一方面因?yàn)閯?dòng)脈栓塞后導(dǎo)致腫瘤壞死，減少了IL-10、TGF-β等免疫抑制因子的釋放［16］，使得局部CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加。同時(shí)栓塞后形成的缺氧微環(huán)境增加了HIF-1α的釋放，其可以上調(diào)細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)［19］，并且缺氧組織細(xì)胞壞死會(huì)誘導(dǎo)VEGF生成。而阿帕替尼可以高度選擇性地與VEGFR-2結(jié)合，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)抑制腫瘤新生血管的生成［20］。另一方面是TACE與CA的互補(bǔ)增效。CA不但二次殺傷栓塞不完全區(qū)腫瘤細(xì)胞，而且改變了細(xì)胞膜通透性有利于局部化療藥物的聚集。而TACE不僅有利于確定CA靶灶范圍，還可以通過阻斷血供降低熱量損耗，從而加速冰球形成。阿帕替尼通過抑制腫瘤新生血管生成并糾正異常扭曲血管逐漸正?；?，使抗PD-1單抗在腫瘤血管內(nèi)保持高灌注化且CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞（15.3%與7%）較空白組（7.6%與2.3%）浸潤(rùn)增加進(jìn)而增強(qiáng)免疫表達(dá)［21］。同時(shí)阿帕替尼可上調(diào)P53等基因表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，還可以增強(qiáng)阿霉素、奧沙利鉑等細(xì)胞毒性藥物的療效［22］。

本研究中嚴(yán)重不良反應(yīng)為貧血、高血壓、白細(xì)胞減低，對(duì)癥處理后均緩解，但目前關(guān)于此種聯(lián)合治療的研究鮮有報(bào)道。而對(duì)比nivolumab聯(lián)合sunitinib治療晚期STS的研究，其Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高（16.7%）與中性粒細(xì)胞減少癥（11.5%），發(fā)生率大致相等，證明了此聯(lián)合治療良好的安全性［13］。

本研究尚有一定的局限性。首先，為單中心回顧性研究，樣本量較小。隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)免疫治療用于不同組織學(xué)亞型的效果不盡相同。一項(xiàng)北美的研究納入了338例血管肉瘤患者，結(jié)果顯示皮膚血管肉瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑較為敏感［23］。所以后續(xù)需要擴(kuò)大樣本量并通過肉瘤亞型對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，以進(jìn)一步驗(yàn)證該聯(lián)合治療的有效性并從中找尋獲益最大的亞組分型。其次是聯(lián)合治療的應(yīng)用方法，尤其是聯(lián)合時(shí)間。介入治療會(huì)導(dǎo)致腫瘤抗原的釋放并促進(jìn)抗原呈遞，但這種免疫調(diào)節(jié)作用是短暫的。同樣阿帕替尼會(huì)促進(jìn)PD-L1表達(dá)，減輕免疫抑制，但這種免疫促進(jìn)作用有時(shí)間依賴性［24］?；诖它c(diǎn)本研究將三者同時(shí)進(jìn)行以增強(qiáng)協(xié)同作用，但同時(shí)治療時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生更大毒性，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前關(guān)于聯(lián)合治療的應(yīng)用方法仍處于探索階段尚無共識(shí)，而本研究出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)較少且減量及對(duì)癥處理后緩解。未來的研究應(yīng)尋找此聯(lián)合治療的最佳應(yīng)用方法，既能療效最佳又能良好耐受，使患者從中獲益最大。

綜上所述，局部介入聯(lián)合卡瑞利珠單抗與阿帕替尼能夠延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者的生存期且安全可控，未來需要進(jìn)一步開展前瞻性多中心大樣本臨床試驗(yàn)以證明此聯(lián)合治療的安全性與有效性。