對(duì)比劑連續(xù)應(yīng)用對(duì)顱內(nèi)大血管閉塞患者腎功能影響的前瞻性研究

杭 宇，王紹顯，賈振宇，劉興龍，王 斌，周 春，施海彬，劉 圣

對(duì)比劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN）是對(duì)比劑應(yīng)用后48 h內(nèi)發(fā)生且無(wú)其他原因可解釋的急性腎功能損傷［1］，不僅延長(zhǎng)患者住院時(shí)間、增加醫(yī)療費(fèi)用，還可能進(jìn)展至不可逆性腎損傷。隨著近年急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）治療快速發(fā)展，含碘對(duì)比劑頭顱CTA和CT灌注（CTP）成像廣泛地應(yīng)用于AIS影像學(xué)評(píng)估，同時(shí)接受DSA導(dǎo)引下血管內(nèi)治療患者不斷增加。有研究認(rèn)為對(duì)AIS患者行頭顱CTA檢查不會(huì)增加CIN發(fā)病率［2-4］。然而部分急性大血管閉塞的AIS患者往往在完成頭顱CTA檢查基礎(chǔ)上短時(shí)間內(nèi)開(kāi)始行血管內(nèi)治療，這無(wú)疑會(huì)增加對(duì)比劑用量，但是否會(huì)增加CIN發(fā)生率鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究旨在探討急性前循環(huán)大血管閉塞性腦卒中患者在完成CTA檢查后接受血管內(nèi)治療中連續(xù)應(yīng)用等滲性對(duì)比劑對(duì)腎功能的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本項(xiàng)目為前瞻性設(shè)計(jì)注冊(cè)的分組對(duì)照研究（ClinicalTrials.gov，NCT03132558），獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選取2016年9月至2018年5月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦卒中綠色通道診治的AIS患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①入院頭顱CTA檢查提示可疑AIS；②年齡≥18歲；③發(fā)病至入院在6 h內(nèi)；④頭顱CT平掃排除腦出血和大面積腦梗死。排除標(biāo)準(zhǔn)：①完成CTA檢查至開(kāi)始血管內(nèi)治療時(shí)間間隔超過(guò)2 h；②頭顱CTA檢查后另行其他部位CTA檢查；③后循環(huán)大血管閉塞；④入院時(shí)和頭顱CTA檢查后48 h隨訪血清肌酐（SCr）值缺失。根據(jù)檢查和治療方法，將患者分為CTA組（入院后除頭顱CTA評(píng)估顱內(nèi)血管情況外，未行其他含對(duì)比劑影像學(xué)檢查）和DSA組（入院頭顱CTA明確顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞后即行血管內(nèi)治療），分析不同劑量等滲性對(duì)比劑對(duì)患者腎功能的影響。

1.2 影像學(xué)檢查與評(píng)估

所有患者入院后先行頭顱CT平掃檢查（GE 64排CT掃描儀），掃描范圍自顱頂至第5頸椎椎體。排除腦出血和大面積腦梗死后，頭顱CTA評(píng)估顱內(nèi)血管情況，如存在顱內(nèi)大血管閉塞且滿(mǎn)足機(jī)械取栓適應(yīng)證，隨即行血管再通治療。CTA檢查：雙筒高壓注射器以4 mL/s速率注射等滲性對(duì)比劑（1.5 mL/kg，碘克沙醇320 mg I/mL，美國(guó)GE Healthcare公司）。對(duì)比劑最大用量為100 mL，注射后再以相同速率注射0.9%氯化鈉溶液20 mL。

1.3 腦卒中治療方案

患者出現(xiàn)腦卒中癥狀后，一旦影像學(xué)評(píng)估排除出血性腦卒中且符合靜脈溶栓指征，即及時(shí)給予溶栓治療，對(duì)滿(mǎn)足血管內(nèi)治療適應(yīng)證等前循環(huán)患者行介入再通治療。血管內(nèi)治療包括支架取栓、血栓抽吸、導(dǎo)管接觸溶栓、球囊或支架血管成形，由術(shù)者根據(jù)術(shù)中情況決定。治療過(guò)程中采用與CTA檢查相同的等滲性對(duì)比劑，并詳細(xì)記錄對(duì)比劑用量，術(shù)后常規(guī)給予靜脈滴注適量0.9%氯化鈉溶液水化治療。

1.4 臨床數(shù)據(jù)采集

收集患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量以及既往病史（高血壓、糖尿病、高血脂、冠心?。?、慢性腎功能不全史、非甾體類(lèi)抗炎藥服用史、二甲雙胍服用史及吸煙史等。記錄兩組患者入院時(shí)和血管內(nèi)治療后24～48 h美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分和術(shù)中主要并發(fā)癥發(fā)生情況。檢測(cè)患者術(shù)前和對(duì)比劑應(yīng)用后48 h SCr值，觀察CIN發(fā)生率。CIN定義：對(duì)比劑應(yīng)用48 h后患者SCr絕對(duì)值升高44μmol/L或相對(duì)值升高25%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入309例AIS患者，其中CTA組194例，DSA組115例。CTA組患者靜脈溶栓率明顯高于DSA組患者（81/194，41.8%比33/115，28.7%，P＜0.05）。兩組患者年齡、心房顫動(dòng)史、血紅蛋白含量和術(shù)前NIHSS評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余基線(xiàn)資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線(xiàn)資料對(duì)比

兩組患者對(duì)比劑應(yīng)用后常規(guī)接受水化和對(duì)癥支持治療。DSA組術(shù)中未發(fā)生手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，其中91例Solitaire支架取栓，1例導(dǎo)管抽吸取栓，3例導(dǎo)管接觸溶栓，3例發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈夾層行支架植入，4例頸動(dòng)脈狹窄行支架植入，13例靜脈溶栓后閉塞血管再通。CTA組、DSA組分別有23例、14例發(fā)生出血轉(zhuǎn)化；入院后24～48 h NIHSS評(píng)分分別為3.28±6.66、9.63±8.82（P＜0.05）。CTA組入院后24～48 h NIHSS評(píng)分與術(shù)前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.28±6.66比5.90±5.68，P=0.714），DSA組入院后24～48 h NIHSS評(píng)分與術(shù)前相比顯著降低（9.63±8.82比14.00±5.77，P＜0.05）。

DSA組對(duì)比劑應(yīng)用劑量明顯高于CTA組［（187.3±18.7）mL比（93.4±9.2）mL，P＜0.05］，而同組中發(fā)生CIN與未發(fā)生CIN患者對(duì)比劑應(yīng)用劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（190.4±14.8）mL比（184.2±20.6）mL，P=0.678；（98.3±2.3）mL比（89.5±10.4）mL，P=0.325）］。CTA組、DSA組術(shù)前基線(xiàn)SCr均值分別為（76.4±26.9）μmol/L、（74.7±27.5）μmol/L，對(duì)比劑應(yīng)用48 h后分別為（75.1±26.0）μmol/L、（81.5±69.5）μmol/L，△SCr均值分別為（－1.2±14.3）μmol/L、（5.1±62.3）μmol/L，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。共有17例患者（17/309，5.5%）符合CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均無(wú)慢性腎功能不全病史，其中CTA組7例（3.6%），DSA組10例（8.7%）（P＞0.05）。CTA組、DSA組CIN患者對(duì)比劑應(yīng)用后CIN△SCr均值，分別為（38.8±23.2）μmol/L（55.2%±34.7%）、（99.7±189.1）μmol/L（92.6%±143.5%），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。進(jìn)一步比較存在差異的基線(xiàn)資料，結(jié)果顯示兩組CIN患者僅心房顫動(dòng)、術(shù)前NIHSS評(píng)分和對(duì)比劑總量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。兩組17例CIN患者均未進(jìn)展至無(wú)尿，無(wú)需血液透析治療，其中13例予以保守治療后好轉(zhuǎn)，4例因大面積腦梗死死亡（死亡前SCr恢復(fù)至基線(xiàn)水平有2例）。

表2 兩組患者腎功能變化對(duì)比

表3 CIN患者部分資料對(duì)比

3 討論

近年來(lái)多項(xiàng)研究表明，大血管閉塞的AIS患者在一定的血管內(nèi)治療時(shí)間窗接受機(jī)械取栓比靜脈溶栓更為有效［5-7］。這使得更多AIS患者通過(guò)頭顱CTA或CTP檢查評(píng)估是否有血管內(nèi)治療可能性，直接導(dǎo)致患者接受更多對(duì)比劑。AIS患者通常有較多基礎(chǔ)疾病，對(duì)比劑應(yīng)用時(shí)比普通人群更容易發(fā)生CIN。本研究結(jié)果顯示，雖然連續(xù)接受CTA和DSA檢查的大血管閉塞性AIS患者發(fā)生CIN比例稍高于單純CTA，但CIN發(fā)病率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

根據(jù)《2018美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（ASA）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）急性缺血性腦卒中患者早期管理指南》［8］，超過(guò)血管內(nèi)治療時(shí)間窗患者依然可接受CTP或多模態(tài)MR檢查評(píng)估?？紤]到超窗患者和窗內(nèi)患者基線(xiàn)資料存在一定差別，本研究未將接受頭顱CTP檢查患者納入分析。另外，后循環(huán)閉塞患者癥狀較重，基線(xiàn)資料與前循環(huán)閉塞患者差別較大，且血管內(nèi)治療時(shí)間窗與前循環(huán)閉塞患者明顯不同，故也將其排除。

既往研究表明，頭顱CTA檢查不增加AIS患者CIN發(fā)病率［2-4］，但也有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)比劑劑量是CIN獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。理論上AIS患者短期內(nèi)連續(xù)接受CTA和DSA檢查，可能會(huì)增加CIN發(fā)病率。本研究共納入309例AIS患者，其中17例發(fā)生CIN，兩組CIN發(fā)病率及同組間發(fā)生CIN與未發(fā)生CIN患者對(duì)比劑應(yīng)用劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與之前回顧性研究結(jié)果類(lèi)似［10-11］，證實(shí)在一定劑量范圍內(nèi)短時(shí)間連續(xù)應(yīng)用對(duì)比劑不會(huì)明顯增加CIN發(fā)病率。本研究顯示DSA組CIN發(fā)生率略高于CTA組（8.7%比3.6%，P=0.058），對(duì)比劑應(yīng)用劑量明顯高于CTA組，提示術(shù)者應(yīng)避免不必要的重復(fù)造影，以降低對(duì)比劑用量。既往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道高滲對(duì)比劑更容易引發(fā)CIN，應(yīng)盡量選用等滲或低滲對(duì)比劑［12］，加之血管內(nèi)治療均應(yīng)首選非離子型對(duì)比劑，因此本研究中CTA檢查和血管內(nèi)治療過(guò)程均應(yīng)用相同的等滲性對(duì)比劑。如果其他類(lèi)型對(duì)比劑應(yīng)用納入分析，結(jié)果可能會(huì)有所差異。另外，伴有糖尿病和/或慢性腎臟疾病患者CIN發(fā)病率將大大提高［13］，本研究結(jié)果表明這兩種危險(xiǎn)因素在CTA組和DSA組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此在兩組CIN患者中未予進(jìn)一步分析。

本研究中兩組患者基線(xiàn)資料，如年齡、血紅蛋白、靜脈溶栓、心房顫動(dòng)和術(shù)前NIHSS評(píng)分存在一定差異，其中DSA組患者年齡大于CTA組，血紅蛋白值低于CTA組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；年齡＞70歲和貧血均被認(rèn)為是發(fā)生CIN主要危險(xiǎn)因素［14］，這可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響；CTA組靜脈溶栓比例明顯高于DSA組，可能是由于部分大血管閉塞患者超過(guò)了靜脈溶栓治療時(shí)間窗并直接接受血管內(nèi)治療，但目前未見(jiàn)研究表明溶栓治療會(huì)影響CIN發(fā)生率，且17例發(fā)生CIN患者中DSA組和CTA組靜脈溶栓比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；DSA組心房顫動(dòng)、術(shù)前NIHSS評(píng)分均顯著高于CTA組，且進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)兩組發(fā)生CIN患者中該指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于心房顫動(dòng)患者栓子脫落易引起顱內(nèi)大血管閉塞，同時(shí)顱內(nèi)大血管閉塞患者NIHSS評(píng)分會(huì)明顯增高，但目前也未見(jiàn)研究表明心房顫動(dòng)和NIHSS評(píng)分會(huì)影響CIN發(fā)生。

本研究存在一定局限性。兩組患者間基線(xiàn)資料存在差異，未能進(jìn)行傾向性匹配分析，這可能會(huì)影響前瞻性研究結(jié)果；僅關(guān)注急性期CIN，對(duì)遲發(fā)型CIN及長(zhǎng)期腎功能情況未行評(píng)估，這也是本中心將要進(jìn)一步研究的課題。

綜上所述，急性前循環(huán)大血管閉塞性腦卒中患者診治過(guò)程中短期內(nèi)行CTA和血管內(nèi)治療時(shí)，連續(xù)應(yīng)用等滲性對(duì)比劑未顯著增加CIN發(fā)病率。但DSA組CIN發(fā)病率有增高趨勢(shì)，其遠(yuǎn)期影響還有待大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。