• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    15例Wiskott-Aldrich綜合征患兒的臨床特點(diǎn)及基因突變分析

    2021-11-15 02:56:00鄭湧智
    關(guān)鍵詞:基因突變

    鄭湧智, 李 健

    Wiskott-Aldrich綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome, WAS),又稱為濕疹、血小板減少伴免疫缺陷綜合征,是一種罕見的嚴(yán)重的X-連鎖隱性遺傳性疾病,在存活男性新生兒中的估計(jì)發(fā)病率為4/106,臨床上以血小板減少伴體積減小、濕疹、免疫缺陷、易患自身免疫性疾病和惡性腫瘤為特征[1-2]。WAS的致病基因定位于X染色體短臂著絲粒Xp11.22-p11.23,其編碼的WAS蛋白(WAS protein, WASp)是肌動(dòng)蛋白的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,在非紅系造血細(xì)胞中普遍表達(dá),主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、遷移、膜轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞間通訊,還參與吞噬作用、細(xì)胞毒顆粒釋放、抗原受體信號(hào)傳遞等多種細(xì)胞免疫功能[3]。WAS患兒異質(zhì)性大,但基于WAS的基因突變類型及WASp的缺乏程度不同,可較好地判斷患者病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后,因此,熟悉二者的相關(guān)性對(duì)WAS的臨床診治至關(guān)重要[4]。鑒于WAS的低發(fā)病率,國(guó)內(nèi)針對(duì)WAS患兒基因突變類型與其臨床特征相關(guān)性的報(bào)道較少。本研究回顧性分析15例WAS患兒的臨床資料,探討WAS患兒的基因突變類型與臨床特征的相關(guān)性。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 對(duì)象 收集2014年1月-2020年6月診治的WAS患兒15例,均為男性,發(fā)病中位年齡40 d(1~365 d),診斷中位年齡12個(gè)月(2~132個(gè)月)。1例有可疑家族史(舅舅自幼血小板減少,未確診),余14例無家族史。WAS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[5],符合前7條中的1條或1條以上,且符合第8條:(1)男性,自幼起病;(2)具有血便、皮膚瘀點(diǎn)或瘀斑等出血表現(xiàn);(3)反復(fù)皮膚濕疹;(4)反復(fù)或嚴(yán)重感染(以消化道、呼吸道及外耳道多見);(5)伴或不伴自身免疫疾病和惡性腫瘤;(6)血小板減少,伴平均血小板體積(mean platelet volume, MPV)縮?。?7)伴或不伴家族史;(8)WAS基因突變或WASp表達(dá)異常。依據(jù)WAS評(píng)分及分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型診斷[4]:間歇性X-連鎖血小板減少癥(intermittent X-linked thrombocytopenia,IXLT)、X-連鎖血小板減少癥(X-linked thrombocytopenia,XLT)、X-連鎖粒細(xì)胞減少癥(X-linked neutropenia,XLN)以及典型WAS。

    1.2 WAS基因突變檢測(cè) 經(jīng)患兒監(jiān)護(hù)人知情同意,抽取患兒及其父母的外周血2~3 mL(EDTA抗凝)行基因測(cè)序(康圣環(huán)球集團(tuán)北京海思特臨床檢驗(yàn)所)。提取基因組DNA,采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction,PCR)和測(cè)序的方法檢測(cè)標(biāo)本中WAS基因編碼區(qū)的12個(gè)外顯子,涵蓋了該范圍內(nèi)的點(diǎn)突變、插入和缺失型突變,共進(jìn)行12個(gè)PCR擴(kuò)增反應(yīng)和24個(gè)基因序列測(cè)定反應(yīng),具體方法見文獻(xiàn)[6]。WAS基因編碼含5個(gè)主要功能區(qū)的WASp,從N端到C端依次為Ena/VASP同源區(qū)1 (Ena/VASP homology 1, EVH1)或WASp同源區(qū)l(WASP homology 1, WH1)、堿性區(qū)(basic region,BR)、三磷酸鳥苷酶結(jié)合區(qū)(GTPase binding domain,GBD)、脯氨酸富集區(qū)(proline-rich region,PPPP)及C端的VCA區(qū)。

    1.3 治療及隨訪 患兒均在門診進(jìn)行隨訪,隨訪日期截至2020年8月31日。1例(例5)放棄治療后失訪,余14例接受治療并隨訪。WAS評(píng)分≥3分的患兒,均建議行造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT);<3分的患兒,建議定期輸注靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)治療,若有HLA全相合供者,可考慮行HSCT。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料采用中位數(shù)以及范圍表示,計(jì)數(shù)資料采用百分比(%)表示。兩樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法,采用Kaplan-Meier方法分析患兒的總體生存率(overall survival, OS),并行Log-rank檢驗(yàn)。

    2 結(jié) 果

    2.1 臨床特點(diǎn) 15例WAS患兒的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查如表1所示。首診主訴最常見皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑(10/15,67%),其次為血絲便(3/15,20%),另有1例(例1)因新生兒肺炎、敗血癥住院發(fā)現(xiàn)血小板減少,1例(例13)因先天性心臟病手術(shù)術(shù)前發(fā)現(xiàn)血小板減少。15例均曾誤診為免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP),接受大劑量激素及IVIG治療,但血小板均未恢復(fù)至正常水平。整個(gè)病程中,11例有濕疹病史,其中3例呈持續(xù)性,8例輕度;10例有反復(fù)感染表現(xiàn),6例呈重度,4例可控。

    表1 15例Wiskott-Aldrich綜合征患兒的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查

    15例患兒均多次行血常規(guī)檢查,血小板均減少,其中13例最低值<20×109L-1,13例MPV縮小。13例行骨髓常規(guī)檢查,12例提示巨核細(xì)胞增多伴成熟障礙(其中9例伴缺鐵傾向),1例提示巨核細(xì)胞減少伴缺鐵傾向。15例患兒均行免疫球蛋白(immune globulin,Ig)和T細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+和CD8+)檢測(cè),13例(87%)有Ig或T細(xì)胞亞群異常,其中IgG降低3例,IgM降低6例,IgA降低7例,IgE升高9例(中位值358 IU/mL);CD3+升高3例,降低1例;CD4+降低3例;CD8+升高4例,降低4例;CD4+/CD8+<1共7例。

    WAS評(píng)分中位值為3分(2~5分)。例11于出生后9個(gè)月發(fā)現(xiàn)血小板減少,無反復(fù)濕疹、感染、便血病史。11歲時(shí)因頸部腫物首診本院,行頸部腫物活檢,病理提示:彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,伴濾泡性淋巴瘤(3A級(jí)),EBER陽性;行WAS基因檢測(cè)陽性,診斷為典型WAS(評(píng)分5分)。例13于出生后8個(gè)月發(fā)現(xiàn)血小板減少,無反復(fù)濕疹、感染、便血病史。11歲時(shí)因“發(fā)現(xiàn)皮疹、發(fā)熱”首診本院,診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡,在治療過程中反復(fù)發(fā)生重癥感染(重癥肺炎、血流感染),行WAS基因檢測(cè)陽性(評(píng)分5分),診斷為WAS繼發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

    2.2WAS基因突變特點(diǎn) 15例患兒共發(fā)現(xiàn)14種15個(gè)突變,突變基因在外顯子的位置及類型如表2所示。最常見的類型為錯(cuò)義突變(7例),均位于外顯子1~4號(hào),其中4例為XLT(WAS評(píng)分2分),3例為典型WAS(WAS評(píng)分3分2例,4分1例)。8例非錯(cuò)義突變位于外顯子5~11號(hào),表現(xiàn)為剪接突變、缺失突變、無義突變等,臨床表型均為典型WAS(WAS評(píng)分4分4例,5分2例,3分2例)。典型WAS患者的比例,錯(cuò)義突變組顯著低于非錯(cuò)義突變組(42.8%vs100%,P=0.026);WAS≥4分患者的比例,錯(cuò)義突變組也顯著低于非錯(cuò)義突變組(14.3%vs75%,P=0.041)。

    表2 15例Wiskott-Aldrich綜合征患兒WAS基因突變檢測(cè)結(jié)果

    2.3 治療及預(yù)后 中位隨訪時(shí)間15.4個(gè)月。1例(例5)于診斷6個(gè)月后失訪;2例(例1、2)分別在4歲和4.5歲時(shí)行非親緣全相合HSCT,移植后1 a血小板和免疫缺陷均得到糾正,目前仍無病存活。12例僅接受支持治療:7例(例4、8、9、10、12、13、15)仍存活,血小板為15×109~72×109L-1;3例(例3、6、7)因反復(fù)重癥感染死亡;1例(例11)繼發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,予2個(gè)療程減低劑量的利妥昔單抗+CHOP方案化療后,淋巴瘤達(dá)完全緩解,建議行HSCT,但家屬因經(jīng)濟(jì)問題仍在考慮,目前隨訪2.9個(gè)月,繼續(xù)鞏固化療中;1例(例14)繼發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡因合并反復(fù)感染后才通過基因檢測(cè)診斷WAS,予潑尼松和羥氯喹治療,出現(xiàn)肺部感染、血流感染、消化道出血、睪丸壞死等并發(fā)癥,且系統(tǒng)性紅斑狼瘡不能控制,出現(xiàn)狼瘡性肺炎,予大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強(qiáng)龍)沖擊、嗎替麥考酚酯等治療,病情仍無法控制,家屬放棄治療,數(shù)日后死亡。僅接受支持治療的12例患兒中,按基因突變類型不同,錯(cuò)義突變組2 a總體生存率高于非錯(cuò)義突變組,但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(100%vs20.8%,P=0.06,圖1A);按WAS評(píng)分不同,WAS評(píng)分≥4分的患兒2 a總體生存率顯著低于WAS評(píng)分≤3分的患兒(26.7%vs100%,P=0.008,圖1B)。

    A:不同基因突變類型患兒的生存率;B:不同WAS評(píng)分患兒的生存率。

    3 討 論

    WAS異質(zhì)性大,臨床表現(xiàn)多樣,其中IXLT或XLT僅表現(xiàn)為血小板減少,易被誤診為ITP;XLN僅表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少,也不易診斷。即使是典型WAS,也多在反復(fù)感染后才得以確診。我國(guó)WAS病例的系列報(bào)道顯示,WAS的發(fā)病年齡為15~90 d,診斷往往滯后,易誤診為ITP等疾病,確診年齡為10~24個(gè)月[7-10]。誤診和漏診可導(dǎo)致WAS患兒反復(fù)感染,并進(jìn)展為自身免疫性疾病或惡性腫瘤,導(dǎo)致治療難度增加和復(fù)雜化,嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量,甚至危及生命[4]。因此,熟悉WAS的臨床特征,有利于避免漏診并早期診斷WAS。

    本組15例,發(fā)病中位年齡40 d,確診的中位年齡12個(gè)月,均曾誤診為ITP,其中1例患兒(例13)于出生后8個(gè)月發(fā)病,診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡,因反復(fù)重癥感染于11歲時(shí)行基因檢測(cè)才得以確診,但因此時(shí)治療難度大,最終死亡??梢娫缙谠\斷非常必要。詳細(xì)的病史對(duì)WAS的早期診斷至關(guān)重要,對(duì)于發(fā)病年齡小且免疫治療效果不佳者,需高度懷疑。若多次血常規(guī)檢查提示MPV縮小、濕疹、反復(fù)感染病史,則強(qiáng)烈提示W(wǎng)AS可能,應(yīng)進(jìn)一步行基因分析。另外,目前多數(shù)基因檢測(cè)主要針對(duì)WAS外顯子,對(duì)于有WAS典型表現(xiàn)但外顯子基因篩查陰性者,需進(jìn)行全基因組測(cè)序以排除內(nèi)含子區(qū)域的剪接位點(diǎn)突變。另外,由于X染色體可能隨機(jī)失活,也有女性患病的報(bào)道,對(duì)于有典型WAS臨床表現(xiàn)的女性患者,也不能排除本病,應(yīng)進(jìn)行基因蛋白分析。

    國(guó)內(nèi)報(bào)道多為典型WAS病例,而XLT、IXLT、XLN等則少有報(bào)道,其中WAS評(píng)分5、4、3和2分患者的比例分別為27.8%、27.8%、38.9%和5.5%,可見重癥(4~5分)患者的比例>50%[4,7,9-12]。這可能與輕癥患者易漏診、誤診以及報(bào)道偏倚有關(guān)。本組病例中,典型病例占73.3%,與報(bào)道基本相似[7, 9]。

    WAS基因由12個(gè)外顯子組成,編碼502個(gè)氨基酸組成的WASp,而WAS基因突變可導(dǎo)致WASp表達(dá)量下降或完全缺如,WASp的功能也相應(yīng)部分或完全缺失[13]。目前已報(bào)道400多個(gè)WAS基因突變,最常見的是錯(cuò)義突變,其次是剪接、缺失、無義及插入突變[14]。大多數(shù)錯(cuò)義突變位于第1~4外顯子,剪接突變則常發(fā)生于第6~10內(nèi)含子,缺失、無義及插入突變則散在分布于WAS基因的各個(gè)部分[15]。本組病例所報(bào)道的突變類型及位置均與報(bào)道基本相符[7-9,16]。

    突變類型和突變位置與WAS的臨床表型及預(yù)后相關(guān)。散在分布WAS基因上的無義、插入、缺失或復(fù)合突變,導(dǎo)致WAS蛋白完全不表達(dá)或表達(dá)截短型蛋白,多表現(xiàn)為典型WAS;WAS基于第1~4外顯子的錯(cuò)義突變,導(dǎo)致WASp表達(dá)不完全,表現(xiàn)為XLT[16-17]。另外,WAS突變類型與WASp活性有關(guān),后者有助于判斷臨床嚴(yán)重程度和預(yù)后,但因筆者科室未開展該項(xiàng)檢測(cè),故未能進(jìn)行相關(guān)分析。本組病例中,錯(cuò)義突變組典型WAS患者及WAS評(píng)分≥4分患者的比例均顯著低于非錯(cuò)義突變組,說明基于突變類型與臨床表型具有明顯的相關(guān)性;錯(cuò)義突變組2 a總體生存率高于非錯(cuò)義突變組,但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明突變類型可能與預(yù)后具有相關(guān)性,有待擴(kuò)充樣本量進(jìn)一步明確。

    WAS的臨床異質(zhì)性大,治療方案需個(gè)體化。對(duì)于XLT患者,應(yīng)用支持治療可能獲得較好的預(yù)后[7]。對(duì)于典型WAS患者,HSCT是目前唯一有效的根治手段,且遠(yuǎn)期預(yù)后良好[18-19]。文獻(xiàn)報(bào)道,接受HSCT的WAS患兒總體生存率>90%[1,7,9,11,20]。近年來,先通過基因編輯技術(shù)對(duì)患者造血干細(xì)胞的缺陷基因進(jìn)行修飾,再行自體移植,可消除同種異體反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),從而獲得較好的臨床改善[21];對(duì)于缺乏合適供者、有嚴(yán)重并發(fā)癥等情況的典型WAS患者,使用基因修飾的自體干細(xì)胞移植或?qū)⒊蔀橹委焀AS的標(biāo)準(zhǔn)療法[22]。如何把握移植的時(shí)機(jī)?研究顯示,隨著年齡的增長(zhǎng),繼發(fā)自身免疫性疾病或惡性腫瘤的發(fā)病率逐漸升高[4],導(dǎo)致治療難度增加和復(fù)雜化,最終可能失去移植的機(jī)會(huì)。一項(xiàng)國(guó)際多中心研究顯示,在129例接受HSCT治療的WAS患者中,<5歲組的總體生存率顯著高于≥5歲組(94%vs66%,P=0.000 8)[20]。本組病例中,WAS評(píng)分≥4分的患兒中,2例接受HSCT均長(zhǎng)期生存,3例未能接受HSCT的患兒因反復(fù)感染死亡,另外2例在疾病早期僅表現(xiàn)為XLT,但1例在11歲時(shí)繼發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡,1例在11歲時(shí)繼發(fā)淋巴瘤。因此,對(duì)于重癥WAS患者需盡早行HSCT,而對(duì)于非典型WAS,由于疾病狀態(tài)無法自行逆轉(zhuǎn),其病情不斷進(jìn)展,也應(yīng)長(zhǎng)期隨訪和動(dòng)態(tài)進(jìn)行嚴(yán)重程度評(píng)分,及時(shí)進(jìn)行HSCT,預(yù)后更佳。

    總之,WAS患兒發(fā)病年齡小,臨床表現(xiàn)缺乏特異性,易誤診;詳細(xì)的病史采集,及時(shí)的基因檢測(cè)有助于早期診斷。WAS基因突變類型與臨床表型及預(yù)后有一定的相關(guān)性;長(zhǎng)期隨訪,進(jìn)行動(dòng)態(tài)WAS評(píng)分,有利于制定合理的治療方案。

    猜你喜歡
    基因突變
    大狗,小狗——基因突變解釋體型大小
    英語世界(2023年6期)2023-06-30 06:29:10
    18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)對(duì)結(jié)直腸癌KRAS基因突變的預(yù)測(cè)
    管家基因突變導(dǎo)致面部特異性出生缺陷的原因
    基因突變的“新物種”
    管家基因突變導(dǎo)致面部特異性出生缺陷的原因
    乙型肝炎病毒逆轉(zhuǎn)錄酶基因突變的臨床意義
    JAK2V617F基因突變?cè)诠撬柙鲋承阅[瘤診斷中的應(yīng)用
    兩個(gè)雄激素不敏感綜合征家系中AR基因突變檢測(cè)
    類脂蛋白沉積癥一家系調(diào)查及基因突變檢測(cè)
    一例腦腱黃瘤病患者的CYP27A1基因突變
    九九热线精品视视频播放| 成人鲁丝片一二三区免费| 一个人免费在线观看电影| 精品午夜福利在线看| 一级a爱片免费观看的视频| 嫩草影视91久久| 亚洲专区国产一区二区| 国产午夜精品论理片| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| av在线老鸭窝| 亚洲人成网站在线播| 午夜激情欧美在线| 啪啪无遮挡十八禁网站| 欧美一区二区国产精品久久精品| 天堂动漫精品| 黄色女人牲交| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 精品久久国产蜜桃| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 午夜a级毛片| 国产 一区精品| 午夜福利18| 91久久精品电影网| 免费观看在线日韩| 亚洲中文字幕日韩| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产伦在线观看视频一区| 中文字幕久久专区| 久久久久久久久久久丰满 | 一级黄片播放器| 亚洲精品久久国产高清桃花| 嫩草影院入口| а√天堂www在线а√下载| 露出奶头的视频| 日韩欧美三级三区| 88av欧美| 久久久久久久久久黄片| 国产91精品成人一区二区三区| 成人三级黄色视频| 亚洲成人中文字幕在线播放| 亚洲欧美日韩无卡精品| 在线观看av片永久免费下载| 国内精品美女久久久久久| av在线蜜桃| 国产精品综合久久久久久久免费| av福利片在线观看| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产午夜精品论理片| 人人妻人人看人人澡| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产亚洲精品av在线| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲av成人精品一区久久| 真实男女啪啪啪动态图| 日韩大尺度精品在线看网址| 成人综合一区亚洲| 亚洲图色成人| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产精品久久电影中文字幕| 亚洲av电影不卡..在线观看| 中文字幕免费在线视频6| 国产在视频线在精品| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产高潮美女av| 国产精品,欧美在线| 国产伦人伦偷精品视频| av女优亚洲男人天堂| 国产在视频线在精品| 国内精品一区二区在线观看| 又粗又爽又猛毛片免费看| 婷婷六月久久综合丁香| 亚洲欧美日韩无卡精品| av中文乱码字幕在线| 亚洲乱码一区二区免费版| av中文乱码字幕在线| eeuss影院久久| 在线免费观看的www视频| 天堂动漫精品| 中文字幕熟女人妻在线| 国产黄色小视频在线观看| 亚洲精品影视一区二区三区av| 精品久久久久久久末码| 久久午夜亚洲精品久久| 精品人妻熟女av久视频| 成年免费大片在线观看| 性欧美人与动物交配| 美女高潮的动态| 亚洲第一电影网av| 精品久久久噜噜| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产在视频线在精品| 成人综合一区亚洲| 亚洲成av人片在线播放无| 欧美人与善性xxx| 亚洲,欧美,日韩| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 欧美日韩综合久久久久久 | 日本五十路高清| 搡老岳熟女国产| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 日韩强制内射视频| 丝袜美腿在线中文| 毛片一级片免费看久久久久 | 日韩欧美在线二视频| 别揉我奶头 嗯啊视频| 观看免费一级毛片| 不卡视频在线观看欧美| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 黄色配什么色好看| 黄色日韩在线| 在线a可以看的网站| 久久热精品热| 久久精品人妻少妇| 国产爱豆传媒在线观看| 国产三级中文精品| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产主播在线观看一区二区| 日日撸夜夜添| 少妇的逼好多水| 免费观看人在逋| 观看美女的网站| 午夜精品在线福利| 免费看av在线观看网站| 欧美另类亚洲清纯唯美| 久久久久久久亚洲中文字幕| 在线国产一区二区在线| 国产亚洲精品av在线| 网址你懂的国产日韩在线| 国产精品久久久久久久电影| 国内精品美女久久久久久| 亚洲 国产 在线| 久久精品国产自在天天线| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 色哟哟·www| 啪啪无遮挡十八禁网站| av女优亚洲男人天堂| 精品久久久久久成人av| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 在线播放无遮挡| 日本黄色视频三级网站网址| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 天天一区二区日本电影三级| 在线a可以看的网站| 日韩人妻高清精品专区| 国产高清激情床上av| 国产一区二区在线av高清观看| 一个人免费在线观看电影| 久久久久九九精品影院| 亚洲人成伊人成综合网2020| 色av中文字幕| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 99久久九九国产精品国产免费| 永久网站在线| 神马国产精品三级电影在线观看| 午夜影院日韩av| www日本黄色视频网| 亚洲18禁久久av| 亚洲性夜色夜夜综合| videossex国产| 又爽又黄无遮挡网站| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 夜夜夜夜夜久久久久| 麻豆av噜噜一区二区三区| 亚洲美女搞黄在线观看 | 久久精品国产亚洲av天美| 中文字幕高清在线视频| 国产乱人伦免费视频| 免费看a级黄色片| 欧美黑人欧美精品刺激| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲五月天丁香| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产日本99.免费观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 欧美精品啪啪一区二区三区| 精品久久久噜噜| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲成人免费电影在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲美女视频黄频| 色综合站精品国产| 亚洲黑人精品在线| 熟女人妻精品中文字幕| 久久精品国产亚洲av天美| 婷婷亚洲欧美| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 久9热在线精品视频| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 久久久国产成人免费| 婷婷丁香在线五月| 国产色爽女视频免费观看| 91狼人影院| 亚洲成人久久性| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产人妻一区二区三区在| 婷婷丁香在线五月| 中国美白少妇内射xxxbb| 三级国产精品欧美在线观看| 午夜a级毛片| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 99精品久久久久人妻精品| 国产久久久一区二区三区| 在线国产一区二区在线| 在线观看免费视频日本深夜| 午夜福利欧美成人| 成人特级av手机在线观看| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲精品456在线播放app | 久久精品国产清高在天天线| 免费看美女性在线毛片视频| 乱系列少妇在线播放| 在线播放国产精品三级| 久久久久久久久久成人| ponron亚洲| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 免费观看精品视频网站| 一区二区三区激情视频| 男人舔女人下体高潮全视频| 俄罗斯特黄特色一大片| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产色爽女视频免费观看| 婷婷亚洲欧美| 午夜福利18| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国产淫片久久久久久久久| 九九爱精品视频在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 精品午夜福利在线看| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| 欧美人与善性xxx| 亚洲精品一区av在线观看| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 久久久久国内视频| 亚洲av不卡在线观看| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲 国产 在线| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲一区高清亚洲精品| 看黄色毛片网站| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 亚洲av第一区精品v没综合| aaaaa片日本免费| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产免费一级a男人的天堂| 国产精品人妻久久久影院| 99久久精品国产国产毛片| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲中文字幕日韩| 五月玫瑰六月丁香| 欧美色视频一区免费| 亚洲第一电影网av| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 色在线成人网| 亚洲精品国产成人久久av| 无人区码免费观看不卡| 日日夜夜操网爽| 成人av一区二区三区在线看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 成人永久免费在线观看视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 嫁个100分男人电影在线观看| 又爽又黄a免费视频| .国产精品久久| 成人国产麻豆网| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产aⅴ精品一区二区三区波| 成人国产综合亚洲| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲av不卡在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 国产伦精品一区二区三区四那| 男人舔奶头视频| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲avbb在线观看| 国产老妇女一区| 波多野结衣高清作品| aaaaa片日本免费| 尾随美女入室| 精品久久久久久久久亚洲 | 免费观看精品视频网站| 熟女电影av网| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 三级毛片av免费| 18+在线观看网站| 亚洲 国产 在线| 亚洲最大成人av| 干丝袜人妻中文字幕| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国内揄拍国产精品人妻在线| a在线观看视频网站| 淫妇啪啪啪对白视频| av在线蜜桃| 久久久久久大精品| 女人被狂操c到高潮| 国产毛片a区久久久久| 色综合亚洲欧美另类图片| 亚洲欧美清纯卡通| 国产色爽女视频免费观看| 国产精品久久久久久久电影| 十八禁网站免费在线| 午夜激情欧美在线| 不卡视频在线观看欧美| 最新中文字幕久久久久| 久久久久国内视频| 成人美女网站在线观看视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 俄罗斯特黄特色一大片| 人妻久久中文字幕网| 日本-黄色视频高清免费观看| 床上黄色一级片| aaaaa片日本免费| 亚洲国产精品合色在线| 99热网站在线观看| 亚洲国产色片| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 热99re8久久精品国产| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲黑人精品在线| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产av在哪里看| 亚洲av熟女| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲精品亚洲一区二区| 日韩欧美免费精品| 内地一区二区视频在线| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 成人特级av手机在线观看| 亚洲av不卡在线观看| 在线天堂最新版资源| 嫩草影院精品99| 色av中文字幕| 日本-黄色视频高清免费观看| 极品教师在线免费播放| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 91精品国产九色| 小说图片视频综合网站| 亚洲无线在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 色哟哟哟哟哟哟| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产精品伦人一区二区| 麻豆成人av在线观看| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 中出人妻视频一区二区| 国产一级毛片七仙女欲春2| 天美传媒精品一区二区| 一本精品99久久精品77| 中文字幕av成人在线电影| 搡老妇女老女人老熟妇| 国产色爽女视频免费观看| 神马国产精品三级电影在线观看| 嫩草影院精品99| 成人亚洲精品av一区二区| 成年女人看的毛片在线观看| 九九热线精品视视频播放| 精品午夜福利视频在线观看一区| 一级黄色大片毛片| 国产一区二区在线av高清观看| 干丝袜人妻中文字幕| 又紧又爽又黄一区二区| 久久久久久国产a免费观看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 日韩av在线大香蕉| 久久久久久久久久久丰满 | 哪里可以看免费的av片| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 在线a可以看的网站| 丰满乱子伦码专区| 欧美另类亚洲清纯唯美| 两个人的视频大全免费| 俄罗斯特黄特色一大片| 久久久久精品国产欧美久久久| 不卡视频在线观看欧美| 国产一区二区三区av在线 | 看十八女毛片水多多多| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲欧美清纯卡通| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久久精品欧美日韩精品| 欧美高清性xxxxhd video| 12—13女人毛片做爰片一| av在线观看视频网站免费| 69人妻影院| 日日夜夜操网爽| 婷婷色综合大香蕉| 久久久色成人| 成人永久免费在线观看视频| 丰满人妻一区二区三区视频av| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 在线a可以看的网站| 国产一区二区在线av高清观看| 国产69精品久久久久777片| 亚洲专区国产一区二区| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲国产高清在线一区二区三| 午夜亚洲福利在线播放| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲精品一区av在线观看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 韩国av一区二区三区四区| 亚州av有码| 精品久久久久久成人av| 2021天堂中文幕一二区在线观| 夜夜爽天天搞| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 99热这里只有是精品在线观看| 久久香蕉精品热| av在线天堂中文字幕| 啦啦啦韩国在线观看视频| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲经典国产精华液单| a级毛片a级免费在线| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲专区中文字幕在线| 最后的刺客免费高清国语| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 老熟妇乱子伦视频在线观看| a级毛片a级免费在线| 中文在线观看免费www的网站| 精品人妻1区二区| 午夜福利视频1000在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲图色成人| 精品人妻视频免费看| 国产成人aa在线观看| h日本视频在线播放| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲av成人精品一区久久| 国产精品av视频在线免费观看| 免费在线观看成人毛片| 999久久久精品免费观看国产| 日韩av在线大香蕉| 看黄色毛片网站| 亚洲av免费在线观看| 99热这里只有精品一区| 国产男靠女视频免费网站| 亚洲av免费高清在线观看| 搞女人的毛片| 91麻豆精品激情在线观看国产| 在线看三级毛片| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 长腿黑丝高跟| 性欧美人与动物交配| 欧美激情久久久久久爽电影| 五月玫瑰六月丁香| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产老妇女一区| a级毛片免费高清观看在线播放| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 我的老师免费观看完整版| 欧美激情在线99| 窝窝影院91人妻| 丰满的人妻完整版| 欧美色欧美亚洲另类二区| 一级黄色大片毛片| 听说在线观看完整版免费高清| 国产综合懂色| 在线观看av片永久免费下载| 色播亚洲综合网| 日韩一区二区视频免费看| av国产免费在线观看| 国产淫片久久久久久久久| 一个人看视频在线观看www免费| 99在线人妻在线中文字幕| 午夜福利成人在线免费观看| 免费在线观看影片大全网站| 一个人免费在线观看电影| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产真实伦视频高清在线观看 | 色5月婷婷丁香| 精品久久国产蜜桃| 真实男女啪啪啪动态图| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产精品久久久久久久久免| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲国产色片| 日本黄色视频三级网站网址| 久久亚洲真实| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 欧美日韩乱码在线| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 男女那种视频在线观看| www.色视频.com| 色av中文字幕| 亚洲乱码一区二区免费版| 无人区码免费观看不卡| 亚洲成人久久性| 99久久精品国产国产毛片| 国语自产精品视频在线第100页| 18禁在线播放成人免费| 日韩在线高清观看一区二区三区 | 成年人黄色毛片网站| 亚洲色图av天堂| 91久久精品国产一区二区成人| 少妇熟女aⅴ在线视频| 久久久久久大精品| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 熟女电影av网| 97热精品久久久久久| 一个人看的www免费观看视频| 亚洲黑人精品在线| 又黄又爽又免费观看的视频| 搡老妇女老女人老熟妇| 午夜视频国产福利| 长腿黑丝高跟| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产精品一及| 级片在线观看| 亚洲美女视频黄频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国内揄拍国产精品人妻在线| 校园春色视频在线观看| 精品人妻视频免费看| 欧美中文日本在线观看视频| av天堂在线播放| xxxwww97欧美| 久久人人精品亚洲av| 两人在一起打扑克的视频| 国产精品福利在线免费观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 最好的美女福利视频网| 色视频www国产| 国产乱人视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 日韩精品青青久久久久久| 很黄的视频免费| 欧美日本亚洲视频在线播放| 性欧美人与动物交配| 欧美日本亚洲视频在线播放| 成人二区视频| 一级a爱片免费观看的视频| 国产精品久久久久久久久免| 婷婷色综合大香蕉| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 国产69精品久久久久777片| 国产一区二区三区av在线 | 国产精品一及| 久久人妻av系列| 免费高清视频大片| 日日夜夜操网爽| 九九热线精品视视频播放| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 国产伦在线观看视频一区| 国产精品女同一区二区软件 | 偷拍熟女少妇极品色| 免费看光身美女| 免费观看人在逋| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 欧美一区二区亚洲| 亚洲欧美日韩东京热| 嫩草影院入口| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产亚洲精品久久久com| 成人av一区二区三区在线看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 午夜福利在线在线| 又爽又黄无遮挡网站| 久久亚洲精品不卡| 乱码一卡2卡4卡精品| 天堂动漫精品| 中文字幕av在线有码专区| 免费看美女性在线毛片视频| 国产探花极品一区二区| 免费搜索国产男女视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 国内精品宾馆在线| 中文字幕av成人在线电影| 日本黄色片子视频| 3wmmmm亚洲av在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 国产精品一及| 看片在线看免费视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 欧美日韩国产亚洲二区| 亚洲性夜色夜夜综合| 欧美+日韩+精品| 天天躁日日操中文字幕| 999久久久精品免费观看国产| 能在线免费观看的黄片| 久久人人精品亚洲av| 午夜福利成人在线免费观看| 热99在线观看视频| 国产 一区 欧美 日韩| 国产一区二区在线av高清观看| 成人永久免费在线观看视频| 一个人观看的视频www高清免费观看| 熟女电影av网| 一进一出抽搐动态|