基于擴(kuò)散磁共振的腦組織微結(jié)構(gòu)成像研究綜述

徐永紅 丁 玲

(燕山大學(xué)電氣工程學(xué)院，河北 秦皇島 066004)

引言

擴(kuò)散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging, dMRI)技術(shù)由常規(guī)磁共振成像發(fā)展而來(lái)，在過(guò)去的20年中，已經(jīng)成為神經(jīng)成像研究中必不可少的工具[1]。在微觀環(huán)境下，dMRI對(duì)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)十分敏感，因此可以作為組織微結(jié)構(gòu)的探針，在微米尺度上測(cè)量組織結(jié)構(gòu)，或以非侵入方式研究組織微結(jié)構(gòu)與腦功能連接，得到關(guān)于細(xì)胞完整性和組織微結(jié)構(gòu)的信息[2]。作為擴(kuò)散磁共振成像的實(shí)現(xiàn)方式之一，擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是用來(lái)評(píng)估生物組織結(jié)構(gòu)完整性最簡(jiǎn)單、最常用的模型[3]。DTI模型用平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity，MD)和各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)等指標(biāo)反映白質(zhì)組織特性，但缺乏特異性描述，也無(wú)法描述多個(gè)纖維交叉、彎曲等復(fù)雜環(huán)境下的結(jié)構(gòu)特征。目前已提出了很多方案避免上述DTI模型的限制，包括直接對(duì)DTI進(jìn)行擴(kuò)展[4-6]、擴(kuò)散方向變換[7]、擴(kuò)散譜成像(diffusion spectrum imaging，DSI)[8]、基于Q空間球面的成像方法[9-10]、球面反卷積(spherical deconvolution，SD)[11-13]等，這些技術(shù)可獲取體素中纖維族的方向，卻無(wú)法提供組織微結(jié)構(gòu)相關(guān)信息。

傳統(tǒng)組織學(xué)是通過(guò)解剖來(lái)獲取亞微米級(jí)的組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)信息，擴(kuò)散磁共振圖像則是顯示毫米級(jí)的平均信息，是體素內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)描述。dMRI作為組織微結(jié)構(gòu)的探針包括兩步：第一步是利用給定組織結(jié)構(gòu)來(lái)預(yù)測(cè)信號(hào)的正向問(wèn)題，第二步是解決用給定測(cè)量信號(hào)計(jì)算微結(jié)構(gòu)特征的逆問(wèn)題[14]。解決逆問(wèn)題的難點(diǎn)在于樣本的磁共振信號(hào)已經(jīng)被平均化，有關(guān)特定細(xì)胞屬性的信息大量丟失。因此，微結(jié)構(gòu)成像的首要任務(wù)是：認(rèn)識(shí)到哪些微觀結(jié)構(gòu)的特性在這種平均情況下仍然存在，結(jié)合組織結(jié)構(gòu)建立數(shù)學(xué)模型，將模型擬合到MR信號(hào)的測(cè)量值上，以估計(jì)組織微結(jié)構(gòu)特征。目前，組織學(xué)上的許多工作都是在相對(duì)廣泛的組織范圍內(nèi)探索更多的統(tǒng)計(jì)變化，例如：白質(zhì)通路中軸突的密度和直徑分布決定了它的信息承載能力；細(xì)胞的不同密度、形狀和構(gòu)型可以區(qū)分不同類(lèi)型的腦腫瘤；大量蛋白質(zhì)沉積是阿爾茨海默癥的標(biāo)志，而上述應(yīng)用中微結(jié)構(gòu)成像技術(shù)則顯現(xiàn)其特有優(yōu)勢(shì)[15]。

目前，微結(jié)構(gòu)成像是擴(kuò)散磁共振成像技術(shù)發(fā)展與臨床研究的熱門(mén)領(lǐng)域，虛擬組織學(xué)在臨床應(yīng)用上顯現(xiàn)出巨大潛力。圖1所示為1985—2019年擴(kuò)散磁共振微結(jié)構(gòu)成像領(lǐng)域文獻(xiàn)數(shù)量隨時(shí)間增長(zhǎng)的曲線(xiàn)，當(dāng)前文獻(xiàn)增長(zhǎng)正處于指數(shù)增長(zhǎng)階段。

圖1 1985-2019年微結(jié)構(gòu)成像文獻(xiàn)數(shù)量的增長(zhǎng)Fig.1 The relationship between number of documents and the time from 1985 to 2019

筆者從微觀結(jié)構(gòu)與宏觀信號(hào)關(guān)系出發(fā)，概述擴(kuò)散磁共振成像原理；隨后介紹微結(jié)構(gòu)成像的經(jīng)典模型和最新進(jìn)展，主要集中在多隔室模型和深度學(xué)習(xí)算法的應(yīng)用上；最后對(duì)微結(jié)構(gòu)成像技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行展望。

1 擴(kuò)散磁共振成像原理

由于擴(kuò)散過(guò)程受環(huán)境幾何結(jié)構(gòu)影響，因此磁共振可用于無(wú)創(chuàng)地探測(cè)環(huán)境結(jié)構(gòu)。在生物組織中，影響擴(kuò)散的邊界長(zhǎng)度往往很小，導(dǎo)致常規(guī)磁共振成像技術(shù)無(wú)法解決。擴(kuò)散磁共振成像技術(shù)在常規(guī)MRI基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái), 目前已成為研究組織微結(jié)構(gòu)最有前景的方法之一。

1.1 水分子的擴(kuò)散特性

自然界物質(zhì)中的分子不停地進(jìn)行布朗運(yùn)動(dòng)，即擴(kuò)散。從本質(zhì)上擴(kuò)散可以看作是一個(gè)統(tǒng)計(jì)過(guò)程：在成像體素中宏觀觀察到大量粒子位移的系統(tǒng)平均值。單個(gè)粒子被描述為自旋位移概率密度函數(shù)P(rt|r0,t)，表示在經(jīng)過(guò)時(shí)間t后，在rt位置發(fā)現(xiàn)初始位置r0的自旋的概率。體素中包含大量自旋，用位移密度函數(shù)P(r,t)表示時(shí)間t內(nèi)的粒子位移r=rt-r0的概率。

組織的微觀結(jié)構(gòu)決定粒子的移動(dòng)，從而確定粒子位移的概率密度函數(shù)P(r,t)。相反，概率密度函數(shù)的特征也可以反映組織的微觀結(jié)構(gòu)。擴(kuò)散磁共振成像的目的是檢測(cè)不同組織中水分子擴(kuò)散位移的概率密度函數(shù)，在較長(zhǎng)的擴(kuò)散時(shí)間下測(cè)量獲取隔室尺寸；反之，則提供有關(guān)分子運(yùn)動(dòng)的信息，即擴(kuò)散系數(shù)。

1.2 擴(kuò)散與磁共振成像

原子核的進(jìn)動(dòng)磁化在磁體孔周?chē)木€(xiàn)圈中產(chǎn)生感應(yīng)電流，由此能夠及時(shí)監(jiān)控磁化強(qiáng)度m(r,t)的變化。Bloch-Torrey方程從微觀上準(zhǔn)確描述磁化強(qiáng)度的變化[16]，在復(fù)雜生物組織中，忽略微觀各向異性后可將Bloch-Torrey方程簡(jiǎn)化為

(1)

式中，m(r,t)是磁化強(qiáng)度，2是描述各向同性擴(kuò)散的拉普拉斯算子，由此測(cè)量到的體素內(nèi)宏觀信號(hào)可表示為

(2)

在不均勻磁場(chǎng)Bz(r,t)中擴(kuò)散時(shí)，每個(gè)原子核相位φ沿運(yùn)動(dòng)軌跡R(t)對(duì)位置有關(guān)的拉莫爾頻率γBz(r,t)積分得到

(3)

早在1950年，Hahn就提出梯度磁場(chǎng)中粒子隨機(jī)運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)相位滯后效應(yīng)[17]；之后，Stejskal和Tanner引入梯度脈沖自旋回波序列(pulsed gradient spin echo, PGSE)，將MR信號(hào)與介質(zhì)中自旋擴(kuò)散關(guān)系簡(jiǎn)化[18]。具體是在常規(guī)磁共振成像的自旋回波序列180°脈沖的兩側(cè)，加入一對(duì)大小方向均相同的擴(kuò)散敏感梯度脈沖(見(jiàn)圖2)，其中：第一個(gè)梯度脈沖引起所有質(zhì)子自旋，從而引起相位變化；第二個(gè)梯度脈沖使相位重聚，但此時(shí)相位分散不能完全重聚，從而導(dǎo)致信號(hào)衰減。

圖2 梯度脈沖自旋回波序列原理Fig.2 Principle of pulsed gradient spin echo

擴(kuò)散在兩個(gè)梯度脈沖之間自旋位移r=rt-r0產(chǎn)生凈相位變化，有

Δφ=φΔ-φ0=γδG(rΔ-r0)=qr

(4)

為了方便描述體素內(nèi)分子多方向空間擴(kuò)散情況，將擴(kuò)散梯度磁場(chǎng)的參數(shù)進(jìn)行組合并稱(chēng)為q，有

q=γδG

(5)

式中，γ是磁旋比，G和δ分別為擴(kuò)散梯度脈沖的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。

由于處理MR信號(hào)衰減E(q)比處理MR信號(hào)本身更容易，所以一般采用信號(hào)衰減。宏觀MR信號(hào)衰減可通過(guò)樣本中所有自旋信號(hào)求和獲得，有

(6)

當(dāng)N→ ∞，信號(hào)衰減總和可表示為整體自旋概率密度的積分，即

(7)

該方案最初由Stejskal提出，通過(guò)傅里葉變換，將擴(kuò)散衰減信號(hào)E(q)與平均位移概率密度相聯(lián)系。對(duì)式(7)進(jìn)行傅里葉變換求逆，獲得平均位移概率密度函數(shù)P，重建概率密度函數(shù)獲取位移的“Q空間圖像”。

此外，磁共振成像縱向弛豫時(shí)間T1和橫向弛豫時(shí)間T2直接受局部生物物理結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)環(huán)境的影響，對(duì)腦組織微結(jié)構(gòu)完整性的變化敏感。特別地，在給定的組織隔室中有更多的水時(shí)，該隔室體現(xiàn)為較長(zhǎng)的T1時(shí)間，在T1加權(quán)圖像上呈現(xiàn)較低的信號(hào)。

1.3 生物組織中的擴(kuò)散

E(q)=e-q2D(Δ-(δ/3))=e-bD

(8)

式中，擴(kuò)散系數(shù)D是自旋在擴(kuò)散介質(zhì)的屬性。

上述方程將脈沖持續(xù)時(shí)間的影響合并到信號(hào)中，由此定義自由擴(kuò)散梯度因子b值，即

b=q2(Δ-(δ/3))=(γδG)2(Δ-(δ/3))

(9)

式中，b值表示擴(kuò)散加權(quán)強(qiáng)度，是概括所施加擴(kuò)散梯度和擴(kuò)散時(shí)間的組合效應(yīng)參數(shù)。

目前，已有各種方法模擬生物系統(tǒng)中的擴(kuò)散，每種方法都有不同的假設(shè)和復(fù)雜度。最簡(jiǎn)單的模型是假設(shè)自由擴(kuò)散，以單一擴(kuò)散系數(shù)為特征。由于測(cè)得的擴(kuò)散系數(shù)D與擴(kuò)散時(shí)間及組織樣本相關(guān)，故引入表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)。特別是急性缺血性卒中成像，在缺血開(kāi)始后的幾分鐘內(nèi)ADC明顯減少，其他成像方法則在幾個(gè)小時(shí)后才能觀察到。迄今為止，這仍是大腦 dMRI最常見(jiàn)的臨床應(yīng)用之一。

擴(kuò)散張量模型是ADC模型的簡(jiǎn)單擴(kuò)展，對(duì)擴(kuò)散的各向異性建模，并從中提取描述組織微觀結(jié)構(gòu)的指標(biāo)。常用指標(biāo)FA被廣泛用于神經(jīng)疾病和精神疾病研究中，已經(jīng)成為臨床研究中最常用的指標(biāo)之一。但FA難以解釋各向異性發(fā)生的變化，因?yàn)椴煌脑?如髓鞘質(zhì)減少、軸突變性等)都可能導(dǎo)致FA發(fā)生相同的改變。此外，大腦中存在多種纖維結(jié)構(gòu)(如交叉纖維、扇形纖維等)，圖3為纖維結(jié)構(gòu)示意，DTI則無(wú)法描述這些復(fù)雜纖維中的擴(kuò)散。

圖3 纖維取向示意。(a)交叉；(b)扇形；(c)平行；(d)彎曲Fig.3 Schematic illustrating the fiber orientations. (a) Crossing; (b) Fanning; (c) Parallel; (d) Bending

2 微結(jié)構(gòu)成像與多隔室模型

2.1 微結(jié)構(gòu)成像

微結(jié)構(gòu)成像是為了克服傳統(tǒng)擴(kuò)散磁共振成像的一些缺點(diǎn)而發(fā)展的一種新技術(shù)。該技術(shù)的目的在于獲取關(guān)鍵微結(jié)構(gòu)參數(shù)的可靠指標(biāo)，如軸突直徑、纖維密度和方向等。微結(jié)構(gòu)成像的一般策略是建立數(shù)學(xué)模型，模型將組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)的特定屬性、隨時(shí)間變化的水分子擴(kuò)散模式與擴(kuò)散MR信號(hào)相聯(lián)系，將模型擬合到MR信號(hào)的測(cè)量值上，以解決估計(jì)組織微結(jié)構(gòu)屬性這一逆問(wèn)題[18]。成像過(guò)程中，在掃描儀上設(shè)置不同的參數(shù)(擴(kuò)散時(shí)間、b值等)來(lái)獲取不同的擴(kuò)散MR圖像，不同掃描參數(shù)在圖像的每個(gè)體素上提供一組測(cè)量值，之后根據(jù)測(cè)量值來(lái)擬合模型并估計(jì)參數(shù)。

微結(jié)構(gòu)成像包含兩種關(guān)鍵模型——信號(hào)模型和隔室模型。DTI[3]、擴(kuò)散譜成像[8]、Q空間成像[9-10]、擴(kuò)散峰度成像[19]、雙擴(kuò)散編碼的擴(kuò)展方法[20-21]等信號(hào)模型，將每個(gè)體素視為單一均勻隔室，因此僅能提供一個(gè)復(fù)合視圖；隔室模型則將體素中的信號(hào)視為多個(gè)隔室共同作用的結(jié)果，假設(shè)每個(gè)隔室對(duì)應(yīng)于不同的細(xì)胞成分，且表現(xiàn)出不同的擴(kuò)散模式。圖4是利用多隔室模型微結(jié)構(gòu)的成像過(guò)程，其中將腦組織結(jié)構(gòu)的微觀特征與MR信號(hào)相聯(lián)系，MR信號(hào)為一組不同梯度強(qiáng)度、梯度方向、擴(kuò)散時(shí)間的擴(kuò)散信號(hào)；白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的建模為簡(jiǎn)單、理想化的幾何模型，將不同的組織模型和分布情況組合為多隔室模型，之后選擇優(yōu)化算法，將多隔室模型擬合到擴(kuò)散數(shù)據(jù)中，估計(jì)纖維方向分布和組織特征參數(shù)等。

圖4 多隔室模型成像Fig.4 Multi-compartment model image

2.2 多隔室模型

微結(jié)構(gòu)成像依賴(lài)于將組織結(jié)構(gòu)的微觀特征與磁共振信號(hào)相關(guān)聯(lián)所建立的多隔室模型，并向探測(cè)更加精細(xì)組織微結(jié)構(gòu)信息的方向快速發(fā)展。接下來(lái)從多隔室模型估計(jì)纖維方向與纖維結(jié)構(gòu)兩方面展開(kāi)介紹。

2.2.1估計(jì)纖維方向

2003年，Behrens等[22]提出了DTI模型的簡(jiǎn)單替代方案“球棍模型”(ball-and-stick model)。假設(shè)白質(zhì)MR信號(hào)由兩種不同擴(kuò)散模式的水組成：一種被困于軸突內(nèi)部，僅可沿纖維方向移動(dòng),用棍狀模型表示；另一種在軸突周?chē)杂蓴U(kuò)散，表示為各向同性擴(kuò)散的張量模型。與DTI模型不同，球棍模型設(shè)定所有纖維垂直方向的擴(kuò)系數(shù)相同，擬合模型可估計(jì)纖維密度和纖維方向。

隨后Assaf等[23]提出阻礙與限制復(fù)合擴(kuò)散模型(composite hindered and restricted model of diffusion，CHARMED), 類(lèi)似地將軸突內(nèi)外分為兩個(gè)隔室來(lái)表示擴(kuò)散過(guò)程：限制擴(kuò)散和受阻擴(kuò)散。軸突建模為多個(gè)豎直平行、不可滲透圓柱體的集合，半徑服從Gamma分布。軸突內(nèi)使用限制在圓柱內(nèi)的擴(kuò)散模型，軸突外部受阻部分使用擴(kuò)散張量建模。

傳統(tǒng)的球棍模型和CHARMED模型存在著一定的局限性，模型假設(shè)每個(gè)體素內(nèi)的所有纖維具有單一方向。因此，在原有模型基礎(chǔ)上，提出更多的擴(kuò)展方案來(lái)應(yīng)對(duì)不同的纖維群。例如，假設(shè)在軸突內(nèi)部用多個(gè)棒狀隔室表示纖維交叉結(jié)構(gòu)[24-25]；對(duì)于一般的纖維結(jié)構(gòu)，把信號(hào)看作是單個(gè)纖維信號(hào)與纖維方向分布的卷積，然后用單個(gè)纖維信號(hào)的模型，對(duì)信號(hào)進(jìn)行反卷積，以便于估計(jì)纖維的方向分布[11-12,26]。其他技術(shù)使用簡(jiǎn)單的參數(shù)模型來(lái)表示纖維的方向分布，如Watson和Bingham分布。

2.2.2估計(jì)纖維結(jié)構(gòu)

還有一部分技術(shù)著重估計(jì)描述纖維束組成的參數(shù)，如軸突密度和直徑分布。最早在1997年Stanisz等[23]提出了一種神經(jīng)組織三室模型：水分子擴(kuò)散在細(xì)長(zhǎng)橢圓形的軸突內(nèi)、球形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)以及細(xì)胞外空間，但需要提供大量擴(kuò)散梯度及多個(gè)b值的低噪聲測(cè)量數(shù)據(jù)。

Assaf等[27]對(duì)上述模型做出簡(jiǎn)化，并對(duì)CHARMED模型進(jìn)行擴(kuò)展，引入AxCaliber技術(shù)。其中，假設(shè)隔室之間不可滲透，并且沒(méi)有膠質(zhì)細(xì)胞隔室，特別是將軸突直徑建模為兩參數(shù)的伽馬分布。實(shí)驗(yàn)表明，在切除的神經(jīng)組織樣本上，AxCaliber技術(shù)估計(jì)的軸突直徑分布與組織學(xué)上的測(cè)量結(jié)果一致。但是AxCaliber技術(shù)需要假定已知的纖維方向，且在大腦纖維方向變化區(qū)域無(wú)法繪制纖維特性圖，采集過(guò)程中需要高梯度磁場(chǎng)，掃描時(shí)間過(guò)長(zhǎng)都會(huì)導(dǎo)致無(wú)法在臨床上應(yīng)用。Alexander等[28]提出ActiveAx技術(shù)，將優(yōu)化的高角度分辨率擴(kuò)散成像(high angular resolution diffusion imaging, HARDI)與簡(jiǎn)化的模型相結(jié)合，從而解決這些限制。該模型旨在最大程度地減少?gòu)?fù)雜性，使用四室組織模型和優(yōu)化的獲取協(xié)議，在受試者可接受的掃描時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)軸突直徑和密度的定向估計(jì)。

之后，Zhang等[29]提出神經(jīng)突起方向離散度與密度成像模型(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)，包含細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外和腦脊液隔室的三室模型。NODDI采用更經(jīng)濟(jì)的協(xié)議，由兩個(gè)b值分別為700和2 500 s/mm2的HARDI外殼組成，采集時(shí)間縮短至10 min，可以用于臨床研究。NODDI模型可由擴(kuò)散信號(hào)估計(jì)出4個(gè)微觀結(jié)構(gòu)參數(shù)：軸突內(nèi)部體積分?jǐn)?shù)(intra-neurite volume fraction，Vic)可以反映神經(jīng)密度，方向離散度(orientation dispersion index,OD)可以量化軸突方向變化，程度參數(shù)表示方向離散的程度，以及腦脊液體積分?jǐn)?shù)(volume fraction of the isotropic compartment, Viso)。

2.3 模型優(yōu)化

雖然已陸續(xù)提出多種隔室模型用于估計(jì)纖維方向和纖維結(jié)構(gòu)，但在模型設(shè)計(jì)、模型擬合的算法以及采集方案上仍有一些優(yōu)化策略來(lái)提高模型的穩(wěn)定性。

在傳統(tǒng)NODDI模型中，Watson分布只能模擬水分子各向同性的擴(kuò)散分布，而不能模擬纖維呈扇形或交叉的各向異性。為了克服這一局限性，Tariq等[30]提出用Bingham分布替換Watson分布，從而可以對(duì)扇形纖維建模，但這不適用于交叉纖維。以往也有采用Bingham分布的混合形式[31-32]，在確定每個(gè)體素使用Bingham分布的數(shù)量以及擬合方法上存在困難，致使在實(shí)際情況下難以利用。2017年，Zucchelli等[33]結(jié)合FORECAST框架與NODDI技術(shù)的優(yōu)勢(shì)提出NODDI-SH模型，該模型能夠獲得準(zhǔn)確的微結(jié)構(gòu)信息，包括從交叉到扇形各種纖維分布的體素中細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外和腦脊液體積分?jǐn)?shù)等。與傳統(tǒng)NODDI方法相比，NODDI-SH可同時(shí)在每個(gè)體素中重建纖維方向分布分?jǐn)?shù)，便于纖維示蹤成像與腦連接的研究。

除了對(duì)模型本身進(jìn)行改進(jìn)外，還有部分研究針對(duì)模型中算法優(yōu)化。傳統(tǒng)方法是采用非線(xiàn)性程序擬合上述模型，但存在計(jì)算復(fù)雜度高、擬合時(shí)間久、在臨床上受試者人數(shù)較多難以應(yīng)用等缺點(diǎn)。Daducci等[34]在2015年提出通過(guò)凸優(yōu)化加速微觀結(jié)構(gòu)成像(accelerated microstructure imaging via convex optimization，AMICO)的框架，利用凸優(yōu)化的通用性，將已有模型重新描述為等價(jià)但簡(jiǎn)單的線(xiàn)性系統(tǒng)，將擬合速度提高了一個(gè)數(shù)量級(jí)，并在ActiveAx和NODDI模型上證明了該框架的有效性, 表1對(duì)AMICO框架應(yīng)用到ActiveAx和NODDI算法與模型原始算法擬合全部體素所需的時(shí)間進(jìn)行比較；ActiveAx原有算法將模型擬合到所有體素(即44個(gè)底物×100個(gè)噪聲試驗(yàn)×6組信噪比)大約花費(fèi)11天，AMICO框架則可以大大減少計(jì)算時(shí)間，相同實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)僅用不到20 s即可完成擬合。原始NODDI算法將模型擬合到所有體素(即80 個(gè)底物×6組信噪比×250個(gè)梯度方向)所需的時(shí)間約為40 h。在相同的數(shù)據(jù)上，AMICO方法僅用了6 min。2017年，Harms等[35]對(duì)最常用的微結(jié)構(gòu)隔室模型NODDI和CHARMED的幾種優(yōu)化算法和初始化策略的性能進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)無(wú)梯度Powell共軛方向算法在運(yùn)行時(shí)間、擬合準(zhǔn)確度和精度方面優(yōu)于其他常用算法。實(shí)驗(yàn)在圖形處理單元(graphics processing unit, GPU)上實(shí)現(xiàn)，大大縮短了運(yùn)行時(shí)間，可以在幾秒到幾分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)全腦數(shù)據(jù)集的運(yùn)算。Farooq等[36]提出一種新的多功能優(yōu)化技術(shù)——交叉微結(jié)構(gòu)成像(microstructure imaging of crossing，MIX)，使用已有擬合方法分開(kāi)考慮，將隨機(jī)搜索算法和梯度方法組合，能夠在多個(gè)纖維方向估計(jì)詳細(xì)的軸突特征，實(shí)現(xiàn)交叉白質(zhì)纖維的微結(jié)構(gòu)成像。

表1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)在原始算法和AMICO框架下擬合所需時(shí)間[34]Tab.1 Time required for experimental data to fit under the original algorithm and AMICO framework[34]

磁共振信號(hào)通過(guò)隨時(shí)間變化磁場(chǎng)梯度進(jìn)行擴(kuò)散編碼。目前廣泛應(yīng)用的技術(shù)使用標(biāo)準(zhǔn)單擴(kuò)散編碼(single diffusion encoding，SDE)序列[1]，SDE通常以脈沖梯度自旋回波序列實(shí)現(xiàn)。除此之外，還有常用的雙擴(kuò)散編碼(double diffusion encoding，DDE)序列[37]、振蕩梯度自旋回波(oscillating gradient spin echo，OGSE)序列[38]，為目前估計(jì)的組織特征提供了更高的靈敏度，以及對(duì)新特征的額外敏感性。從微觀孔徑的分布中，DDE和Q空間軌跡成像可以辨別各向異性，SDE無(wú)法區(qū)分；DDE還可以增強(qiáng)交換的敏感性，并改善對(duì)血容量的估計(jì); 在軸突方向分散或不確定的情況下,OGSE在簡(jiǎn)單的隔室模型中增強(qiáng)了對(duì)軸突直徑的敏感性。

2.4 微結(jié)構(gòu)成像數(shù)據(jù)集與工具箱

腦組織微結(jié)構(gòu)成像是擴(kuò)散磁共振成像技術(shù)發(fā)展與臨床研究的熱點(diǎn)方向，已有多種公開(kāi)數(shù)據(jù)集與工具箱供研究使用。

在現(xiàn)有研究中，常用人類(lèi)連接組項(xiàng)目(Human Connectome Project，HCP)提供的MGH健康成人擴(kuò)散磁共振數(shù)據(jù)集[39]作為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，或在框架中提供支持HCP數(shù)據(jù)的接口。最近人類(lèi)連接組項(xiàng)目發(fā)布WU-Minn HCP完整數(shù)據(jù)集，包含1 206名健康年輕成人的3 T MR成像數(shù)據(jù)[40]，其中有部分受試者的高角度分辨率擴(kuò)散成像。UK Biobank作為大規(guī)模前瞻性流行病學(xué)研究，最近發(fā)布10 000個(gè)參與者多種模式腦成像的原始數(shù)據(jù)和處理后數(shù)據(jù)供研究使用[41]。多維擴(kuò)散MRI(multi-dimensional diffusion MRI, MUDI)挑戰(zhàn)提供了5位健康成人志愿者的全腦MR數(shù)據(jù)集，數(shù)據(jù)已經(jīng)過(guò)降噪、運(yùn)動(dòng)校正、渦流校正等預(yù)處理。

目前已有一些方法和軟件從dMRI估計(jì)微觀結(jié)構(gòu)特征，下面重點(diǎn)介紹幾種微結(jié)構(gòu)成像的通用工具箱。Dmipy是基于Python語(yǔ)言開(kāi)發(fā)的微結(jié)構(gòu)成像工具箱[42]，它將微結(jié)構(gòu)成像方法模塊化，動(dòng)態(tài)地生成現(xiàn)有模型并設(shè)計(jì)、擬合和重建任何多隔室模型參數(shù)。cuDIMOT工具箱利用GPU并行計(jì)算體系和CUDA，設(shè)計(jì)和擬合非線(xiàn)性模型[43]。MIX優(yōu)化工具箱通用于多隔室模型，特別是在多個(gè)纖維方向下估計(jì)詳細(xì)的軸突特征[36]。CAMINO是一個(gè)開(kāi)源工具箱，實(shí)現(xiàn)對(duì)擴(kuò)散MRI的重建與處理，還包含Monte-Carlo擴(kuò)散模擬，在隔室模型中估計(jì)軸突密度和直徑等[44]。

還有部分工具箱專(zhuān)門(mén)用于微結(jié)構(gòu)多隔室模型：NODDI Matlab工具箱在并行多個(gè)CPU線(xiàn)程之間，對(duì)體素進(jìn)行擬合[29]；AMICO通過(guò)凸優(yōu)化加速微觀結(jié)構(gòu)成像，適用于NODDI和ActiveAx技術(shù)[34]；DSI Studio工具箱支持受限擴(kuò)散成像方法和CHARMED模型[45]。在CAMINO、AMICO和NODDI中，纖維定向是通過(guò)擴(kuò)散張量估計(jì)得到的，其余參數(shù)(如指定體積分?jǐn)?shù)、半徑指數(shù)、密度指數(shù)、方向分布等)由非線(xiàn)性回歸確定。

2.5 臨床應(yīng)用

基于模型的dMRI對(duì)腦組織微觀結(jié)構(gòu)的變化提供特異性描述，已初步應(yīng)用于臨床神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究與診斷中，近年來(lái)在腦組織發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、神經(jīng)損失與變性、腦腫瘤等方面極富發(fā)展?jié)摿Α?/p>

2.5.1腦組織發(fā)育

Karmacharya等[46]用DTI、NODDI和高斯混合模型評(píng)估新生兒白質(zhì)的發(fā)育，并檢測(cè)與冠心病相關(guān)的微結(jié)構(gòu)異常，部分區(qū)域FA、Vic、OD等指標(biāo)隨年齡增長(zhǎng)而變化，其中高斯混合模型對(duì)組織異常最敏感。Kelly通過(guò)NODDI和DTI對(duì)早產(chǎn)兒和足月兒的腦發(fā)育情況進(jìn)行研究[47]，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒會(huì)出現(xiàn)白質(zhì)區(qū)域FA、Vic較低和OD較高的情況。

2.5.2神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

NODDI衍生參數(shù)為DTI觀察白質(zhì)變化和解釋疾病機(jī)理提供補(bǔ)充信息。Wen等[48]使用DTI、NODDI和Q空間成像來(lái)研究早期阿爾茲海默癥(Alzheimer disease，AD)中的白質(zhì)變化，從輕度認(rèn)知障礙個(gè)體的扣帶回、丘腦輻射、大鉗觀察到較低的FA和較高的OD、MD及徑向擴(kuò)散系數(shù)。Parker等[49]在利用 NODDI 研究 38位年輕AD患者和22位正常對(duì)照者的灰質(zhì)皮質(zhì)時(shí)，發(fā)現(xiàn)病人組患者組所有區(qū)域的OD值均顯著降低，某些區(qū)域的軸突密度明顯降低。大腦皮質(zhì)的NODDI指標(biāo)提供了除皮質(zhì)變薄之外有關(guān)AD病理學(xué)的信息。

2.5.3神經(jīng)損失與變性

2019年，NODDI被應(yīng)用于超急性期、急性期和亞急性期的卒中患者中，以顯示其受損的腦區(qū)；NODDI與DTI和DKI相比，具有更高的敏感性[50]。Mastropietro等[51]應(yīng)用 NODDI和DKI，研究慢性卒中的皮質(zhì)脊髓束微結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)患病區(qū)域持續(xù)存在FA減少和OD增加，表明可能與神經(jīng)變性而引起的纖維減少有關(guān)。Irie等[52]對(duì)正常顱壓腦積水研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)脊髓束的OD、Vic降低，F(xiàn)A與ADC值升高。

2.5.4腦腫瘤

NODDI能夠反映由于膠質(zhì)瘤等級(jí)不同和細(xì)胞增殖引起的結(jié)構(gòu)變化，為臨床診斷和治療膠質(zhì)瘤提供更多信息。Wen等[53]發(fā)現(xiàn)，NODDI能夠顯示出常規(guī)掃描和DTI上未觀察到的病變。Ivan等[54]應(yīng)用DTI、DKI、NODDI三種模型的相應(yīng)指標(biāo)，對(duì)膠質(zhì)瘤惡性程度等級(jí)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)平均峰度、Vic、OD等指標(biāo)可作為膠質(zhì)瘤等級(jí)標(biāo)志物，不同等級(jí)之間存在顯著差異。Li等[55]發(fā)現(xiàn)隨腫瘤分級(jí)的增加，Vic、ODI相應(yīng)升高，ADC降低；低等級(jí)膠質(zhì)瘤患者與正常人的Vic、OD指標(biāo)存在顯著差異。

3 深度學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于微結(jié)構(gòu)成像

并行成像等快速磁共振成像技術(shù)的出現(xiàn)，有效地加快了MRI掃描和圖像重建；基于壓縮感知理論的快速磁共振重建方法，利用磁共振圖像在變換域中的稀疏性來(lái)減少采集樣本數(shù)，從而縮短掃描時(shí)間。深度學(xué)習(xí)算法已成功應(yīng)用于計(jì)算機(jī)視覺(jué)領(lǐng)域[56]，用其從dMRI數(shù)據(jù)中解碼微結(jié)構(gòu)信息受到越來(lái)越多的關(guān)注，在磁共振成像重建時(shí)間及重建準(zhǔn)確性上顯現(xiàn)出特有的優(yōu)勢(shì)[57-58]。

傳統(tǒng)微結(jié)構(gòu)成像方法通過(guò)擴(kuò)散加權(quán)成像數(shù)據(jù)擬合模型，最終獲取微結(jié)構(gòu)參數(shù)，往往需要多個(gè)步驟，每一步信息會(huì)因自由度的降低而部分丟失，但是對(duì)于如何選取要保留或丟棄的信息，傳統(tǒng)方法無(wú)法提供后續(xù)步驟到早期步驟的反饋。深度學(xué)習(xí)算法則提供更為靈活的解決方案：圖像本身可以用于學(xué)習(xí)過(guò)程中，不需要進(jìn)行特征提取，將每一層的計(jì)算結(jié)果反向傳播，以調(diào)整前面層的權(quán)重，根據(jù)最終目標(biāo)對(duì)所有層共同優(yōu)化。

NODDI與AMICO框架都需要在大量的擴(kuò)散梯度下才能夠準(zhǔn)確估計(jì)微結(jié)構(gòu)，在臨床應(yīng)用上受限。Golkov等[59]開(kāi)發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)的方法用于NODDI微觀結(jié)構(gòu)估計(jì)，該方法使用多層感知機(jī)(multilayer perceptron, MLP)，在減少擴(kuò)散梯度數(shù)量的情況下仍能夠進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。深度網(wǎng)絡(luò)完成訓(xùn)練后,數(shù)據(jù)僅需通過(guò)網(wǎng)絡(luò)正向傳遞,因此計(jì)算速度明顯優(yōu)于NODDI和AMICO框架,但是無(wú)法獲取二維空間鄰域信息。Gibbons等[60]開(kāi)發(fā)一種多維深度學(xué)習(xí)方法，在二維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練后，能夠從高度欠采樣的Q空間數(shù)據(jù)中，同時(shí)生成NODDI指標(biāo)和廣義各向異性分?jǐn)?shù)參數(shù)。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在更大范圍上獲取空間鄰域信息，可提高參數(shù)估計(jì)性能。此方法適用于臨床腦卒中成像，在臨床允許的時(shí)間范圍、較少采樣數(shù)量下，仍能提供準(zhǔn)確度較高的參數(shù)估計(jì)。Nath提出了一種新的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法，探索白質(zhì)纖維重建的未開(kāi)發(fā)信息[61]，利用殘差塊深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)觀測(cè)的dMRI信號(hào)與真實(shí)結(jié)構(gòu)之間的非線(xiàn)性映射進(jìn)行建模，在多個(gè)數(shù)據(jù)集上進(jìn)行驗(yàn)證，并與其他微結(jié)構(gòu)重建方法進(jìn)行比較。

基于優(yōu)化學(xué)習(xí)深度網(wǎng)絡(luò)通過(guò)展開(kāi)傳統(tǒng)的迭代優(yōu)化過(guò)程進(jìn)行構(gòu)建，已成功應(yīng)用于求解正則化最小二乘問(wèn)題[62-63]，在速度和精度上都顯現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。Ye等[64-65]受AMICO框架啟發(fā)，提出一種深度網(wǎng)絡(luò)的方法MEDN(microstructure estimation using a deep network，MEDN)，基于優(yōu)化學(xué)習(xí)的策略與NODDI模型估計(jì)微觀結(jié)構(gòu)。MEDN利用字典框架對(duì)擴(kuò)散信號(hào)建模：首先利用展開(kāi)和截?cái)嗟牡^(guò)程，解決稀疏的重建問(wèn)題；之后將上一階段的輸出作為輸入，計(jì)算最終的微結(jié)構(gòu)參數(shù)；結(jié)果顯示，MEDN的準(zhǔn)確性高于Golkov等的MLP算法。隨后，Ye等[66-67]提出基于改進(jìn)的長(zhǎng)短時(shí)記憶神經(jīng)單元的深度網(wǎng)絡(luò)，擴(kuò)散信號(hào)在空間域和角域共同稀疏表示，網(wǎng)絡(luò)將歷史信息自適應(yīng)于迭代更新中，以解決稀疏重建問(wèn)題，再將稀疏表示映射到組織微結(jié)構(gòu)測(cè)量，并在NODDI模型、球面平均技術(shù)模型上進(jìn)行評(píng)估。

深度學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于微結(jié)構(gòu)成像，存在著一定的局限性。首先，盡管深度學(xué)習(xí)算法能夠?qū)δ承┙M織微結(jié)構(gòu)參數(shù)進(jìn)行準(zhǔn)確估計(jì)，但如何做出估計(jì)卻是一個(gè)黑匣子；其次，網(wǎng)絡(luò)的最佳結(jié)構(gòu)和超參數(shù)，以及訓(xùn)練模型所需的訓(xùn)練集數(shù)量因任務(wù)而異。在一項(xiàng)任務(wù)中，實(shí)現(xiàn)了高性能的超參數(shù)不一定會(huì)在其他任務(wù)中獲得良好的性能。雖然深度學(xué)習(xí)算法已經(jīng)成功地應(yīng)用到一些任務(wù)中，但目前建立的網(wǎng)絡(luò)只適用于解決單一數(shù)據(jù)類(lèi)型下的一類(lèi)微結(jié)構(gòu)參數(shù)估計(jì)，所以仍不具有通用性。

4 結(jié)論與展望

在微結(jié)構(gòu)成像技術(shù)中，多隔室模型近年來(lái)廣受關(guān)注，許多學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了研究，衍生出多種不同模型及優(yōu)化算法，用于組織微結(jié)構(gòu)信息檢測(cè)。發(fā)展至今，微結(jié)構(gòu)成像已經(jīng)成為擴(kuò)散磁共振成像中一個(gè)重要方法，且被用于腦發(fā)育及老化、神經(jīng)損傷、腫瘤性疾病等應(yīng)用研究中。未來(lái)的研究可以著眼于以下幾個(gè)方面：

1)擴(kuò)散磁共振成像利用傳統(tǒng)的PGSE序列估計(jì)組織特征，而非PGSE編碼方案可能對(duì)組織特征有更高的敏感性，或可挖掘到微觀結(jié)構(gòu)新的特征信息[68]。例如，雙擴(kuò)散編碼和Q空間軌跡編碼從微觀孔徑的分布來(lái)辨別組織中的各向異性，振蕩梯度自旋回波序列提高了簡(jiǎn)單隔室模型軸突直徑的敏感性。這一方向是目前非?；钴S的研究領(lǐng)域，并有希望提出能夠被廣泛應(yīng)用的實(shí)際方法。

2)雖然研究者已經(jīng)通過(guò)多隔室模型對(duì)微觀結(jié)構(gòu)參數(shù)進(jìn)行估算，但還出現(xiàn)了一些異常結(jié)果，如模型估計(jì)出的軸突直徑高于組織學(xué)測(cè)量的3倍以上[69-70]?？紤]這些異常與模型本身設(shè)計(jì)有關(guān)，存在模型假設(shè)不合理的情況，如固定擴(kuò)散系數(shù)、軸突建模為理想的直圓柱型等，還忽略了隔室交換、樹(shù)突分支、軸突起伏和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等的影響。目前，仍缺乏能夠描述真實(shí)物理效應(yīng)的生物物理模型，未來(lái)模型設(shè)計(jì)需要進(jìn)一步考慮組織結(jié)構(gòu)的實(shí)際形態(tài)與細(xì)節(jié)描述，以便從dMRI獲取微結(jié)構(gòu)特征的更多準(zhǔn)確信息。

3) 微結(jié)構(gòu)成像技術(shù)在大腦的應(yīng)用正在不斷增加，使用不同的模型來(lái)對(duì)信號(hào)加以解釋?zhuān)⑶覍⑦@一思路延伸到大腦之外的應(yīng)用?？筛鶕?jù)大腦的研究模式對(duì)其他組織成像進(jìn)行解釋?zhuān)缧呐K[71]、胎盤(pán)[72]、肝臟[73]、腎臟[74]、肌肉組織[75]等，這在部分研究中已經(jīng)顯現(xiàn)出較好結(jié)果。利用微結(jié)構(gòu)成像，以非侵入的方式，幫助臨床醫(yī)生在疾病診斷、療效進(jìn)展、輔助手術(shù)等方面提供更多有用信息。