硫辛酸致胰島素自身免疫綜合征的文獻分析

張娟 張敏

胰島素自身免疫綜合征（Insulin autoimmune syndrome，IAS）又稱自身免疫性低血糖癥（Autoimmune hypoglycemia，AIH），1970年由日本學者Hirata 首次提出，故又名Hirata 病[1]。IAS 是一種以嚴重、反復發(fā)作性低血糖為特征的罕見疾病，是繼胰島素瘤和胰外腫瘤之后，引發(fā)亞洲人低血糖癥狀的第三大原因[2]。IAS 主要與自身免疫性疾病和巰基藥物有關(guān)[3]。硫辛酸是一種雙硫五元環(huán)維生素，其本身不含巰基，但在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為二氫硫辛酸后含有兩個巰基，從而誘發(fā)IAS。近年來，硫辛酸導致IAS 的病例時有報道[4]。為深入評價硫辛酸所導致的IAS 特點，本研究檢索了中國人群使用硫辛酸后出現(xiàn)IAS 的文獻并加以分析，探討硫辛酸致IAS 的臨床特點，為保障臨床安全合理用藥，減少不良反應提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來源以“胰島素自身免疫綜合征”、“自身免疫性低血糖”、“硫辛酸”、“Insulin autoimmune syndrome”、“Autoimmune hypoglycemia”、“Lipoic acid”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）（截至2021年3月），收集期刊文獻報道的中國人群中硫辛酸致IAS 病例。

1.2 納入標準和排除標準關(guān)于IAS 的診斷，目前臨床上仍參考Hirata 標準[5]：①有典型的自發(fā)性低血糖癥狀；②低血糖發(fā)作時血漿胰島素水平顯著升高；③胰島素自身抗體（Insulin autoantibody,IAA）呈陽性；④胰島未見病理異常。納入標準：符合Hirata標準的IAS 患者，且符合藥品不良反應評定標準。排除標準：排除重復病例、文獻綜述、非中文語種或非英文語種文獻。自2003年在日本糖尿病協(xié)會九州地方會議上首次報道1 例可能由硫辛酸誘發(fā)的IAS 病例以來[3]，目前國內(nèi)外共報道37 例硫辛酸導致的IAS，其中關(guān)于中國人群使用硫辛酸導致IAS的報道非常少見。為獲取更多有效信息，未將簡單病例（缺失項>3 項）剔除。

1.3 分析方法對患者性別、年齡、原發(fā)疾病、硫辛酸用法用量、出現(xiàn)IAS 的時間、癥狀表現(xiàn)、低血糖發(fā)作時的血糖、胰島素和C-肽水平、治療方案及預后情況進行分類統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本研究共入選12 篇文獻，涉及15例患者[6～17]，一般情況見表1。其中男3 例，女12例，男女比例1∶4，年齡48～77 歲，平均61.6 歲。其中糖尿病病史11 例，甲減病史2 例，痛風病史1 例，類風濕性關(guān)節(jié)炎1 例，三叉神經(jīng)痛病史2 例。12例行胰腺影像學檢查，主要包括胰腺CT、MRI 及超聲，均未提示胰腺病變。4 例患者行人類白細胞抗原(HLA)-DR4 等位基因檢測。結(jié)果分別為HLA-DRB1*04:06、HLA-DRB1*04:06*13:02、HLADRB1*04:06*13:01、HLA-DRB1*04:06*15:02，其中1 例同時檢測HLA-DQ 等位基因，結(jié)果為HLADQB1*03:02*06:01。

2.2 用藥情況7 例用藥劑量為600mg/d，3 例用藥劑量為300mg/d，1 例使用劑量超過說明書要求最大劑量，為900mg/d。除1 例患者為口服用藥外，其他均為靜脈輸注。見表1。療程最短1d，最長45d，多數(shù)患者療程為1～2 周。硫辛酸藥品說明書中其適應證為糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的感覺異常。本研究中有4 例屬于無適應證用藥的不合理用藥范疇，其中用藥原因2 例為三叉神經(jīng)痛，1 例為痛風，1 例因腦梗死后雙下肢無力及麻木用藥。出現(xiàn)IAS 的時間為使用硫辛酸后1～45d，平均為15.8d。11 例患者有聯(lián)用藥物記錄，聯(lián)用藥物種類包括降糖藥、降尿酸藥及止痛藥等。

表1 硫辛酸致中國人群IAS 的臨床特點

2.3 臨床表現(xiàn)15 例患者均有反復發(fā)作性低血糖，多在夜間或凌晨發(fā)作，表現(xiàn)為饑餓感、大汗、心慌等。3 例以高血糖為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為酮癥酸中毒。2 例患者使用硫辛酸后先出現(xiàn)皮疹，后伴發(fā)反復低血糖。1 例患者病情復雜，使用硫辛酸后先出現(xiàn)皮疹，隨后診斷為酮癥酸中毒，繼而發(fā)生反復低血糖。1 例患者先后兩次使用硫辛酸，均出現(xiàn)反復發(fā)作性低血糖癥狀，低血糖發(fā)作時血糖為1.6～3.8mmol/L，平均2.63mmol/L。15 例患者IAA 呈弱陽性到陽性?？崭辜暗脱菚r胰島素大于1 000mU/L 的患者有8例，占53.3%，其中最高者達62 400.7mU/L，為目前已報道病例中的最高值[6]。14 例患者C-肽水平超過正常值上限，為5.18～27.68ng/ml，1 例在正常水平，為2.6ng/ml，平均13.69ng/ml。6 例患者提供抗胰島細胞抗體（Anti-pancreatic islet cell antibody，ICA）信息，均為陰性。7 例患者提供谷氨酸脫羧酶抗體（Glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）信息，均為陰性。

2.4 治療及預后患者低血糖發(fā)作時，均給予低碳水化合物飲食、少食多餐等對癥處理。8 例僅使用二甲雙胍、阿卡波糖等，無其他特殊治療；7 例（46.7%）給予激素治療，多為口服使用。5 例初始治療選擇潑尼松，起始劑量20～30mg/d，2 例初始治療選擇甲潑尼龍16～40mg/d。激素使用療程大多在2～3 個月，最長者使用22 個月[8]。需要注意的是，2 例患者在激素治療的同時，給予血漿置換，低血糖癥狀才最終得以緩解。經(jīng)積極治療，低血糖癥狀在3 個月內(nèi)緩解者10 例（66.7%）。IAA 轉(zhuǎn)陰6 例，經(jīng)隨訪4 例IAA 水平明顯下降但仍高于正常水平，個別患者經(jīng)2年8 個月隨訪IAA 由陽性轉(zhuǎn)為弱陽性[10]。

3 討論

3.1 硫辛酸使用的合理性評價硫辛酸具有較強的抗氧化作用，國外廣泛應用于糖尿病周圍神經(jīng)病變、多囊卵巢綜合征、減肥及抗衰老的健康輔助治療[18]。目前國內(nèi)僅批準硫辛酸用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，以改善微循環(huán)和營養(yǎng)神經(jīng)。對嚴重糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的感覺異常患者，說明書推薦劑量為300～600mg/d，2～4 周為1 個療程。本研究中有5 例（33.3%）因超劑量、超適應證、用藥療程過長等原因?qū)儆诓缓侠碛盟幏懂?，最終導致IAS 這一嚴重不良事件。此外，有研究報道顯示，靜脈輸注硫辛酸的滴注濃度過大也可能是增加藥品不良反應發(fā)生率的因素之一[19]。因此，建議臨床醫(yī)師嚴格按照藥品說明書推薦的適應證、用法用量執(zhí)行，最大程度地保證藥物的治療效果及減少藥品不良事件的發(fā)生。

3.2 IAS 的流行病學研究由于IAS 易被漏診、誤診，以及疾病本身的自限性，關(guān)于IAS 的確切發(fā)病率目前尚不清楚。該病自首次報道至今，全球陸續(xù)報道約500 例，大多來自亞洲，其中380 例來自日本[20]，73 例來自中國[21]，亞洲以外僅報告了少數(shù)病例。據(jù)調(diào)查，日本普通人群中，IAS 的患病率為0.017/10 萬[22]。有研究顯示，IAS 的發(fā)病率在男性和女性中相似，一般發(fā)病年齡大于40 歲，發(fā)病高峰是60～69 歲，但在20～29 歲年齡段男女比例為1∶4[23]。本研究顯示硫辛酸導致中國人群IAS 患者中，男女比例為1∶4，大多數(shù)患者年齡在60 歲以上，但本研究樣本量較小，需更大規(guī)模的流行病學調(diào)查研究來證實。

3.3 IAS 的致病因素IAS 的發(fā)病機制尚不完全清楚。目前最廣泛接受的理論是：IAS 是由遺傳傾向與環(huán)境觸發(fā)因素相互作用的結(jié)果[24]。IAS 病例通常與含巰基藥物相關(guān)，如甲巰咪唑、硫普羅寧、硫辛酸、卡托普利、谷胱甘肽、氯吡格雷、吡硫醇、亞胺培南、卡比馬唑、丙硫氧嘧啶、青霉胺和青霉素G等[20，25，26]。最新研究顯示藥物引起的IAS 占比超過80%[24]。在我國，71.4%的IAS 患者發(fā)病前使用過含巰基藥物，且絕大多數(shù)為甲巰咪唑[27]?；加凶陨砻庖咝约膊〉幕颊咭哺菀装l(fā)生IAS。如Graves病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬皮病和黑棘皮病等[5]。此外，IAS 與HLA-DR4 基因遺傳密切相關(guān)，特別是與HLA-DRB1*04:06 密切相關(guān)。自2006年日本首次報告硫辛酸誘發(fā)IAS 的患者攜帶HLA-DRB1*04:06 以來[28]，越來越多與硫辛酸相關(guān)的病例已被報道。HLA-DRB1*04:06 可能是亞洲人群的主要易感基因，而HLA-DRB1*04:03可能與非亞洲背景人群IAS 的遺傳易感有關(guān)[6]。本研究僅有4 例患者檢測HLA-DR4 等位基因，結(jié)果均為HLA-DRB1*04:06 陽性，進一步驗證了上述觀點。與IAS 相關(guān)的還有HLA-DRB1*04:04、HLADRB1*04:05、HLA-DRB1*04:07[14，20]；同時，無論何種HLA-DR4 等位基因型，其HLA-DQ 等位基因型均是HLA-DQA1*03:01/ HLA-DQB1*03:02[14]。

3.4 IAS 的發(fā)病機制IAS 的發(fā)病機制尚不明確，但普遍認為IAA 是導致IAS 發(fā)病的關(guān)鍵因素。目前普遍接受的假設(shè)是：含巰基藥物通過其還原活性，促進胰島素分子的二硫鍵解離，導致內(nèi)源性胰島素發(fā)生變構(gòu)從而使某些自身抗原暴露，進一步觸發(fā)免疫反應并產(chǎn)生IAA[24]。硫辛酸本身不含巰基，但其結(jié)構(gòu)中的二硫鍵可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為雙巰基化合物二氫硫辛酸[4，14]。IAA 本身是一種免疫球蛋白，具有高結(jié)合能力和低親和力的特點，可影響胰島素的結(jié)合和釋放。進食刺激分泌的胰島素與IAA 結(jié)合，形成大量無生理作用的胰島素-IAA 復合物，導致胰島素相對不足和餐后血糖升高，甚至會引發(fā)糖尿病酮癥酸中毒（Diabetic ketoacidosis，DKA）；隨后胰島素從這些抗體中分離出來，不斷釋放出游離的生物活性胰島素，從而導致低血糖，引起顯著的血糖波動[25]。因此，IAS 患者常有糖耐量異常或糖尿病及反復發(fā)作性低血糖。

3.5 IAS 的臨床表現(xiàn)IAS 的臨床表現(xiàn)在嚴重程度、持續(xù)時間和緩解率方面差異很大。IAS 的臨床特征是自發(fā)性低血糖，輕者表現(xiàn)為以副交感神經(jīng)興奮為主的癥狀，如饑餓、焦慮、頭痛等。隨著血糖的下降，可出現(xiàn)以交感神經(jīng)興奮為主的癥狀，如手顫、出汗、心悸、皮膚蒼白等。嚴重者可進一步出現(xiàn)抽搐甚至意識喪失[29，30]。據(jù)報道，IAS 患者約42%有餐后低血糖，31%有空腹低血糖，24%同時有餐后和空腹低血糖[31]。根據(jù)上述假定的致病機制，患者可能出現(xiàn)從高血糖到低血糖的波動。在這種情況下，典型的表現(xiàn)應該是餐后早期高血糖和隨后的反應性低血糖。

藥物引起的IAS 發(fā)病時間差異很大，從數(shù)天到數(shù)月不等，據(jù)報道多數(shù)IAS 患者應用巰基藥物4～6周后出現(xiàn)低血糖癥狀[24]。在IAS 患者中胰島素水平顯著升高，通常超過100mU/L，部分患者可超過1 000mU/L，而其他原因?qū)е碌牡脱?，胰島素水平不會超過正常值的10 倍[30]。C-肽升高程度無胰島素升高程度明顯，C-肽與胰島素呈分離狀態(tài)[2]。

3.6 IAS 的治療及預后IAS 是一種自限性疾病，多數(shù)預后良好。IAS 治療目的是糾正和預防低血糖的發(fā)生及消除IAA。臨床治療主要包括：①停用可能引起IAS 的藥物，去除誘因；②少食多餐及低碳水化合物飲食，以減少餐后早期高血糖和由此引起的對胰島素分泌的刺激，并防止低血糖發(fā)作[32]；③對于停藥或飲食控制仍不能改善癥狀者，可用α-葡萄糖苷酶抑制劑或二甲雙胍治療，以預防餐后高血糖，從而減少IAS 患者血糖波動[24]；④對于反復低血糖發(fā)作、病情不易控制的患者，可使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，如利妥昔單抗、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等[24，33]。糖皮質(zhì)激素類藥物常推薦口服潑尼松30～60mg/d，并根據(jù)病情逐漸減量，直至停藥[34]。病情嚴重者也可選擇血漿置換術(shù)或部分胰腺切除術(shù)[26]。有研究顯示，56%的患者通過復雜碳水化合物飲食和停藥得到緩解，43%的患者需要免疫抑制劑，70%的患者在6 個月內(nèi)得到緩解[20]。與之相比，本研究顯示硫辛酸導致中國人群IAS 患者中46.7%需要應用激素控制，66.7%的患者低血糖癥狀在3 個月內(nèi)得到緩解。這可能與患者病情嚴重程度不同以及積極的治療相關(guān)。

綜上所述，IAS 是一種臨床罕見、易誤診的疾病，及時正確認識和診斷IAS 對避免誤診、手術(shù)不當和嚴重不良反應具有重要意義。臨床醫(yī)師和藥師應警惕硫辛酸誘發(fā)IAS 的可能性。如果患者在使用硫辛酸后出現(xiàn)低血糖癥狀或高血糖、低血糖交替發(fā)作的情況，應及時停藥并就醫(yī)，盡快完善相關(guān)檢查，有條件者應進行HLA 基因型檢測。