血液透析對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者合用阿司匹林及氯吡格雷抗血小板聚集的影響

王亞輝 楊濱，2

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，山西 太原 030001)

近年來(lái)，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)在全世界的發(fā)病率急劇增加，約為13.4%[1]，大多數(shù)CKD患者進(jìn)展到終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)，心血管疾病是ESRD患者死亡和發(fā)病的主要原因，約占ESRD患者死亡率的45%，而其中20%的死因是急性冠狀動(dòng)脈綜合征導(dǎo)致的[2]。對(duì)于這些患者，可通過(guò)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)來(lái)實(shí)現(xiàn)血運(yùn)重建，但支架內(nèi)血栓形成是PCI后不可避免的問(wèn)題，雙聯(lián)抗血小板治療阿司匹林和氯吡格雷是減少支架內(nèi)血栓形成的標(biāo)準(zhǔn)治療[3]。ESRD患者需要長(zhǎng)期進(jìn)行血液透析(hemodialysis，HD)治療，有研究表明HD患者的抗血小板治療效果不佳，普遍存在治療后血小板高反應(yīng)性(high on-treatment platelet reactivity，HPR)。HPR指同一種抗血小板藥物在不同患者所產(chǎn)生的不同抗血小板效應(yīng)，其中經(jīng)治療后血小板反應(yīng)性仍較高者(即血小板功能檢測(cè)提示血小板活性抑制不足)，血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能較高[4]。然而關(guān)于HD患者如何合理應(yīng)用抗血小板治療的研究是有限的，目前尚無(wú)相關(guān)指南依據(jù)。

通過(guò)光學(xué)方法檢測(cè)血小板的功能是測(cè)定血小板聚集度的傳統(tǒng)“金標(biāo)準(zhǔn)”。AggRAM血小板聚集儀檢測(cè)原理即為光學(xué)方法檢測(cè)，在特定的連續(xù)攪拌條件下于富含血小板血漿中加入誘導(dǎo)劑時(shí)，由于血小板發(fā)生聚集，懸液的濁度就會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變，光電池將濁度的變化轉(zhuǎn)換為電訊號(hào)的變化，在記錄儀上予以記錄，根據(jù)聚集曲線可計(jì)算出血小板聚集程度和時(shí)間。乏血小板血漿源自同一份樣品聚集率為100%(無(wú)漂浮的血小板)，通過(guò)檢測(cè)乏血小板血漿的吸光度可測(cè)量除血小板外的其他因素產(chǎn)生的光散。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為回顧性研究，納入2020年1月—10月于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院住院的臨床確診CKD合并冠心病的HD患者23例，男性17例，女性6例。所有患者都具有完整病歷且經(jīng)美國(guó)海倫娜AggRAM血小板聚集儀監(jiān)測(cè)血小板聚集率。記錄患者年齡、性別、吸煙史和既往病史等資料，收集患者住院期間相關(guān)實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)包括血小板、血紅蛋白、血清肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和N末端腦鈉肽前體等，根據(jù)國(guó)際腎臟病指南推薦使用腎小球?yàn)V過(guò)率計(jì)算公式(CKD-EPI)計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率[5]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南診斷為冠心病(包括穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死)[6]，所有患者成功行PCI，同時(shí)診斷為CKD 5期(腎小球?yàn)V過(guò)率均<15 mL/min)[7]，定期接受持續(xù)性HD治療(3～4次/周，每次4 h以上)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血小板計(jì)數(shù)>450×109/L或<100×109/L；(2)口服抗凝或其他抗血小板藥物者；(3)凝血異常；(4)嚴(yán)重貧血、感染和甲狀腺功能亢進(jìn)等。

1.2 治療方法

所有患者均規(guī)律口服阿司匹林片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：100 mg)100 mg，1次/d；氯吡格雷(波立維，賽諾菲制藥，規(guī)格：75 mg)75 mg，1次/d。其他治療包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、他汀類和質(zhì)子泵抑制劑等一線治療藥物。

1.3 觀察項(xiàng)目及檢查方法

1.3.1 血小板聚集率的測(cè)定及分析

HD前(HD當(dāng)天，口服雙聯(lián)抗血小板治療后HD前)及HD后(透析后2 h內(nèi))抽取患者靜脈全血3 mL，采用美國(guó)海倫娜公司的AggRAM血小板聚集儀檢測(cè)HD前后的血小板聚集率，采用花生四烯酸(arachidonic acid，AA)和腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)兩種不同的誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)血小板聚集，以AA誘導(dǎo)的血小板聚集率檢測(cè)阿司匹林，以ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率檢測(cè)氯吡格雷。將ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率>55%定義為HPR，≤55%為血小板低反應(yīng)性(low on-treatment platelet reactivity，LPR)[8]。

1.3.2 主要心血管不良反應(yīng)

通過(guò)門診復(fù)查和電話進(jìn)行隨訪，記錄出院后6個(gè)月內(nèi)主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生情況。MACE主要包括心源性死亡、復(fù)發(fā)心絞痛、急性心肌梗死和心力衰竭等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 納入患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)

本研究共調(diào)查23例患者，根據(jù)ADP誘導(dǎo)后的血小板聚集率分為氯吡格雷治療后HPR組和LPR組，對(duì)HD患者出現(xiàn)HPR進(jìn)行單因素分析，詳細(xì)的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征見(jiàn)表1，兩組患者在高脂血癥、腎小球?yàn)V過(guò)率方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，年齡、性別、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、血小板、血紅蛋白、血清肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和N末端腦鈉肽前體等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由于他汀類藥物、質(zhì)子泵抑制劑和鈣離子拮抗劑也經(jīng)過(guò)肝臟P450酶代謝，可能與氯吡格雷存在競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，但在本研究中表明這些藥物與HD患者治療后血小板反應(yīng)性之間沒(méi)有相關(guān)性(P>0.05)。

表1 HD患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征

2.2 HD前后血小板聚集率檢測(cè)結(jié)果比較

經(jīng)AA誘導(dǎo)的HD前后血小板聚集率分別為7.7%±6.9%和13.2%±8.6%，HD后經(jīng)AA誘導(dǎo)的血小板聚集率明顯升高，HD降低了阿司匹林的療效(P<0.01)，見(jiàn)圖1。

圖1 經(jīng)AA誘導(dǎo)后HD前后的血小板聚集率

經(jīng)ADP誘導(dǎo)的HD前后血小板聚集率分別為32.0%±17.2%和40.6%±19.0%，HD后經(jīng)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率明顯升高，HD降低了氯吡格雷的療效(P<0.01)，見(jiàn)圖2(上述具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2)。

表2 HD前后血小板聚集率比較

HD前6例(26.1%)患者ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率>55%，HD后出現(xiàn)9例(39.1%)患者ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率>55%，HD后增加了13%的患者出現(xiàn)HPR。

2.3 HPR組與LPR組MACE發(fā)生率比較

為期6個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，HPR組發(fā)生MACE 3例(再發(fā)心絞痛1例，急性心力衰竭1例)，發(fā)生率為22.2%，LPR組發(fā)生MACE 1例(急性心力衰竭1例)，發(fā)生率為7.1%，HPR組MACE發(fā)生率明顯高于LPR組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 HPR組與LPR組MACE發(fā)生率比較

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)HD后患者血小板聚集率明顯升高，表現(xiàn)出很高的HPR發(fā)生率，降低阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板療效，其中高脂血癥和腎小球?yàn)V過(guò)率升高與HPR發(fā)生相關(guān)。在HD患者中，HPR患者的MACE發(fā)生率明顯高于LPR患者，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

CKD是PCI術(shù)后不良心血管結(jié)局、復(fù)發(fā)性缺血事件和不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。CKD患者在接受PCI的人群中所占比例越來(lái)越大，占急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的40%[9]。研究表明，CKD尤其是HD患者對(duì)氯吡格雷治療的抗血小板反應(yīng)降低，且常表現(xiàn)出HPR，同本次研究的結(jié)果一致。ADAPT-DES研究納入了8 582例(其中85例患者進(jìn)行維持性HD)PCI術(shù)后給予阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療的患者，對(duì)所有患者進(jìn)行血小板功能檢測(cè)及2年的結(jié)果分析，得出近2/3的HD患者服用氯吡格雷后出現(xiàn)HPR，HD和HPR均與藥物洗脫支架植入后2年的不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)[10]。Alexopoulos等[11]在經(jīng)過(guò)氯吡格雷抗血小板治療的HD患者中觀察到很高的HPR患病率，85例HD患者中，70例(82.4%)顯示HPR；同樣在Htun等[2]的研究中，HD患者也表現(xiàn)出非常高的HPR患病率，31例HD患者中有10例(32.3%)表現(xiàn)出對(duì)阿司匹林低反應(yīng)，14例(45.2%)患者表現(xiàn)出對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)，而且HD治療后氯吡格雷低反應(yīng)性的患者增加了6.5%。而HD降低阿司匹林與氯吡格雷抗血小板效果的機(jī)制目前尚不明確。

筆者考慮影響HD患者抗血小板治療效果及出現(xiàn)高HPR患病率的潛在機(jī)制包括腎功能不全、HD本身及藥物生物利用度差(包括活性代謝物可能的HD清除)等。相關(guān)研究表明腎功能不全患者的基線血小板活化顯著增加，對(duì)雙聯(lián)抗血小板治療的反應(yīng)減弱，并且有證據(jù)表明，無(wú)論是否存在糖尿病，腎小球?yàn)V過(guò)率本身的嚴(yán)重降低是氯吡格雷維持劑量下高殘留血小板反應(yīng)性的重要決定因素[12-13]。在筆者的研究中腎小球?yàn)V過(guò)率升高也為出現(xiàn)HPR的危險(xiǎn)因素。HD患者表現(xiàn)出增強(qiáng)的血小板反應(yīng)性與血液暴露于HD回路本身也有很大關(guān)系，在HD過(guò)程中，人工表面可以激活血小板和白細(xì)胞，血小板大量活化，可能伴隨著血小板聚集和血小板-白細(xì)胞相互作用[14]；而且HD在一定程度上導(dǎo)致血小板更新增加，這也可能導(dǎo)致HPR[15]。HD降低氯吡格雷的治療效果也應(yīng)該考慮到氯吡格雷復(fù)雜的代謝過(guò)程，氯吡格雷是一種前藥，只有15%才能代謝成為活性藥物發(fā)揮作用，生物利用度較差，并且活性代謝物通過(guò)腎排出，可能在HD過(guò)程中被去除。Small等[16]的研究表明，ESRD患者在60 mg普拉格雷劑量治療后，普拉格雷活性代謝物水平會(huì)低于腎功能正常的患者，氯吡格雷和普拉格雷都是一種前藥，筆者考慮這也可能適用于氯吡格雷。

筆者的研究表明HD會(huì)降低阿司匹林和氯吡格雷的療效，并且使用氯吡格雷后HD患者有較高的HPR發(fā)生率，這將會(huì)導(dǎo)致HD患者血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此需對(duì)出現(xiàn)HPR的HD患者選擇更有效的個(gè)體化抗血小板治療方案。有研究指出低劑量替格瑞洛(90 mg，1次/d)比氯吡格雷能更好地抑制HD患者的血小板[17]。最近一項(xiàng)日本的研究納入了38例HD患者，通過(guò)分別給予氯吡格雷和普拉格雷并在HD前后評(píng)估血小板反應(yīng)性，得出給予普拉格雷(3.75 mg，1次/d)在HD前后均比氯吡格雷(75 mg，1次/d)能更好地抑制血小板聚集[18]。在PIANO-2 CKD試驗(yàn)中，對(duì)于HD患者，與75 mg/d或150 mg/d的氯吡格雷相比，聯(lián)用西洛他唑200 mg/d可增強(qiáng)對(duì)血小板活化的抑制作用，降低HPR發(fā)生率[19]?？傊?，目前的研究表明通過(guò)將氯吡格雷改為替格瑞洛或普拉格雷，或者輔助使用西洛他唑可改善HD患者HPR發(fā)生率。

綜上所述，HD患者具有非常高的HPR發(fā)生率，需要更多的研究來(lái)評(píng)估HD患者出現(xiàn)HPR的影響因素，以及其他抗血小板藥物的潛在優(yōu)勢(shì)。本研究的局限性是：?jiǎn)沃行难芯繕颖玖可?，未納入患者的基因信息，未隨訪及觀察患者的預(yù)后。對(duì)于HD降低阿司匹林與氯吡格雷的抗血小板治療療效及出現(xiàn)高HPR發(fā)生率的影響因素尚需高質(zhì)量、大樣本、長(zhǎng)隨訪期的臨床研究，明確血小板功能檢測(cè)在指導(dǎo)HD患者抗血小板治療中的價(jià)值，確立HPR統(tǒng)一的血小板功能檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)，從而對(duì)HD患者實(shí)施個(gè)體化、有效的抗血小板治療方案。