長(zhǎng)效粒細(xì)胞刺激因子預(yù)防化療后粒細(xì)胞減少的臨床觀察

方月蘭

中性粒細(xì)胞減少癥是惡性腫瘤患者接受化療過(guò)程中最常見(jiàn)的劑量限制性毒性之一。重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）可降低化療后中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（FN）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。每個(gè)化療周期需要連續(xù)多次給藥、出現(xiàn)局部皮損，導(dǎo)致患者治療的依從性下降，從而影響化療療程、劑量的充足進(jìn)行，最終出現(xiàn)疾病進(jìn)展。而長(zhǎng)效人粒細(xì)胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是聚乙二醇化修飾的rhGCSF，其半衰期長(zhǎng)達(dá)15～80 h，清除速度隨體內(nèi)中性粒細(xì)胞含量出現(xiàn)變化，體內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)值較高時(shí)、清除速度加快，數(shù)值較低時(shí)、清除速度則減慢，每一化療周期僅需給藥1次。李惠平等研究217例含多種瘤種患者于化療結(jié)束后24～48 h皮下注射PEG-rhG-CSF，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（FN）初級(jí)預(yù)防組發(fā)生率為4.9%，次級(jí)預(yù)防發(fā)生率為7.2%；初級(jí)與次級(jí)預(yù)防的FN發(fā)生率均在治療第2個(gè)周期顯著低于第1個(gè)周期；藥物相關(guān)不良反應(yīng)主要為骨痛，患者Ⅰ/Ⅱ度骨痛發(fā)生率為3.7%（8/217），Ⅲ/Ⅳ度骨痛發(fā)生率為1.8%（4/217）。本專(zhuān)題旨在觀察PEG-rhG-CSF在多瘤種既往化療出現(xiàn)Ⅲ/度中性粒細(xì)胞減少患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 分析2019年10月-2020年10月本醫(yī)院28例既往化療后出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少惡性腫瘤患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲，PS評(píng)分＜2分；經(jīng)病理或組織、細(xì)胞學(xué)確診的胃癌、汗腺癌、食管癌或非小細(xì)胞肺癌等其他惡性腫瘤患者；生存期可能大于3個(gè)月的患者；既往化療后出現(xiàn)過(guò)Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，下一步化療周期計(jì)劃使用原方案化療；血常規(guī)、肝腎功能及心電圖等相關(guān)檢查無(wú)明顯化療禁忌。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 符合入組條件的胃癌、汗腺癌、食管癌或非小細(xì)胞肺癌等其他符合入選條件的惡性腫瘤患者，患者既往相同方案化療周期內(nèi)出現(xiàn)過(guò)Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，化療周期結(jié)束后即給予PEG-rhG-CSF預(yù)防中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生。

1.2.2 給藥方法 化療結(jié)束后24～48 h可交替選擇兩側(cè)上臂的適宜注射位置給予PEG-rhGCSF皮下注射，體質(zhì)量＜45 kg者給藥3 mg/次，而≥45 kg者則給藥6 mg/次，或者100 ug/kg，每一化療周期僅皮下給藥1次。

1.2.3 療效指標(biāo) 主要療效指標(biāo)：各入組患者化療后Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生情況（絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)ANC＜0.5×10/L，或＜1×10/L）。安全性評(píng)價(jià)包括患者骨、肌肉酸痛及其他相關(guān)癥狀的發(fā)生、嚴(yán)重程度，癥狀的持續(xù)時(shí)間等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 因本研究目前納入病例較少，僅對(duì)主要療效指標(biāo)Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生情況及不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。

2 結(jié) 果

2.1 患者特征 入組28例患者，包括食管癌、胃癌、汗腺癌、非小細(xì)胞肺癌等患者，全部納入分析。每例患者均至少完成1個(gè)以上化療周期，全部28例患者均完成了1個(gè)以上用藥周期，可評(píng)價(jià)療效；均為次級(jí)預(yù)防。

2.2 有效性評(píng)價(jià) ①既往化療后均出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，其中Ⅲ度17例，Ⅳ度11例。②化療后預(yù)防給予PEG-rhG-CSF后Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率：Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為2例（2/28），Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少8例(8/28)，明顯降低了化療后Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率。

2.3 安全性評(píng)估 與PEG-rhG-CSF相關(guān)的不良反應(yīng)為骨及肌肉酸痛，均以輕度為主，3例患者出現(xiàn)Ⅰ/Ⅱ度骨及肌肉酸痛，予以解熱鎮(zhèn)痛藥如美洛昔康15 mg qd口服2～3天即明顯緩解，提示耐受性良好；其中1例患者既往rhG-CSF給藥致局部皮損，調(diào)整給藥后皮損基本修復(fù)。

3 討 論

rhG-CSF是惡性腫瘤患者接受化療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的有效防治藥物，2019年美國(guó)國(guó)立癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）與2017年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）均推薦PEG-rhG-CSF用于既往化療后出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少患者的次級(jí)預(yù)防，每一化療周期僅需給藥1次，明顯提高了患者對(duì)化療的依從性，使得患者計(jì)劃性化療方案得以足量、足程并且能夠安全順利實(shí)施。

本研究納入28例既往化療后均出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少患者，預(yù)防給藥后Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少2例（2/28），Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少8例，明顯降低了化療后Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，效果較好且不良反應(yīng)輕微。石遠(yuǎn)凱等開(kāi)展聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（PEGrhG-CSF）和重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhGCSF）預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少癥的有效性和安全性的研究，其中試驗(yàn)周期給予PEG-rhGCSF，對(duì)照周期每日一次rhG-CSF；結(jié)果顯示入組104例腫瘤患者，在103個(gè)試驗(yàn)周期和100個(gè)對(duì)照周期中，ANC＜1.5×10/L的發(fā)生率分別為30.00%和20.00%（差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）；不良反應(yīng)均為骨肌肉疼痛、乏力等，發(fā)生率與嚴(yán)重程度相似。石遠(yuǎn)凱等多中心臨床試驗(yàn)PEG-rhG-CSF預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥的有效性和安全性研究，對(duì)需接受多周期化療的肺癌、卵巢癌等惡性實(shí)體瘤患者連續(xù)2～4個(gè)周期預(yù)防性給予PEG-rhG-CSF，結(jié)果顯示PEG-rhG-CSF初級(jí)預(yù)防后，4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率從第1個(gè)化療周期的4.76%（13/273）分別降至2～4個(gè)周期的1.83%（5/273）、1.15%（2/174）和2.08%（2/96），3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率從第1個(gè)化療周期的11.36%（31/273）分別降至2～4個(gè)周期的6.23%（17/273）、2.87%（5/174）和3.13%（3/96）；次級(jí)預(yù)防給藥后，4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率由初篩期的25%（7/28），分別降至后續(xù)1～3個(gè)周期的3.57%（1/28）、0（0/28）和6.67%（1/15），且安全耐受性良好。

目前，在我國(guó)PEG-rhG-CSF主要用于既往出現(xiàn)過(guò)重度粒細(xì)胞減少的次級(jí)預(yù)防臨床相關(guān)實(shí)踐。黃真等共納入62例骨肉瘤化療患者（試驗(yàn)組27例，對(duì)照組35例），試驗(yàn)組3/4度中性粒細(xì)胞減少的總發(fā)生率顯著降低；對(duì)照組出現(xiàn)1例粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱，試驗(yàn)組則無(wú)FN發(fā)生。繆亞軍等研究納入80例乳腺癌術(shù)后患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各40例，觀察組在化療結(jié)束后48 h給予PEGrhG-CSF，對(duì)照組則給予短效人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF），觀察組粒細(xì)胞減少發(fā)生率12.5%，粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率2.50%，抗生素使用率5.0%，分別低于對(duì)照組的32.5%、15.0%和20.0%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。蘇家林等研究接受化療的宮頸癌、卵巢癌的患者，按化療結(jié)束后用藥的不同分為兩組，每組30例（30周期）:A組化療結(jié)束后48 h予以PEG-rhG-CSF6mg皮下注射，B組予以短效人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）200 ug注射，qd共5天；結(jié)果顯示A組中性粒細(xì)胞減少、FN少于B組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

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＞0.05），A組發(fā)生骨及肌肉酸痛者明顯少于B組（

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＜0.05），兩組疲乏、皮疹發(fā)生率相似，顯示使用PEG-rhGCSF可預(yù)防粒細(xì)胞減少的發(fā)生，且毒副反應(yīng)輕微。

本研究結(jié)果顯示，既往出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ中性粒細(xì)胞減少共28例患者化療后接受PEG-rhG-CSF給藥預(yù)防粒細(xì)胞減少，其中2例患者出現(xiàn)Ⅳ度粒細(xì)胞減少，8例患者出現(xiàn)Ⅲ度中性粒細(xì)胞減少，16例患者僅出現(xiàn)Ⅰ/Ⅱ度中性粒細(xì)胞減少，約降低了60%的化療后Ⅲ/Ⅳ度粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)及其他相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，雖然長(zhǎng)效粒細(xì)胞刺激因子的費(fèi)用較短效昂貴，但有效縮短了住院時(shí)間，降低了并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)費(fèi)用，提高了患者對(duì)化療的依從性與滿(mǎn)意度，且毒副反應(yīng)輕微，生活質(zhì)量明顯提高。但目前納入病例數(shù)較少，值得臨床進(jìn)一步研究。