慢性腎臟病病人高磷血癥與動脈粥樣硬化相關(guān)性的研究進展

董云萍，李玉鳳，蔣紅櫻，李靜，李洛華

慢性腎臟病是中國乃至世界范圍內(nèi)的一個重要健康問題，從1990年至2013年，全球年齡標準慢性腎臟病（CKD）死亡率上升了36.9%。隨著患病率的上升，我國目前CKD總患病率為10.8%，其中CKD 終末期病人高磷血癥的發(fā)病率高達70%～80%，而且心血管疾病是CKD 病人發(fā)病和死亡的主要原因。CKD病人長期存在的高磷血癥導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺亢進、骨性營養(yǎng)不良、血管鈣化的危險。有研究顯示，尿毒癥性高磷血癥被引起血管內(nèi)側(cè)鈣化及中膜鈣化，并不能很好地解釋高磷酸鹽與常見動脈粥樣硬化閉塞現(xiàn)象之間的關(guān)系。一些研究也提出及驗證了高磷血癥通過影響內(nèi)皮細胞功能、膽固醇代謝及參與機體微炎癥導(dǎo)致動脈粥樣硬化疾病，但其分子機制尚未明確。本研究通過探討慢性終末期病人高磷血癥與動脈粥樣硬化的相關(guān)性，對研究慢性腎臟病病人動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展研究提供一定幫助。

1 慢性腎臟病病人高磷血癥的形成機制

CKD 病人早期磷酸鹽水平無明顯升高。有研究顯示，早期機體通過甲狀旁腺激素（PTH）、1，25-二羥基維生素D［1，25-（OH）2D3］、成纖維細胞生長因子-23（FGF-23）和Klotho 蛋白等調(diào)節(jié)血磷水平的激素及相關(guān)因子來作用于骨骼、腎臟和腸道，進而維持血磷在正常范圍（1.1～1.3 mmol∕L）。PTH主要調(diào)節(jié)血鈣的平衡，并直接作用于近端小管調(diào)節(jié)血磷。1，25-（OH）2D3 通過促進腸道對鈣磷的重吸收、刺激破骨細胞導(dǎo)致鈣磷酸鹽的釋放及調(diào)節(jié)PTH的合成與釋放，從而使得血磷水平升高，高血磷通過負反饋調(diào)節(jié)抑制腎臟1-α-羥化酶來影響1，25-（OH）2D3 平衡。FGF-23 是影響磷酸鹽代謝的重要因子，其生物作用的發(fā)揮需要與Klotho 蛋白結(jié)合。當血磷升高時，F(xiàn)GF-23分泌的增加及Klotho蛋白降低。有研究發(fā)現(xiàn)，早期CKD 病人FGF-23 較正常人高2倍，但PTH仍無明顯差異。FGF-23通過FGF-成纖維細胞生長因子受體（FGFR）-Klotho 蛋白途徑作用于近端腎小管，通過下調(diào)近曲小管上皮細胞刷狀緣的鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（NaPi-2a和NaPi-2c）的表達，減少尿磷的重吸收，從而促進尿磷的排泄。同時，F(xiàn)GF-23能抑制近端小管上皮細胞的1-α羥化酶活性及增強24-羥化酶活性，導(dǎo)致1，25-（OH）2D3合成減少，從而降低腸道對磷酸鹽的吸收。隨著eGFR 的下降，調(diào)節(jié)血磷的激素及因子已不能有效維持血磷的正常水平，從而產(chǎn)生高磷血癥。

2 動脈粥樣硬化的形成

最早在1862 年Rudolf Virchow 提出“脂質(zhì)浸潤學(xué)說”，認為血液中的脂質(zhì)浸潤動脈壁，導(dǎo)致細胞增殖形成病變。Ross隨后曾依次提出了“損傷反應(yīng)假”“炎癥-增生反應(yīng)”等形成動脈粥樣硬化的假說，認為多種因素刺激動脈壁脂質(zhì)聚集后產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，造成內(nèi)皮細胞損傷，內(nèi)皮細胞釋放炎癥介質(zhì)、黏附分子等物質(zhì)，誘導(dǎo)單核細胞與其黏附及進入內(nèi)皮，單核細胞進入組織后為巨噬細胞，攝取因內(nèi)皮細胞損傷進入內(nèi)皮下的脂質(zhì)形成泡沫細胞；血管平滑肌受到局部斑塊的生長因子的影響，由中層向內(nèi)膜方向趨附的同時開始增生，其使血管壁增厚及纖維化。還有“氧化應(yīng)激學(xué)說”，認為氧化應(yīng)激有直接損傷血管壁，刺激局部炎癥及增生，多方面參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。近年有人提出免疫機制也參與動脈粥樣硬化的形成。

3 高磷血癥和動脈粥樣硬化關(guān)系

CKD病人導(dǎo)致動脈粥樣硬化性疾病，除了高血脂、高血壓、高血糖等傳統(tǒng)危險因素外，發(fā)現(xiàn)了鈣磷代謝紊亂、氧化應(yīng)激、微炎癥等新型危險因素。大量研究發(fā)現(xiàn)高磷血癥與動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。有研究表明，在ApoE 敲除小鼠中，高膳食磷酸鹽攝入可加速動脈粥樣硬化的形成，而與鈣化無關(guān)。因頸動脈超聲發(fā)現(xiàn)其內(nèi)膜變厚及斑塊形成是動脈粥樣硬化的明顯特征，并可反映全身動脈粥樣硬化的情況。有研究提示，對比維持性血液透析病人口服降磷藥物24月前后，發(fā)現(xiàn)血磷降低的同時，病人的血磷水平與病人頸動脈內(nèi)膜中層厚度及斑塊形成呈正相關(guān)。甚至另外項研究發(fā)現(xiàn)低磷血癥可能會降低其心血管事件的發(fā)生率。高磷血癥導(dǎo)致的動脈粥樣硬化性疾病嚴重地影響著終末期腎臟病病人的生存率，但其分子機制尚不清楚。在一些基礎(chǔ)研究中，提出高磷血癥導(dǎo)致內(nèi)皮細胞障礙、膽固醇代謝障礙及機體微炎癥的假設(shè)。

3.1 高磷血癥導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能障礙

內(nèi)皮細胞是血管的組成部分及與血液進行物質(zhì)交換的生物屏障，其可釋放一氧化氮、前列環(huán)素、內(nèi)皮素-1等血管活性物質(zhì)。當血管內(nèi)皮損傷時，血管活性物質(zhì)的合成及釋放發(fā)生紊亂，內(nèi)皮依賴性血管收縮和舒張功能失衡。因內(nèi)皮細胞形態(tài)及功能改變，導(dǎo)致血液中的以膽固醇為主的脂質(zhì)及單核細胞等沉積于內(nèi)皮下，進一步形成泡沫細胞，在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。有研究顯示，體外，在慢性腎臟病終末期中可見的磷酸鹽濃度下培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞，出現(xiàn)了活性氧（ROS）生成增加、一氧化氮合成受損和凋亡。據(jù)報道，通過增加磷酸鹽濃度激活內(nèi)皮細胞蛋白激酶C可導(dǎo)致一氧化氮合成酶的磷酸化和失活。然而，磷酸負荷引起蛋白激酶C 活化的機制尚不清楚。據(jù)報道，高磷可誘導(dǎo)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性增加，促進產(chǎn)生大量ROS，這也可能是蛋白激酶C 激活的結(jié)果。內(nèi)皮細胞內(nèi)ROS 生成的增加也可能參與了細胞凋亡和一氧化氮信號的抑制。高磷酸鹽也可以在平滑肌細胞中通過改變其線粒體勢能而誘導(dǎo)ROS 的產(chǎn)生增加，造成其損傷。另外，高磷酸鹽對氧化磷酸化和細胞能量代謝的直接作用也可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激和內(nèi)皮細胞損傷。目前高磷引起氧化應(yīng)激反應(yīng)的機制有待進一步研究。體外研究發(fā)現(xiàn)，磷酸鹽升高對內(nèi)皮細胞的毒性作用與尿毒癥動物模型顯示的高磷血癥誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞功能障礙一致。由于內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的前兆，這些發(fā)現(xiàn)可以解釋磷酸鹽和動脈粥樣化心腦血管疾病之間的聯(lián)系。

3.2 高磷血癥影響膽固醇代謝

在正常生理狀態(tài)下，膽固醇負反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)主要通過INSIG-SCAPSREBPs 通路的相互作用來實現(xiàn)細胞內(nèi)膽固醇代謝平衡。其中最關(guān)鍵一步是SREBP 裂解激活蛋白（srebp cleavage activating protein，SCAP）從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)位至高爾基體，SCAP 是細胞內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)調(diào)劑機制中的關(guān)鍵酶。有基礎(chǔ)研究顯示，高磷可誘導(dǎo)膽固醇敏感器即SCAP 功能失調(diào)，從而促進血管平滑肌細胞（smooth muscle cell，VSMCs）泡沫化。其研究在不同濃度磷的干預(yù)下，VSMCs 內(nèi)SCAP 蛋白的表達呈磷濃度依賴性上調(diào)，且在體外的高磷刺激動脈組織中也得到相同結(jié)果，這提示著高磷導(dǎo)致的VSMCs內(nèi)膽固醇蓄積可能與SCAP介導(dǎo)的膽固醇穩(wěn)態(tài)負反饋調(diào)節(jié)失常密切相關(guān)。該研究還顯示，特異性抑制SCAP 由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基轉(zhuǎn)位化合物后，高磷引起的細胞內(nèi)脂質(zhì)大量蓄積被明顯削弱。

3.3 高磷血癥參與微炎癥

有相關(guān)研究表明，高水平鈣磷乘積與高C 反應(yīng)蛋白（CRP）濃度相關(guān)，其水平控制后CRP的水平降低。高磷可誘導(dǎo)維持性血液透析病人核因子-γ B（NF-B）信號通路活化，促進炎癥因子白細胞介素-6（IL-6）的增加，IL-6、CRP 是反應(yīng)微炎癥的相關(guān)指標，表明高磷與微炎癥反應(yīng)可能存在相關(guān)。高磷血癥是可能為維持性血液透析病人微炎癥的危險因素。

4 結(jié)論

總之，隨著全球慢性腎臟病患病率明顯的上升，且在慢性腎臟臟病終末期患中，磷代謝紊亂的所占比例較大。有相關(guān)研究提示高磷血癥可能為動脈粥樣硬化的危險因素，而動脈粥樣硬化性心腦血管疾病是慢性腎臟病終末期病人的首要死因，所以了解慢性腎臟病病人高磷血癥與動脈粥樣硬化間的相關(guān)性及其機制發(fā)生過程，不僅對我們臨床工作的診斷及相關(guān)治療有一定的幫助，對于降低的心腦血管疾病的死亡率，也具有深遠意義。