肝門膽管癌三維適形放療聯(lián)合卡培他濱同步化療效果評(píng)價(jià)

鄭愛青，穆海玉，李 靜，曲雅靜，梁克明

肝門膽管癌三維適形放療聯(lián)合卡培他濱同步化療效果評(píng)價(jià)

鄭愛青，穆海玉，李 靜，曲雅靜，梁克明

目的 回顧性評(píng)價(jià)三維適形放療聯(lián)合卡培他濱同步化療治療非手術(shù)肝門部膽管癌的療效和不良反應(yīng)。方法 對(duì)19例不符合手術(shù)指征的肝門膽管癌患者行三維適形放療聯(lián)合卡培他濱同步化療，放療2Gy/次，5次/周，計(jì)劃照射50 Gy/25次。放療第1天開始口服卡培他濱，早1 g，晚2 g。結(jié)果 12例(63.2%)達(dá)部分緩解(partial remission，PR)，7例(36.8%)達(dá)穩(wěn)定(stable disease, SD)。中位生存期12.7個(gè)月(4.3～ 20.8個(gè)月)，中位無病生存期9.3個(gè)月(3.6～18.6個(gè)月)。3例(15.8%)發(fā)生3級(jí)毒性反應(yīng)，無4級(jí)毒性反應(yīng)。結(jié)論 三維適形放療聯(lián)合卡培他濱同步化療對(duì)肝門膽管癌非手術(shù)治療有效，且安全。

膽管癌；化療；放療；同步化放療

膽管癌是一種少見的惡性腫瘤，占消化道惡性腫瘤的2%～6%[1]。肝門膽管癌是指發(fā)生于左右肝管和肝總管的惡性膽管腫瘤，占膽管癌的50%～75%。外科切除是唯一的根治辦法，但只有約20%患者可手術(shù)切除，且其中仍有50%局部復(fù)發(fā)[2]。非手術(shù)切除的膽管癌預(yù)后差，病情進(jìn)展快，化療、放療或化放療聯(lián)合是主要治療選擇。本研究自2005-05至2012-03采用放療聯(lián)合卡培他濱同步化療治療不可切除的肝門膽管癌19例。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 19例不符合手術(shù)指征的肝門膽管癌患者行放療聯(lián)合卡培他濱同步化療，男12例，女7例。年齡43～79歲，平均64歲。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，13例腫瘤直徑 ≥ 3 cm，5例侵犯門靜脈，放療持續(xù)時(shí)間35～38 d。中位PTV 367.8(124.2～699.4)mm3。全部病例均合并黃疸，主要為皮膚、鞏膜黃染，皮膚瘙癢，白陶土樣便16例，伴肝區(qū)疼痛13例，伴惡心、嘔吐11例，發(fā)熱8例，乏力14例，食欲缺乏14例，體重下降8例。治療前所有患者均行下列檢查：胸片/胸部CT，腹部CT和盆腔CT/MRI，血常規(guī)，肝、腎功能，凝血功能、血清腫瘤標(biāo)志物，EKG檢查，4例行全身PET-CT檢查。經(jīng)皮肝穿刺膽道造影(percutaneous transhepatic cholangiogram，PTC)確定梗阻部位、形態(tài)和膽管狹窄程度。不可切除的肝門膽管癌由外科醫(yī)師評(píng)估，符合以下標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為不可手術(shù)切除：(1)腫瘤直徑>3 cm；(2)有肝臟、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫瘤侵及大血管?；颊呒凹覍偻獠⒃谥委熤閰f(xié)議書上簽字。

1.2 同步化放療 因所有患者均有不同程度的阻塞性黃疸，所以在治療前首先行PTC或內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography， ERCP) ，置入支架行膽汁引流減輕黃疸，然后再開始同步化放療。

三維適形放射治療在膽管支架置入2～3 d后進(jìn)行?；颊唠p手抱頭仰臥位，負(fù)壓真空墊固定體位，立體定位架下設(shè)置體表標(biāo)記點(diǎn)。CT定位掃描前空腹4～6 h，在平靜呼吸下進(jìn)行增強(qiáng)螺旋CT掃描，掃描層厚0.5 cm(掃描前靜脈注射優(yōu)維顯非離子型造影劑100 ml進(jìn)行增強(qiáng)掃描)；將CT掃描所得圖像資料傳入大恒STAR-2000三維放射治療計(jì)劃系統(tǒng)，在此基礎(chǔ)上精確勾畫大體靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)及其鄰近重要組織器官，靶區(qū)定義按照ICRU 50號(hào)和62號(hào)文件規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)定義，臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)是在GTV的基礎(chǔ)上外放1～2 cm，計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)是在CTV基礎(chǔ)上左右外擴(kuò)10～15 mm，上下外擴(kuò)10～20 mm，控制重要器官如脊髓、腎臟等受量在可耐受范圍內(nèi)。90%等劑量曲線包括PTV，6MV X線，DT2 Gy/次，5次/周，計(jì)劃照射50 Gy/25次。

從放療第1天開始口服卡培他濱，早1 g，晚2 g，飯后1 h服用。治療過程中每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能，同時(shí)給予保肝、退黃及保護(hù)胃黏膜等對(duì)癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo) 評(píng)價(jià)指標(biāo)包括局部控制率(治療結(jié)束后3個(gè)月腫瘤無進(jìn)展即為局部控制)、局部無進(jìn)展生存期、總生存期(同步化放療開始之日起到死亡或隨訪截止日)、癥狀改善情況(疼痛和/或阻塞性黃疸)和早期不良反應(yīng)發(fā)生率，并于治療結(jié)束后3個(gè)月進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)，分為完全緩解(complete remission，CR)、PR、SD和進(jìn)展(progressive disease, PD)?？陀^緩解用CR+PR計(jì)算，無效用SD或PD計(jì)算。用CTC 3.0評(píng)價(jià)放化療不良反應(yīng)。如果出現(xiàn)中-重度不良反應(yīng)(≥3級(jí))，卡培他濱暫停3～7 d，然后降低劑量10%～20%繼續(xù)用藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，用 Kaplan-Meier方法計(jì)算生存期。用自身配對(duì)法，對(duì)治療前、治療后膽紅素水平進(jìn)行t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪 治療期間每周評(píng)價(jià)2次，監(jiān)測(cè)體重、不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、血生化、肝腎功能)。放化療結(jié)束后4～8周行第1次隨訪，此后每2個(gè)月1次。隨訪內(nèi)容包括癥狀、體征、血常規(guī)、肝腎功能，胸、腹部增強(qiáng)CT掃描和腹部B超。截止2013-03-31隨訪率為100%。

2.2 癥狀改善情況 19例治療前平均總膽紅素水平為(309.0 ±154.8) μmol /L，直接膽紅素水平為(198.6±103.7) μmol /L，治療后總膽紅素平均值為(79.4±45.7) μmol /L，直接膽紅素平均值為(50.3±37.2) μmol /L，較治療前均有顯著下降(P<0.01)。伴肝區(qū)疼痛13例，疼痛完全緩解10例，疼痛明顯減輕3例。

2.3 腫瘤局部控制 19例非手術(shù)切除的肝門部膽管癌患者用放療加卡培他濱同步化療，12例(63.2%)達(dá)PR，7例(36.8%)達(dá)SD。雖然沒有達(dá)CR，但隨訪過程中沒有發(fā)現(xiàn)有照射野內(nèi)復(fù)發(fā)者。

在隨訪過程中，有15例死亡，4例存活。全部患者中位生存期12.7個(gè)月(4.3～ 20.8個(gè)月)，中位無病生存期9.3個(gè)月(3.6～18.6個(gè)月)。存活者5例中，肝轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移1例，肝和左腎上腺轉(zhuǎn)移1例，無病生存1例。同步放化療后5例出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的膽管炎，經(jīng)重新置入支架和靜滴抗生素后癥狀改善。

2.4 不良反應(yīng) 患者對(duì)同步化放療的耐受性較好(表1)。最常見的2級(jí)毒性反應(yīng)是骨髓抑制、疲勞，惡心或嘔吐，手足綜合征，厭食和腹瀉。3級(jí)毒性反應(yīng)有惡心、嘔吐和疲勞。19例中有3例(15.8%)發(fā)生3級(jí)毒性反應(yīng)。無4級(jí)毒性反應(yīng)出現(xiàn)。3例放療暫停1 d，1例暫停3 d。4例(21.1%)患者因?yàn)榧毙远拘哉{(diào)整卡培他濱劑量，其中1例暫?？ㄅ嗨麨I3 d，1例卡培他濱減量后仍不耐受毒性而停止服用，2例卡培他濱減量。沒有患者出現(xiàn)支架閉塞。

表1 肝門膽管癌19例同步放、化療不良反應(yīng)發(fā)生率(%)

3 討 論

根據(jù)膽管癌發(fā)生部位，可分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌, 后者再分為肝門膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌。肝門膽管癌唯一可能長(zhǎng)期生存的治療方法是手術(shù)切除或肝移植，但這些方法僅適用于早期患者，即使根治性治療后其中位生存期仍只有約2年[3,4]。由于肝門部膽管癌生長(zhǎng)位置特殊，腫瘤體積不大時(shí)會(huì)阻塞膽管引流，引起阻塞性黃疸。膽管癌有一種沿膽管壁向膽管遠(yuǎn)端及近端浸潤(rùn)的傾向，絕大多數(shù)患者在診斷時(shí)已是進(jìn)展期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，只能采取姑息性治療方法。

不可切除的肝門膽管癌如果不予治療, 平均生存期3個(gè)月。與單純膽汁引流相比，姑息治療對(duì)非手術(shù)切除的膽管癌可提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期[5]。目前，對(duì)非手術(shù)切除的膽管癌還沒有標(biāo)準(zhǔn)的姑息治療方法。

放療常用于治療肝門膽管癌，以達(dá)到腫瘤局部控制，改善生存質(zhì)量的目的，并將生存期延長(zhǎng)10～16.8 個(gè)月。NCCN關(guān)于進(jìn)展期膽管癌最新治療指南認(rèn)為，膽管癌屬中度化療敏感，推薦用吉西他濱或氟尿嘧啶治療[6]。最常用的藥物是氟尿嘧啶(5- FU)，單獨(dú)或與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，有效率10%～30%[7]。放療和化療聯(lián)合應(yīng)用可做到局部控制和全身治療相結(jié)合；用氟尿嘧啶作為放療增敏劑可提高膽管癌的放療效果[8]。

卡培他濱是一種5-FU前體藥物，口服給藥作為一個(gè)完整的分子經(jīng)胃腸道吸收，然后通過3個(gè)連續(xù)的酶促反應(yīng)被轉(zhuǎn)換成5-FU[9]。由于該途徑中最后的酶——胸苷磷酸化酶(thymidine phosphorylase，TP)在腫瘤細(xì)胞中的含量較正常組織豐富，用卡培他濱治療后致5-FU在腫瘤組織中濃度更高，即進(jìn)一步提高了卡培他濱對(duì)靶向腫瘤的有效性。另外，放射可通過腫瘤細(xì)胞選擇性上調(diào)TP放大卡培他濱對(duì)腫瘤的治療作用[10]，且通過卡培他濱可干擾腫瘤細(xì)胞DNA合成，成為放射增敏劑。另外，卡培他濱用藥途徑簡(jiǎn)單，治療依從性好，因而被越來越多地用于膽管癌的治療，如單藥治療，與鉑類聯(lián)合應(yīng)用或與放療同步應(yīng)用。

一些回顧性和前瞻性研究報(bào)道，卡培他濱與放療聯(lián)合治療腹部腫瘤耐受性好。Baisden等[11]回顧性分析調(diào)強(qiáng)放療同時(shí)給予卡培他濱和光動(dòng)力療法治療膽管癌10例，中位總生存期為13個(gè)月，中位無病生存期10～11個(gè)月，不良反應(yīng)輕，主要為2級(jí)惡心和輕度疲勞。Das等[12]回顧性分析用卡培他濱同步放療治療上腹部惡性腫瘤88例，包括非手術(shù)切除的膽管癌18例，中位放療劑量45 Gy(30～72 Gy)，卡培他濱中位劑量為850 mg/m2，最常見的2級(jí)毒性反應(yīng)是惡心、手足綜合征、疲勞、嘔吐和腹瀉，3級(jí)毒性反應(yīng)為惡心、嘔吐和疲勞，沒有患者出現(xiàn) CTC 4級(jí)毒性反應(yīng)，提示放療與卡培他濱同步化療治療腹部腫瘤耐受性好。

本研究結(jié)果證實(shí)，同步放化療治療非手術(shù)切除的肝門膽管癌患者耐受性好，可顯著改善預(yù)后。本組中位總生存期12.7個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期9.3個(gè)月。雖然沒有患者達(dá)CR，但63.2%的患者達(dá)到PR，隨訪期內(nèi)也沒有患者出現(xiàn)照射野內(nèi)復(fù)發(fā)。雖然本組患者中位年齡64歲，但對(duì)治療耐受性好，相關(guān)毒性反應(yīng)輕微且短暫，只有15.8%患者有3級(jí)急性毒性，沒有出現(xiàn)4級(jí)急性毒性和治療相關(guān)性死亡。經(jīng)過對(duì)癥治療，沒有患者中止放療。治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，及時(shí)對(duì)癥處理可能發(fā)揮了重要作用，能降低急性毒性的發(fā)生，監(jiān)測(cè)手段包括每周復(fù)查血常規(guī)1次和每周評(píng)價(jià)不良反應(yīng)2次。

總之， 本研究結(jié)果表明，膽管癌對(duì)放化療敏感，治療急性毒性可耐受。由于肝門膽管癌發(fā)病率低, 多數(shù)研究為單中心、小樣本的回顧性分析，需要進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究來驗(yàn)證卡培他濱同步放療治療的療效及安全性。

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(2013-10-09收稿 2013-12-15修回)

(責(zé)任編輯 郭 青)

Efficacy of concurrent three-dimensional conformal radiation therapy and capecitabine in patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma

ZHENG Aiqing, MU Haiyu, LI Jing, QU Yajing, LIANG Keming.

Department of Oncology, Affiliated Hostipal of Logistics University of CAPF, Tianjin 300162, China

Objective To retrospectively analyze the efficacy and toxicity of unresectable hilar cholangiocarcinoma treated with concurrent capecitabine and radiation therapy. Methods Nineteen patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma underwent concurrent chemo-radiotherapy protocol from May 2005 through March 2012. All patients

three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT), 5 times a week at 2 Gy per fraction per day to a total dose of 50 Gy. Concurrent chronomodulated capecitabine was administered on days of irradiation in a dosage of 1 g in the morning and 2 g in the evening. Results All patients completed the treatment course. Twelve patients(63.2%)achieved a PR, and seven (36.8%) achieved a SD at the first follow-up examination. The median survival time was 12.7 months (range 4.3 to 20.8 months) and the median disease-free survival time was 9.3 months (range 3.6 to 18.6 months). A cumulative grade 3 toxicity was observed in 3 out of the 19 patients (15.8%). No patient had any grade 4 toxicity. Conclusions Concurrent capecitabine and radiation therapy is effective and tolerable in patients with unresectable hilar cholangiocarcinoma.

biliary tract neoplasms；chemotherapy；radiotherapy；concurrent chemo-radiotherapy

鄭愛青，博士，副主任醫(yī)師，E-mail:aiqingzhengtj@gmail.com

300162天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科

R735.8