免疫療法在卵巢癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展△

梁姍姍，劉麗萍，趙林林，王蓓#

1河北省人民醫(yī)院婦科，石家莊 050000

2華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063000

3河北北方學(xué)院研究生學(xué)院，河北 張家口 075000

卵巢癌作為婦科生殖系統(tǒng)三大腫瘤之一，隨著發(fā)病率的逐年提高，廣大婦女的身體和生命健康也因此而受到了嚴(yán)重的威脅。在2018年，全世界腫瘤患者數(shù)量已經(jīng)增加至1810萬(wàn)例新增病例和960萬(wàn)死亡病例。2018—2040年，預(yù)計(jì)新增病例將增長(zhǎng)60%以上，達(dá)到2940萬(wàn)例，死亡人數(shù)將增長(zhǎng)70%，達(dá)到1630萬(wàn)。由于卵巢癌病灶位于女性盆腔深處，為早期檢測(cè)、早期診斷和治療帶來(lái)了困難，絕大多數(shù)卵巢癌患者經(jīng)過(guò)病理學(xué)證實(shí)已為晚期。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合以鉑類(lèi)藥物為主的腫瘤化療目前依然作為治療卵巢惡性腫瘤的一種有效方法。但是，絕大多數(shù)患者仍會(huì)面對(duì)復(fù)發(fā)的問(wèn)題，且病情有持續(xù)進(jìn)展可能，5年生存率僅約30%，復(fù)發(fā)率也高達(dá)60%～70%，給廣大患者的臨床預(yù)后造成了嚴(yán)重的安全隱患。為了提高卵巢癌患者的生存率，不少國(guó)內(nèi)外的專(zhuān)家學(xué)者也一直在努力進(jìn)行與卵巢癌相關(guān)的研究，探索更加高效、安全的治療方案。近年來(lái)，免疫治療技術(shù)作為一種新的腫瘤治療技術(shù)和措施，已在多種腫瘤的治療過(guò)程中取得顯著成效。有部分專(zhuān)家指出，應(yīng)用免疫治療聯(lián)合PARP抑制劑等其他治療方案可以改善腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的問(wèn)題，但其在卵巢癌中的臨床應(yīng)用效果尚待進(jìn)一步研究?，F(xiàn)就程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱(chēng)PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱(chēng)PD-L1）用于治療卵巢癌的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

所謂腫瘤的免疫檢測(cè)和多點(diǎn)治療，其基本原理主要是通過(guò)利用抗腫瘤的正負(fù)調(diào)節(jié)因子，有效達(dá)到腫瘤的抗免疫應(yīng)答目的，這是一種比較新型的腫瘤治療手段。近幾年來(lái)，隨著社會(huì)各界學(xué)者對(duì)腫瘤微環(huán)境和免疫系統(tǒng)的深入研究和探索，也獲得了一定的初步成果，取得了突破性進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了如細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抗體伊匹單抗、PD-1及其配體PD-L1抑制劑，并已經(jīng)被廣泛作為多種腫瘤的臨床一線治療方案。PD-L1，歸屬于B7家族的配體，在多種惡性腫瘤細(xì)胞中均呈低表達(dá)。2011年，伊匹單抗首次成功獲得國(guó)家批準(zhǔn)，被用于治療晚期黑色素瘤，延長(zhǎng)了患者總體生存期。在卵巢癌小鼠的治療臨床模型中，伊匹單抗也已經(jīng)成功產(chǎn)生了致癌抗體，表現(xiàn)出較高的抗腫瘤活性。有一些研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合免疫治療效果更佳。研究人員最初將免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑與其他藥物共同用于治療卵巢癌，并觀察到，在ID8-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）卵巢癌大鼠模型中，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞經(jīng)過(guò)浸潤(rùn)后，CTLA-4和PD-L1分別表現(xiàn)為雙陰性，其結(jié)果提示了細(xì)胞增殖功能減弱。聯(lián)合應(yīng)用抗PD-L1抗體和CTLA-4抗體，最終使50%以上小鼠的惡性腫瘤較前明顯減?。欢鴨为?dú)使用其中的任何一種抗體僅可以使25%的小鼠腫瘤減小。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布的2018年宮頸癌、子宮腫瘤及卵巢癌的臨床實(shí)踐指南中均推薦，派姆單抗可用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instabilityhigh，MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的復(fù)發(fā)性卵巢癌、宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌。除黑色素瘤外，在臨床實(shí)踐中有相關(guān)研究表明，在晚期非小細(xì)胞肺癌的患者中，聯(lián)合應(yīng)用PD-L1抗體和CTLA-4，比如將伊匹單抗和納武單抗二者聯(lián)用，其客觀緩解率（objective response rate，ORR）較單用納武單抗提高了不少。

PD-L1抑制劑阿維魯單抗治療卵巢癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT01772004）初步結(jié)果顯示，124例接受阿維魯單抗單藥治療的復(fù)發(fā)或難治性上皮性卵巢癌患者中，其中12例部分緩解，55例病情穩(wěn)定，ORR為9.7%，疾病控制率為54.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progress-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）分別為11.3周和10.8個(gè)月。并對(duì)其中74例患者的腫瘤組織樣本進(jìn)行了PD-L1檢測(cè)，結(jié)果顯示57例PD-L1陽(yáng)性患者的ORR為12.3%，而PD-L1陰性患者的ORR僅為5.9%。

2 PD信號(hào)通路介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸

腫瘤細(xì)胞首先在自身的免疫系統(tǒng)中形成并向T細(xì)胞釋放特異性的腫瘤抗原，再被樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）捕獲，通過(guò)主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類(lèi)和MHCⅡ類(lèi)分子將其抗原呈遞到T細(xì)胞，T細(xì)胞被激活從而啟動(dòng)特異性抗腫瘤效應(yīng)，運(yùn)輸?shù)侥[瘤特定病變位置，并將這些特定腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，通過(guò)T細(xì)胞表面受體（T cell receptor，TCR）與MHCⅡ類(lèi)分子結(jié)合之間的相互作用，識(shí)別和殺死其他腫瘤細(xì)胞。這種免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)能夠適應(yīng)進(jìn)化的雜合子腫瘤細(xì)胞群并產(chǎn)生抗腫瘤記憶，即使在治療結(jié)束后仍能監(jiān)測(cè)和消除微小殘留病灶。在惡性腫瘤微環(huán)境免疫系統(tǒng)中，PD-1/PD-L1相互作用機(jī)制可以有效抑制惡性淋巴細(xì)胞的正常增殖和細(xì)胞活化，誘導(dǎo)免疫抗原特異性高的T淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡，抑制惡性DC的相互作用，介導(dǎo)免疫抑制。多因素分析顯示，PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)與CD8T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是獨(dú)立的預(yù)后因素。在保護(hù)人體正常的免疫系統(tǒng)中，PD-L1的生理作用和功能主要是可以發(fā)揮避免炎癥傳播的作用，以及把組織受損范圍限制在一個(gè)能夠維持人體正常平衡的防御性免疫和對(duì)自身的免疫耐受中。Pulko等的研究表明，PD-L1的上調(diào)對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞在收縮期的免疫應(yīng)答以及誘導(dǎo)保護(hù)性免疫方面有至關(guān)重要的作用。但是在腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中，PD-L1表達(dá)在外的腫瘤受體細(xì)胞與其PD-1相互作用，通過(guò)抑制其對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫的正負(fù)相互反饋從而調(diào)控免疫機(jī)制，引起對(duì)腫瘤細(xì)胞的正常免疫和細(xì)胞逃逸。Webb等解釋PD-L1在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中表達(dá)的良好預(yù)后作用是由于活化的T細(xì)胞適應(yīng)性抵抗腫瘤微環(huán)境的這一負(fù)反饋機(jī)制。

研究結(jié)果表明，PD-L1在多種惡性實(shí)體瘤病灶中均呈明顯高表達(dá)，且其中一些PD-L1表達(dá)高的腫瘤患者早期預(yù)后相對(duì)較差，生存率相對(duì)較低。比如PD-L1在直腸癌、乳腺癌、腎癌、卵巢癌、皮膚黑色素瘤、食管癌及鼻咽癌等惡性腫瘤的早期病灶中均發(fā)現(xiàn)較高表達(dá)。其表達(dá)程度不同還與惡性腫瘤的病灶大小、病理學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床特征密切關(guān)聯(lián)。但近期一項(xiàng)涉及到248例卵巢上皮細(xì)胞惡性腫瘤患者的臨床調(diào)查結(jié)果分析表明，PD-L1在早期基質(zhì)淋巴細(xì)胞中的惡性淋巴細(xì)胞、腫瘤晚期基質(zhì)淋巴細(xì)胞和卵巢上皮腫瘤細(xì)胞中均可以發(fā)現(xiàn)較高的細(xì)胞表達(dá)活性，分別為42例（16.9%）、21例（8.5%）和26例（10.5%）。間質(zhì)PD-L1表達(dá)水平與組織學(xué)類(lèi)型（

P

=0.015）、殘余腫瘤大?。?p>P

＜0.01）、腫瘤級(jí)別（

P

＜0.01）和核級(jí)別（

P

＜0.01）相關(guān)。就此項(xiàng)研究而言，間質(zhì)PD-L1表達(dá)與上皮內(nèi)PD-L1表達(dá)呈正相關(guān)。然而，腫瘤PD-L1表達(dá)組與基質(zhì)和上皮內(nèi)PD-L1表達(dá)組均無(wú)相關(guān)性。進(jìn)而表明，在所有組織學(xué)類(lèi)型的卵巢上皮癌中，只有間質(zhì)PD-L1高表達(dá)組與總生存率提高是有關(guān)聯(lián)的。由此可說(shuō)明，PD-L1是一個(gè)良好的獨(dú)立預(yù)后因素。

Wang等對(duì)107例漿液性卵巢癌晚期患者PD-L1的表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)，PD-L1（-）/上皮內(nèi)大量CD8TIL浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞患者相比于PD-L1（-）/上皮內(nèi)浸潤(rùn)度偏低患者中位OS更長(zhǎng)。Zhu等選取卵巢透明細(xì)胞癌晚期患者的PD-L1作為主要研究對(duì)象，最終發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)活性升高與腹腔積液陽(yáng)性、鉑類(lèi)耐藥和慢性疾病的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，PD-L1高表達(dá)組與PD-L1低表達(dá)組對(duì)比，PD-L1高表達(dá)組的PFS和OS均更差一些。Tan等采用定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)PD-1/PD-L1在外周血單核細(xì)胞中的表達(dá)。結(jié)果提示外周血單核細(xì)胞分化程度與患者外周血中PD-1/PD-L1表達(dá)量呈正相關(guān)。由此可以說(shuō)明，PD-1/PD-L1高表達(dá)是預(yù)測(cè)卵巢癌患者良好預(yù)后的一個(gè)重要檢測(cè)指標(biāo)。綜上所述，PD-L1在不同部位的不同表達(dá)，可能會(huì)對(duì)卵巢癌的預(yù)后產(chǎn)生影響。但是，PD-L1在外周血單核細(xì)胞中的功能作用機(jī)制尚不十分明確，仍有待深入探索。

3 PD- 1抗體在卵巢癌治療中的臨床應(yīng)用

3.1 PD- 1抗體治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌的應(yīng)用

納武單抗抗體是一種人工合成的基于新型PD-1的單克隆抗體。Hamanishi等研究人員近期進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于利用納武單抗治療晚期復(fù)發(fā)性卵巢癌的早期臨床試驗(yàn)，參與該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的20例順鉑耐藥卵巢癌患者均進(jìn)行篩查，分為高濃度表達(dá)水平組16例和低濃度表達(dá)水平組4例；然后以3 mg/kg的注射劑量每隔2～4周連續(xù)給予一次順鉑藥物，直到48周劑量滿足。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期觀察，共有8例（20%）患者身體出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中主要包括定向運(yùn)動(dòng)障礙、步態(tài)障礙、發(fā)熱、靜脈血栓等。患者的藥物總體完全反應(yīng)率大約為15%，產(chǎn)生的療效和并發(fā)癥與藥物化療類(lèi)似，但不同之處在于，利用這種PD-1抗體藥物治療卵巢癌的完全反應(yīng)速度較藥物化療更具備持久性。

Hodi等研究結(jié)果顯示了檢查點(diǎn)抑制劑在Ⅳ期卵巢癌患者中的首次抗癌作用，這項(xiàng)研究涉及另外一種單克隆抗體伊匹單抗。研究結(jié)果顯示，在短短幾個(gè)月的時(shí)間里就降低或穩(wěn)定了糖類(lèi)抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。在復(fù)發(fā)性鉑敏感性卵巢癌（NCT01711558）的Ⅱ期研究中，也同樣針對(duì)伊匹單抗進(jìn)行了研究。在此項(xiàng)研究中，按照10 mg/kg的劑量對(duì)40例患者每3周給予10 mg/kg伊匹單抗×4劑（誘導(dǎo)期），之后以相同的劑量標(biāo)準(zhǔn)每12周給藥1次，直至病情持續(xù)惡化或產(chǎn)生無(wú)法逆轉(zhuǎn)的藥物毒性。當(dāng)然，受到如疾病進(jìn)展（14例）、藥物毒性（17例）、死亡（1例）或其他/未報(bào)告（6例）等因素的影響，有38例患者（95%）并沒(méi)有完成誘導(dǎo)期。20例患者（50%）經(jīng)歷了3級(jí)或更嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，ORR為10.3%。

3.2 PD- 1抗體治療鉑耐藥卵巢癌的應(yīng)用

目前有一些研究者利用其他單克隆抗體，例如BMS-936559等作為基礎(chǔ)，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)分子路徑的方法可以有效提高順鉑耐藥卵巢癌組織對(duì)該種順鉑藥物的拮抗反應(yīng)力，延長(zhǎng)其PFS與OS。Liao等選擇了27例對(duì)卡鉑耐藥的卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜細(xì)胞癌的女性患者，使用帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑的方案進(jìn)行治療，結(jié)果顯示ORR為13.0%，中位PFS為4.6個(gè)月。TOPACIO研究60例鉑耐藥卵巢癌患者，將帕博利珠單抗與尼拉帕利聯(lián)用，最終ORR為18.3%。MEDIOLOA觀察32例鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，采用度伐魯單抗聯(lián)合奧拉帕利進(jìn)行治療，ORR為63.0%。目前也正在開(kāi)展將奧拉帕利與度伐魯單抗以及貝伐珠單抗聯(lián)合作為卵巢癌一線和維持治療方案的相關(guān)研究，其研究成果有待于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

3.3 PD- 1抗體治療難治性卵巢癌的應(yīng)用

在Ⅰb期研究（NCT01772004）中，對(duì)124例難治性卵巢癌患者探索阿維魯單抗的療效。根據(jù)每2周10 mg/kg的原則對(duì)其實(shí)施藥物治療。中位治療持續(xù)時(shí)間為12周。在6.4%的患者中有34起不良反應(yīng)同時(shí)發(fā)生，有8.1%的患者因?yàn)槔^發(fā)了相關(guān)不良反應(yīng)中途退出了試驗(yàn)。12例患者部分緩解，ORR為9.7%。其中有74例患者的腫瘤標(biāo)本接受了PD-L1的檢測(cè)，57例（77.0%）PD-L1陽(yáng)性，PD-L1陽(yáng)性患者的ORR為12.3%，PD-L1陰性患者的ORR僅僅為5.9%。這些數(shù)據(jù)表明，或許PD-L1陽(yáng)性表達(dá)可以作為預(yù)測(cè)卵巢癌免疫治療效果的一項(xiàng)標(biāo)志物。

4 免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑的治療不良反應(yīng)

盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑的興起為臨床帶來(lái)了不錯(cuò)的前景與效益，但在治療過(guò)程中難免會(huì)發(fā)生一些不良反應(yīng)。這是因?yàn)槊庖邫z查點(diǎn)抑制劑不僅只針對(duì)腫瘤特異性T細(xì)胞，這些藥物除了誘導(dǎo)理想的抗腫瘤免疫反應(yīng)外，還有可能意外激活非腫瘤特異性免疫反應(yīng)，這些免疫反應(yīng)是以在健康組織上表達(dá)自我抗原為目標(biāo)。事實(shí)上，與免疫相關(guān)的不良事件（immune-related adverse events，IRAES）已被廣泛報(bào)道。這種IRAES最常見(jiàn)的是皮膚病，如瘙癢和黏液炎；其他常見(jiàn)的IRAES還包括表現(xiàn)為腹瀉和免疫相關(guān)結(jié)腸炎的胃腸道窘迫癥狀；不常見(jiàn)的IRAES包括肝毒性、內(nèi)分泌疾病等；罕見(jiàn)的IRAMS中，神經(jīng)毒性、心血管毒性、胰腺炎、血液學(xué)異常和眼部表現(xiàn)等也已被報(bào)道。

5 小結(jié)與展望

在眾多的腫瘤治療方法中，免疫治療已經(jīng)凸顯出一定的優(yōu)勢(shì)，成為近年來(lái)的一大研究熱點(diǎn)，也取得了不少可喜的臨床成果。然而，免疫治療作為一種新技術(shù)，雖然有部分病例證實(shí)了其有效性，但是并未發(fā)展成熟，缺乏更多可靠的臨床實(shí)踐證據(jù)的支持和論證。同時(shí)也激勵(lì)學(xué)者們繼續(xù)探索和研究。相信未來(lái)免疫療法在卵巢癌的綜合治療中將有很大的應(yīng)用前景，延長(zhǎng)患者的生存期，改善其生活質(zhì)量。