淺談晚期結(jié)直腸癌的藥物治療

□王晰程

結(jié)直腸癌是我國常見的一種惡性腫瘤，隨著國民生活方式和飲食習慣的改變，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率不斷攀升，在全部惡性腫瘤中居第3位。結(jié)直腸癌起病隱匿、臨床表現(xiàn)不明顯、早期診斷率低，近一半患者首診即為晚期或手術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移進入晚期。

晚期結(jié)直腸癌的治療在這些年發(fā)生了較大變化，以往通常認為晚期結(jié)直腸癌不可治愈，而現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)通過有效的、優(yōu)化的治療可使部分晚期結(jié)直腸癌患者獲得治愈。具體治療方案的選擇取決于腫瘤的部位、病理類型、分子生物學特征以及患者的具體狀況，醫(yī)生會有計劃地、合理地、個體化地安排現(xiàn)有的各種治療手段，如手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療，以最大程度地提高治療效果，同時最大程度地降低治療的毒副作用，盡可能地延長患者生存期，最大程度地保留臟器功能、改善患者生活質(zhì)量。

藥物治療是晚期結(jié)直腸癌患者的首選。根據(jù)作用機制，藥物治療主要分為化療、靶向治療和免疫治療。其中，化療是最主要的基石藥物，但隨著靶向治療、免疫治療與基因分型研究的深入，越來越多效果好、副作用少的藥物成為結(jié)直腸癌患者個體化治療和綜合治療的新選擇。這里，我們簡述用于晚期結(jié)直腸癌的藥物及常用的藥物治療布局，并且強調(diào)三線治療的優(yōu)化選擇。

晚期結(jié)直腸癌的藥物簡述

晚期結(jié)直腸癌的治療方案包括化療、靶向治療和免疫治療。在進行治療前，一定要進行基因檢測，因為醫(yī)生會基于原發(fā)病灶的位置、基因突變及生物標記物檢測情況制訂治療方案。

1.化療 目前，治療晚期結(jié)直腸癌常用的化療藥物包括氟尿嘧啶類、伊立替康、奧沙利鉑和雷替曲塞等。

2.靶向治療 近幾年，隨著精準治療的發(fā)展，結(jié)直腸癌也逐漸走入多樣化的精準治療階段。目前可實現(xiàn)治療的靶點和靶向藥物主要包括針對表皮生長因子受體（EGFR）的西妥昔單抗和帕尼單抗，針對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的貝伐珠單抗、阿柏西普，針對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的雷莫蘆單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼，針對HER2的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼，針對BRAF的維莫非尼、康奈非尼，針對NTRK的拉羅替尼等，但其中部分藥物還未在國內(nèi)上市。

3.免疫治療近年來免疫治療在各類腫瘤中都風頭正勁。目前國內(nèi)外不同種類的程序性死亡受體1（PD1）及程序性死亡-配體1（PD-L1）抑制劑多達數(shù)十種，但目前僅限于錯配修復基因缺陷（dMMR）/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的患者，這部分患者在晚期腸癌患者中僅占不到5%，并且基于KEYNOTE-177研究的數(shù)據(jù)和其他相關的臨床證據(jù)，PD-1抑制劑很可能成為dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌患者首選的一線標準治療方案，但在實踐中，仍然需要對這部分患者制定個體化的PD-1抑制劑使用策略。

晚期結(jié)直腸癌的整體藥物治療策略

1.一線治療 晚期結(jié)直腸癌的初始治療，通常會選擇兩種甚至三種化療藥物聯(lián)合，常用的初始標準組合方案包括：

FOLFOX（亞葉酸/5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑）

CAPEOX（卡培他濱+奧沙利鉑）

FOLFIR（亞葉酸/5-氟尿嘧啶+伊立替康）

FOLFOXIR（亞葉酸/5-氟尿嘧啶+伊利替康+奧沙利鉑）

這些化療治療方案通常與靶向藥物貝伐珠單抗或者西妥昔單抗聯(lián)合使用，醫(yī)生會通過對患者體力情況、基因狀態(tài)和原發(fā)灶部位等進行綜合考量后制訂治療搭配方案。

2.二線治療 如果患者出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性時，就需要換一個治療方案，即進入二線治療。二線治療通常也是首選化療與靶向治療聯(lián)用。

3.三線及后線治療 結(jié)直腸癌一線和二線的藥物方案選擇，通常是一些比較標準的化療藥和靶向藥。從三線治療開始屬于后線治療。通過綜合考量制訂的一線、二線治療方案在臨床實踐中使患者的生存時間得到了一定程度的延長，疾病進展后患者對三線治療的需求也在逐步提升。

優(yōu)化晚期結(jié)直腸癌的后線治療策略

瑞戈非尼在結(jié)直腸癌后線治療中開啟了先河，填補了整個結(jié)直腸癌治療領域的空白。隨著近年來在三線治療中的探索，出現(xiàn)了許多新的治療策略。目前，中國的CSCO指南中主要優(yōu)先推薦的三線治療藥物，包括瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）。隨著晚期結(jié)直腸癌三線治療選擇變得更加豐富，三線治療藥物的選擇要全面布局，在考慮療效的同時，還需要關注藥物的安全性和耐受性，有效治療的同時維持患者的體能狀況，讓患者過有質(zhì)量的生活。

化療可能貫穿結(jié)直腸癌的一二線治療，但長期化療或化療再挑戰(zhàn)可能帶來許多問題，包括化療至三線時許多患者接受了大量化療藥物導致嚴重的血液毒性等不良反應。另外，化療長期使用會產(chǎn)生多藥耐藥問題。因此，多線化療后，三線優(yōu)先使用非化療方案，可能有助于控制腫瘤組織中化療的耐藥克隆，恢復敏感克隆，從而提高腫瘤的化療敏感性。瑞戈非尼這類多靶點抗血管生成藥物被證實具有良好的安全性和療效。

從化療藥物到靶向藥物到免疫檢查點抑制劑等藥物研發(fā)的進步、合理的聯(lián)合治療、優(yōu)化的治療順序?qū)τ谘娱L結(jié)直腸癌患者生存期起著重要作用。目前晚期結(jié)直腸癌的生存時間由之前的不到1年提升至3年，并且有20%的患者可以生存5年甚至更長的時間，甚至一些患者可以達到臨床治愈。