化療致腸黏膜炎的病理機(jī)制研究進(jìn)展

【摘要】腸黏膜炎是惡性腫瘤化療過程中最常見的不良反應(yīng)，是導(dǎo)致腫瘤患者中止化療的主要原因，不僅影響治療效果，還會(huì)嚴(yán)重降低腫瘤患者的生存質(zhì)量?；熤履c黏膜炎的作用機(jī)制較復(fù)雜，臨床也未有療效確切的藥物。故本文綜述了化療致腸粘膜損傷的病因機(jī)制，以期為該病的治療和藥物的應(yīng)用提供參考。

【關(guān)鍵詞】化療;腸黏膜炎;病理機(jī)制

【中圖分類號(hào)】R574 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.13.211

化療是目前治療癌癥的主要手段之一，和放療、手術(shù)并稱惡性腫瘤的三大治療方法?；熕幬镌跉┘?xì)胞的同時(shí)，也會(huì)侵襲正常的細(xì)胞，特別是增殖較快的細(xì)胞。所以腫瘤患者在接受化療時(shí)，會(huì)不同程度的出現(xiàn)一些毒副作用，如消化系統(tǒng)反應(yīng)、骨髓抑制、出現(xiàn)脫發(fā)及肝腎功能受損等。其中最常見的便是消化系統(tǒng)反應(yīng)，患者會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等表現(xiàn)，甚至可能會(huì)出現(xiàn)血性腹瀉的癥狀，導(dǎo)致患者不得不暫時(shí)中斷化療，從而嚴(yán)重影響了癌癥患者的生存質(zhì)量。

以氟尿嘧啶（5-FU）、甲氨蝶呤、伊立替康等為代表的抗腫瘤藥物，在抑制或殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，又會(huì)使正常組織的細(xì)胞受到損傷，尤其是人體中增殖較快的血液、淋巴組織細(xì)胞、腸道上皮細(xì)胞等。特別是對(duì)消化道黏膜會(huì)引起嚴(yán)重?fù)p傷，化療會(huì)使患者的腸黏膜屏障受損，腸道吸收能力下降，腸道免疫功能下降等，導(dǎo)致病情出現(xiàn)惡化，甚至對(duì)生命造成危險(xiǎn)[1]。有研究顯示大約80%接受氟尿嘧啶治療的癌癥患者出現(xiàn)了腸粘膜炎[2]。

生理情況下，機(jī)體的腸道黏膜屏障能夠阻止腸道內(nèi)的一些有害物質(zhì)如細(xì)菌和內(nèi)毒素穿過腸粘膜進(jìn)入人體內(nèi)其他組織、器官和血液循環(huán)，能防止機(jī)體受到毒素的侵害，從而使機(jī)體處于正常健康的狀態(tài)[3-5]。它是由腸黏膜上皮細(xì)胞、腸道微生物、免疫球蛋白、腸道相關(guān)淋巴組織、腸粘液、膽鹽等組成。正常情況下，腸道具有屏障作用，能有效地阻攔腸道內(nèi)500多種腸道內(nèi)細(xì)菌和毒素。當(dāng)腸道黏膜屏障受到破壞，腸道內(nèi)的一些有害物質(zhì)如細(xì)菌和毒素就會(huì)突破腸黏膜的屏障，向腸腔外組織、器官移位[6]。

1 細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)

多數(shù)化療藥物是通過抑制DNA或RNA的合成殺傷癌細(xì)胞，同時(shí)也損傷了大量正常的細(xì)胞。由于其化療藥物的細(xì)胞毒性，常會(huì)誘導(dǎo)大量促炎性細(xì)胞因子的分泌，如TNF-ɑ、IL-1β、INF-γ、IL-6等[7]。炎性介質(zhì)如致炎因子、前列腺素及花生四烯酸等會(huì)破壞腸黏膜細(xì)胞之間的緊密連接，腸道通透性升高，使腸道黏膜屏障功能減弱，腸道上皮細(xì)胞凋亡和壞死增加，小腸絨毛及隱窩受損，一些有害細(xì)菌或毒素就進(jìn)入腸道內(nèi)，引起腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而出現(xiàn)各種消化道不良反應(yīng)。

有研究表明，通過腹腔注射100 mg/kg 5-FU構(gòu)建小鼠腸粘膜炎模型，腸黏膜出現(xiàn)了細(xì)胞浸潤和炎癥，促炎性細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α 等表達(dá)升高，同時(shí)腸黏膜中MPO活性增強(qiáng)。小腸的形態(tài)結(jié)構(gòu)也發(fā)生了明顯的變化，腸絨毛高度縮短，隱窩破壞[8]。徐露等[9]通過5-FU化療引起的大鼠腸黏膜損傷模型，大鼠空腸組織伊文斯藍(lán)濃度顯著升高，血清白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子α 含量明顯增加，病理形態(tài)顯示，空腸組織腸絨毛高度、絨毛與隱窩高度比值也明顯降低。

2 腸道菌群失調(diào)

在生理?xiàng)l件下，人體腸道內(nèi)存有大量益生菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等，這些有益菌對(duì)維持人體健康具有重要的意義，腸內(nèi)的細(xì)菌能夠利用腸內(nèi)的物質(zhì)合成B族維生素及維生素K，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，從而促進(jìn)食物的消化，還能夠參與物質(zhì)的代謝，促進(jìn)微量元素的吸收，抑制致病微生物的生長等，對(duì)維持腸道菌群的平衡具有重要作用[10-13]?；熕幬飼?huì)使腸粘膜屏障受損，腸道通透性增強(qiáng)，一些有害菌就會(huì)進(jìn)入腸道內(nèi)，有益菌的數(shù)量和比例降低，從而出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。

化療破壞腸道的緊密連接，增高腸道通透性，導(dǎo)致腸道隱窩細(xì)胞凋亡增加和腸絨毛萎縮，腸道微生物能通過調(diào)節(jié)腸道細(xì)胞之間的緊密連接，從而調(diào)節(jié)腸道的屏障功能[14]。

宋思媛等[15]研究顯示通過注射環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)小鼠免疫抑制模型，小鼠腸道菌群的組成發(fā)生改變，優(yōu)勢菌群如乳桿菌、伯克菌、海洋螺菌、普雷沃菌和短桿菌數(shù)量減少，而致病菌紫單胞菌和疣微菌的數(shù)量增加。String等[16]研究顯示，5-FU誘導(dǎo)大鼠腸粘膜炎模型后，大鼠體內(nèi)有益菌乳酸菌、雙歧桿菌在給予5-FU后12 小時(shí)后其菌群的數(shù)量減少，而致病菌梭菌屬、腸球菌屬和大腸桿菌則在給予5-FU后24、48 小時(shí)候其數(shù)量增加。

臨床研究也表明腫瘤患者接受化療藥物治療后，腸道菌群也有明顯改變。常用的抗代謝藥物如5-FU、伊立替康等可引起腸道微生物的改變。Jutta等[17]研究顯示，接受化療藥物治療的17名腫瘤患者的腸道菌群發(fā)生了改變，其體內(nèi)的乳酸桿菌、雙歧桿菌的水平明顯降低，而有害細(xì)菌腸球菌的數(shù)量增加。

3 腸道粘膜免疫功能下降

由淋巴細(xì)胞、淋巴組織、淋巴小結(jié)、巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞等參與組成了機(jī)體免疫防御的第一道防線[18]，當(dāng)腸道黏膜受到細(xì)菌及毒素的刺激后，黏膜內(nèi)的淋巴組織就會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，腸道內(nèi)的黏膜組織則會(huì)分泌免疫球蛋白，以防御細(xì)菌、病毒及其他有害抗原物質(zhì)的侵襲。

化療藥物可直接損傷腸粘膜，使細(xì)胞間緊密連接破壞，從而使腸黏膜通透性增加，細(xì)菌毒素就會(huì)進(jìn)入體內(nèi)，導(dǎo)致患者腸道菌群失調(diào)，腸道內(nèi)的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的漿細(xì)胞下降。sIgA是腸黏膜最重要的免疫球蛋白，是防止病原體入侵機(jī)體的第一道防線，對(duì)各種細(xì)菌和病毒都有防御作用。

陳彬等[19]通過XELOX、FOLFOX4方案對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療，使用化療藥物后，患者體內(nèi)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+ 、sIgA水平下降。周華等[20]研究發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺會(huì)引起腸粘膜的免疫功能出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致IgA+ 和CD3+ 細(xì)胞水平下降，Peyer結(jié)總細(xì)胞數(shù)量降低。

4 總結(jié)

本文通過對(duì)化療引起腸黏膜炎的病理機(jī)制的綜述，總結(jié)了化療對(duì)腸黏膜炎可能的作用靶點(diǎn)，以期為該病的治療及藥物的應(yīng)用提供參考。

參考文獻(xiàn)：

[1]張頻，馮奉儀，王燕，等. 開普拓治療中國人晚期大腸癌初步結(jié)果[J].實(shí)用癌癥雜志，2000，15（4）：423-425.

[2] Elting，L.S.，Cooksley，C.，Chambers，M.，et al.，2003.The burdens of cancer therapy[J]. Cancer 98，1531-1539.

[3]楊書良， 李蘭梅， 陳育民. 腸黏膜屏障的構(gòu)成與功能研究進(jìn)展[J]. 臨床薈萃 2008，（23）： 1809-1811.

[4] Barrett KE. New ways of thinking about （and teaching about） intestinal epithelial function[J]. Adv Physiol Educ 2008，（32）： 25-34.

[5]高金生，楊書良. 腸黏膜屏障損傷的原因與機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 世界華人消化雜志，2009，（15）：1540-1544.

[6]黎介壽. 腸衰竭-概念： 營養(yǎng)支持與腸黏膜屏障維護(hù)[J]. 腸外與腸內(nèi)營養(yǎng) 2004，（11）： 65-67.

[7]立彥，傅雷，林艷麗，等. 腫瘤病人細(xì)胞免疫功能狀態(tài)及其臨床意義[J]. 放射免疫學(xué)雜志，2010，23（3）：330-332.

[8] CT Chang，TY Ho，H Lin， et al. 5-Fluorouracil induced intestinal mucositis via nuclear factor-κB activation by transcriptomic analysis and in vivo bioluminescence imaging[J]. PLoS One ， 2012， 7（3）：e31808

[9] 徐露， 王嫻， 王宣瓔， 等. 姜黃素介導(dǎo)IL-6/STAT3信號(hào)通路修復(fù)結(jié)腸癌5-FU化療引起的腸黏膜損傷[J]. 中國中藥雜志，2021，46（03）： 670-677.

[10] Hawrelak JA， Myers SP. The causes of intestinal dysbiosis： a review[J]. Altern Med Rev 2004; 9： 180-197.

[11] Kanauchi O， Mitsuyama K， Araki Y， Andoh A.Modification of intestinal flora in the treatment of inflammatory bowel disease[J]. Curr Pharm Des 2003; 9：333-346.

[12] Sartor RB. Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases： antibiotics， probiotics， and prebiotics[J]. Gastroenterology 2004; 126： 1620-1633.

[13]DotanI， RachmilewitzD. Probiotics in inflammatory bowel disease： possible mechanisms of action[J]. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21： 426-430.

[14]董為為， 唐艷， 叢麗敏， 等.化療對(duì)腸道菌群及血清5-羥色胺水平的影響[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2017，29（05）：615-618.

[15]宋思媛，王欣，王澤旭，等. 銀耳多糖對(duì)免疫抑制小鼠腸道菌群的保護(hù)作用[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2020，32（07）：772-776.

[16] Stringer AM， Giboson RJ， Logan RM， et al. Gastrointestinal microflora and mucins may play a critical role in the development of 5-fluorouracil-induced gastrointestinal mucositis[J]. Exp Biol Med，2009，234（4）：430-441.

[17] Zwielehner J，? Lassl C， Hippe B，et al.Changes in Human Fecal Microbiota Due to Chemotherapy Analyzed by TaqMan-PCR， 454 Sequencing and PCR-DGGE Fingerprinting[J]. PLoS One， 2011，6（12）：e28654.

[18]段建華. 腸粘膜屏障研究進(jìn)展[J]. 實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2004，20（2）： 212-214.

[19]陳彬，梁芳，袁旭，等. 健脾解毒方加減對(duì)脾氣虧虛癥晚期結(jié)直腸癌化療患者腸道菌群及免疫功能的影響[J]. 中醫(yī)雜志，2020，61（05）： 423-427.

[20]周華，王培訓(xùn)，劉良，等. 環(huán)磷酰胺對(duì)小鼠Peyer’s結(jié)合腸道粘膜相關(guān)淋巴細(xì)胞的影響[J].中國免疫學(xué)雜志，2000，17（6）：81-83.

作者簡介：譚婉賢（1991.11-），女，漢族，四川廣安人，碩士研究生，主要從事中醫(yī)健康管理研究。