《化妝品監(jiān)督管理條例》背景下《化妝品安全評估技術(shù)導(dǎo)則》的解讀芻議

唐穎，張兆倫，曹力化，熊紫怡，張茜，劉磊

1.北京工商大學(xué) 化學(xué)與材料工程學(xué)院，北京 100048；2.北京工商大學(xué) 中國輕工業(yè)化妝品重點實驗室，北京 100048

0 引言

近年來，我國化妝品行業(yè)高速發(fā)展，已成為全球第二大化妝品市場. 隨著化妝品日益成為普通民眾的生活必需品，化妝品安全問題越來越引起消費者和社會各界的廣泛關(guān)注. 2020年6月，《化妝品監(jiān)督管理條例》[1](以下簡稱為新《條例》)的頒布是對我國化妝品法規(guī)的全面升級和更新，其中對化妝品全生命周期的安全監(jiān)管是一大亮點[2]. 在新《條例》頒布之前，《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》(2015版)是保障我國化妝品原料安全性的重要檢測技術(shù)法規(guī)[3]，其毒理學(xué)試驗方法部分于2016至2021年間進行過4次增補與修訂. 在化妝品產(chǎn)品的安全評估方面，2021年4月，國家藥品監(jiān)督管理局頒布了《化妝品安全評估技術(shù)導(dǎo)則(2021年版)》[4](以下簡稱《技術(shù)導(dǎo)則》)，自2021年5月1日起正式實施. 《技術(shù)導(dǎo)則》是將國際先進風(fēng)險評估理念和技術(shù)與我國目前化妝品市場監(jiān)管現(xiàn)狀相結(jié)合而提出的一套具有前瞻性的化妝品安全評估體系，對保障化妝品質(zhì)量安全和消費者權(quán)益，以及促進我國化妝品產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展等具有重要意義.

1 《技術(shù)導(dǎo)則》帶來的變革與影響

新《條例》出臺前，我國的化妝品安全評估主要參考2015年頒布的《化妝品安全風(fēng)險評估指南》(征求意見稿)[5](以下稱《評估指南》)及2010年頒布的《化妝品中可能存在安全性風(fēng)險物質(zhì)風(fēng)險評估指南》[6]. 與《評估指南》相比，《技術(shù)導(dǎo)則》中對評估人員責(zé)任的強化、風(fēng)險評估程序的補充、評估方法的優(yōu)化、對兒童化妝品安全評估的增加及系列配方評估程序的簡化是新法規(guī)的重點與亮點(詳見表1).

表1 《技術(shù)導(dǎo)則》與《評估指南》的主要內(nèi)容對比Table 1 The main contents comparison between Technical Guidelines for Cosmetic Safety Assessment (2021 Edition) and Guidelines for Cosmetic Safety Risk Assessment of Potential Risk Ingredients From Cosmetics(2010)

1.1 強調(diào)安全評估人員的責(zé)任，確保評估結(jié)果真實可靠

《評估指南》要求安全評估人員需要取得大學(xué)本科以上文憑或其他正式資格證明，《技術(shù)導(dǎo)則》不再對安全評估人員設(shè)置學(xué)歷門檻，但對安全評估人員的責(zé)任感和專業(yè)性提出了更高的要求. 《技術(shù)導(dǎo)則》明確規(guī)定了安全評估人員要對評估報告的科學(xué)性、準(zhǔn)確性、真實性和可靠性負(fù)責(zé)，且評估人員的簡歷與簽名應(yīng)附在評估報告之后. 與此同時，《技術(shù)導(dǎo)則》要求自行或委托專業(yè)機構(gòu)開展安全評估的化妝品注冊人、備案人也需要對安全評估報告的真實性與科學(xué)性負(fù)責(zé).

1.2 增加致敏風(fēng)險評估，進一步完善風(fēng)險評估程序

《技術(shù)導(dǎo)則》完善了化妝品風(fēng)險評估程序的更多細(xì)節(jié). 首先，在危害識別方面，補充了光變態(tài)反應(yīng)、腐蝕性、重復(fù)劑量毒性、吸入暴露等健康危害效應(yīng)，使得在毒理學(xué)安全評價、風(fēng)險評估等方面所采用的危害識別指標(biāo)與《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》(2015版)[7]及更新相配套；其次，在劑量反應(yīng)關(guān)系評估中，對致敏性原料增加了預(yù)期無誘導(dǎo)致敏劑量(NESIL)的評估方法[8-9]；最后，在暴露評估中，采用了歐盟消費者安全科學(xué)委員會(SCCS)最新版的《化妝品原料安全性評估指南》[10]中的透皮吸收實驗方法，以獲得原料和(或)風(fēng)險物質(zhì)的透皮吸收實驗數(shù)據(jù)，并增加了在缺乏透皮吸收實驗數(shù)據(jù)時皮膚對不同分子量原料吸收率的估算原則.

1.3 注重新方法和歷史證據(jù)的運用，構(gòu)建復(fù)雜原料的評估體系

各種天然動植物提取物和生物發(fā)酵原料的研發(fā)是近年來化妝品市場的新熱點，然而，其組成成分的復(fù)雜性也給化妝品原料的安全風(fēng)險評估帶來了一定的挑戰(zhàn)[11]. 《技術(shù)導(dǎo)則》在原料規(guī)格要求、安全評估方法和安全評估報告證據(jù)來源3個方面做了進一步完善，以最大程度地保障復(fù)雜生物原料的安全性，減少其在產(chǎn)品應(yīng)用中的安全隱患.

在原料規(guī)格要求方面，對于動物來源的原料，要求其理化性質(zhì)報告中提供特征性成分含量，而生物技術(shù)原料需要提供原料制備的具體生物技術(shù)類型/方式.

在安全評估方法方面，增補了國際上常用的毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)、分組/交叉參照等新方法[12-13]. 其中，TTC方法可用于缺乏系統(tǒng)毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)、化學(xué)結(jié)構(gòu)明確且含量較低、不包含嚴(yán)重致突變警告結(jié)構(gòu)的原料或風(fēng)險物質(zhì)的安全評估；而分組/交叉參照方法可用于缺乏毒理學(xué)數(shù)據(jù)的非功效原料或風(fēng)險物質(zhì)的安全評估.

在安全評估報告證據(jù)方面，《技術(shù)導(dǎo)則》允許化妝品企業(yè)將已上市(至少3 a)產(chǎn)品中的原使用濃度和化妝品監(jiān)管部門公布的原料最高歷史使用量作為安全評估報告的證據(jù)來源和參考. 與之相配合，2021年4月，國家藥品監(jiān)督管理局頒布了修訂后的《化妝品禁用原料目錄》[14]和《已使用化妝品原料目錄(2021版)》[15]. 其中化妝品原料最高歷史使用量的信息可作為化妝品安全評估新的參考依據(jù). 按照新法規(guī)，配方使用量如果與“最高歷史使用量”相同或更低，不需給出安全評估數(shù)據(jù)，反之則需提供安全評估數(shù)據(jù)[16]. 這意味著我國監(jiān)管部門對化妝品原料的準(zhǔn)用類別和添加量都有了更加明確的要求.

1.4 增加兒童化妝品的評估要求，有力凈化兒童化妝品市場

針對目前我國兒童化妝品市場魚龍混雜、安全問題頻出的現(xiàn)狀[17-18]，《技術(shù)導(dǎo)則》規(guī)定兒童化妝品投放市場前，所有原料和產(chǎn)品皆需進行并通過安全評估. 此外，《技術(shù)導(dǎo)則》結(jié)合我國兒童的生理特點，明確了針對兒童化妝品安全評估的技術(shù)要求[19]，具體包括：1)在危害識別、暴露量計算等方面，應(yīng)考慮兒童具有皮膚屏障、發(fā)育功能不全等生理特點，需進行單獨評審；2)化妝品企業(yè)需明確兒童化妝品配方設(shè)計的原則，并對配方使用原料的必要性進行說明；3)具有長期安全使用歷史的原料是兒童化妝品的首選，非必要情況一般不允許使用特殊化妝品原料及納米技術(shù)等新技術(shù)制備的原料，若必須使用時，需說明原因，并進行安全評估. 與此同時，2021年6月18日，國家藥品監(jiān)督管理局公布了《兒童化妝品監(jiān)督管理規(guī)定(征求意見稿)》[20]，這是我國出臺的第一部專門針對兒童化妝品的法規(guī). 該法規(guī)全方位地規(guī)范了兒童化妝品市場，包括生產(chǎn)經(jīng)營活動、監(jiān)督管理等方面，進一步加強了對兒童化妝品的監(jiān)管力度，切實保障兒童健康.

1.5 簡化系列產(chǎn)品的評估要求，更好地釋放企業(yè)創(chuàng)新活力

針對目前市場上多色號、多香型等系列化妝品產(chǎn)品，《技術(shù)導(dǎo)則》規(guī)定在安全評估時可只對產(chǎn)品基礎(chǔ)配方中的調(diào)整組分進行評估，以確保產(chǎn)品安全(其他情況詳見表1). 這一舉措，在嚴(yán)格把控產(chǎn)品質(zhì)量安全的同時，減少了評估工作量，提高了對系列配方產(chǎn)品的安全評估效率，從而減輕了企業(yè)負(fù)擔(dān)，釋放了企業(yè)研發(fā)系列美妝產(chǎn)品的創(chuàng)新活力.

綜上所述，《技術(shù)導(dǎo)則》實現(xiàn)了將化妝品安全監(jiān)管中的問題與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的有機結(jié)合.首先，將規(guī)范安全評估人員、補充風(fēng)險評估程序等舉措作為切入點，進一步強調(diào)了化妝品安全風(fēng)險評估工作的專業(yè)性和真實性；其次，從化妝品原料的安全性入手，通過構(gòu)建與新《條例》相配套的評估體系，補充原料安全評估的不足之處(如復(fù)雜原料、兒童化妝品原料的使用)，從根本上對化妝品的安全性進行嚴(yán)格把控；最后，對兒童化妝品安全評估進行補充，并對系列配方安全評估進行簡化，考慮了化妝品應(yīng)用的敏感人群及其使用產(chǎn)品暴露評估的特殊性，多方位、深層次地完善了我國現(xiàn)有化妝品的安全評估體系.

2 《技術(shù)導(dǎo)則》的風(fēng)險評估基本原則

化妝品安全評估的宗旨是確?；瘖y品原料及其最終產(chǎn)品在正常和可預(yù)見條件下使用時是安全的. 化妝品的定量風(fēng)險評估包括危害識別、劑量反應(yīng)關(guān)系評估、暴露評估和風(fēng)險特征描述4個步驟[21]. 目前，化妝品安全評估的對象包括化妝品原料(存在閾值)、致癌物(無閾值)和皮膚致敏物(在誘導(dǎo)接觸階段有閾值)[2]. 下面就《技術(shù)導(dǎo)則》對這三類物質(zhì)的風(fēng)險評估基本原則(見表2)及與歐盟評估程序的異同之處進行闡述.

表2 《技術(shù)導(dǎo)則》對化妝品原料、致癌物和皮膚致敏物的評估原則Table 2 Evaluation principles of cosmetic ingredients, carcinogens and skin allergens of Technical Guidelines for Cosmetic Safety Assessment

2.1 化妝品原料

2.2 致癌物

對于原料和(或)風(fēng)險物質(zhì)的無閾值致癌效應(yīng)，首先通過T25、BMD等來進行劑量反應(yīng)關(guān)系評估，然后通過計算LCR描述風(fēng)險特征[22].

致癌風(fēng)險的評估方法與歐盟《化學(xué)品的注冊、評估、授權(quán)和限制》采用的方法基本一致，其區(qū)別在于我國與歐盟對LCR的風(fēng)險閾值設(shè)定有所不同[23]. 《技術(shù)導(dǎo)則》規(guī)定，如果該原料或風(fēng)險物質(zhì)的LCR<10-5，則認(rèn)為其引起癌癥的風(fēng)險性較低，可以安全使用. 而歐盟法規(guī)規(guī)定，一般人群的“指示性可耐受癌癥風(fēng)險水平”為10-6，對于致癌物的風(fēng)險評估執(zhí)行了更為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)[24]. 此外，歐美等國家使用BMD10作為基準(zhǔn)劑量下限，并建議使用接觸限度的參數(shù)來評估致癌風(fēng)險，但《技術(shù)導(dǎo)則》中并未對此進行詳細(xì)規(guī)定[25].

2.3 皮膚致敏物

對于存在致敏風(fēng)險的原料和(或)風(fēng)險物質(zhì)，可通過NESIL進行劑量反應(yīng)關(guān)系評估. 《技術(shù)導(dǎo)則》中將AEL與全身暴露量(SED)進行比較，當(dāng)SED>AEL時，認(rèn)為存在致敏風(fēng)險[26]. 而歐盟消費者安全科學(xué)委員會(SCCS)的《化妝品原料安全評估指南》(第11版)則將AEL與消費者實際暴露水平(CEL)進行比較，主要應(yīng)用于香精香料的風(fēng)險評估[27-28]. 經(jīng)過多年積累，歐盟通過全面了解消費者的暴露方式、暴露水平、暴露時間等因素已掌握了CEL，而我國尚未構(gòu)建相關(guān)暴露水平數(shù)據(jù)庫[29]. 此外，下一代風(fēng)險評估方法(NGRA)也被SCCS推薦用于皮膚致敏安全性評估框架[30]，有望對我國的化妝品致敏風(fēng)險評估工作提供新的方法學(xué)參考. 另外，皮膚致敏風(fēng)險評估結(jié)果的成功與否取決于上市后不良反應(yīng)的監(jiān)測結(jié)果，即產(chǎn)品上市后并不意味著監(jiān)管部門和企業(yè)就可以一勞永逸，因此,對產(chǎn)品上市后進行不良反應(yīng)監(jiān)測尤為重要[31].

總之，我國化妝品安全評估的基本步驟和原則與歐盟等較早制定化妝品安全評估相關(guān)法規(guī)的國家和地區(qū)基本一致，體現(xiàn)了法規(guī)的國際性，但在建立我國自有的暴露模型、發(fā)展化妝品安全評估新技術(shù)，尤其是非動物測試替代方法和整合測試策略(IATA)，以及完善產(chǎn)品上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測體系等方面仍存在一定差距.

3 結(jié)語與展望

《技術(shù)導(dǎo)則》是新《條例》在化妝品安全評估方面重要的二級法規(guī)，也是我國目前為止唯一頒布施行的安全風(fēng)險評估技術(shù)法規(guī). 《技術(shù)導(dǎo)則》的推行與實施將對化妝品相關(guān)監(jiān)管部門、行業(yè)和企業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響：1)對于化妝品監(jiān)管部門，安全評估體系與制度的完善將減輕監(jiān)管部門壓力，提升監(jiān)管效率，實現(xiàn)真正意義上的簡政放權(quán)；2)對于化妝品行業(yè)，風(fēng)險評估細(xì)則的補充和安全評估體系的完善將規(guī)范行業(yè)秩序，提高化妝品從業(yè)人員對化妝品安全評估工作的重視度和專業(yè)性，提升行業(yè)的整體技術(shù)水平；3)對于化妝品企業(yè)，評估方法的優(yōu)化及系列配方產(chǎn)品的安全評估簡化將提升產(chǎn)品安全評估效率，簡化企業(yè)的安全評估流程，激發(fā)企業(yè)的創(chuàng)新熱情.

針對我國目前化妝品市場的質(zhì)量安全問題，《技術(shù)導(dǎo)則》等系列化妝品安全評估相關(guān)法規(guī)提出了解決方案和技術(shù)支持，這些法規(guī)的頒布奠定了凈化化妝品市場安全環(huán)境、維護消費者權(quán)益的重要法律基礎(chǔ). 建議化妝品企業(yè)可以從以下幾個方面積極應(yīng)對：1)關(guān)注政府的信息發(fā)布和政策解讀，培養(yǎng)風(fēng)險評估人員，提高風(fēng)險管理能力；2)建立完善企業(yè)產(chǎn)品和原料的風(fēng)險監(jiān)測數(shù)據(jù)庫，積極學(xué)習(xí)新方法(如TTC、分組/交叉參照)，并將其應(yīng)用于復(fù)雜天然原料的風(fēng)險評估；3)通過借鑒歐盟化妝品新原料和新技術(shù)產(chǎn)品安全性評估的先進經(jīng)驗，如納米材料毒性、內(nèi)分泌干擾毒性、兒童化妝品風(fēng)險計算等，進一步完善我國化妝品的風(fēng)險評估體系.