中西醫(yī)結(jié)合治療小兒重癥肺炎療效和安全性的Meta分析

胡詩(shī)蕊，王菀，崔紅生，2

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100020； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸科，北京 100020)

肺炎是兒科常見的內(nèi)科疾病，發(fā)病率高，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、氣促、呼吸困難及肺部固定細(xì)濕啰音，嚴(yán)重危害兒童健康[1]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組于2007年制訂的小兒重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為：與普通肺炎相比，小兒重癥肺炎出現(xiàn)精神狀態(tài)上激惹或嗜睡，食欲明顯減退，出現(xiàn)拒食的情況，并表現(xiàn)出胸壁凹陷、發(fā)紺、間歇性呼吸暫停等臨床癥狀及體征方面的區(qū)別[2]。

小兒重癥肺炎發(fā)病率高，且起病較快，病情嚴(yán)重，全身各系統(tǒng)均可能受累，是我國(guó)嬰幼兒死亡的主要原因。小兒重癥肺炎的病原體由病毒、細(xì)菌、支原體構(gòu)成，主要以病毒感染為主?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療一般為經(jīng)驗(yàn)性用藥，根據(jù)病理分析結(jié)果選用相應(yīng)抗生素，必要時(shí)聯(lián)合激素、采用呼吸機(jī)以及相關(guān)并發(fā)癥的對(duì)癥治療等。中醫(yī)將小兒肺炎稱為“肺炎喘嗽”，治則以“開肺化痰，止咳平喘”為主，隨證施治。近年來(lái)，運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合方法治療小兒重癥肺取得了一定的臨床療效，但研究療效及安全性缺乏循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療小兒重癥肺炎的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CKBM)中中西醫(yī)結(jié)合治療小兒重癥肺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。檢索詞：重癥肺炎、壞死性肺炎、肺炎、壞死性、難治性肺炎；兒童、小兒、嬰幼兒、患兒；中醫(yī)學(xué)、中草藥、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、中西醫(yī)結(jié)合、湯劑、復(fù)方。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2020年5月3日。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：國(guó)內(nèi)采用中西醫(yī)結(jié)合治療小兒重癥肺炎的RCT或只提及“隨機(jī)對(duì)照”“隨機(jī)分組”“隨機(jī)”等字樣的文章；采用盲法或非盲法。②研究對(duì)象：小兒重癥肺炎患者，診斷符合綜合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組于2007年制訂的小兒重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]或《實(shí)用兒科學(xué)臨床實(shí)踐》[3]或WHO兒童急性呼吸道感染防治規(guī)劃重癥肺炎的概念或《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[4]等制訂的小兒重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)或《50年來(lái)小兒肺炎診治策略的變遷》[5]總結(jié)的小兒重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)兒科學(xué)》[6]《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中肺炎喘嗽標(biāo)準(zhǔn)。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用中藥湯劑或中藥注射液結(jié)合西醫(yī)治療，對(duì)照組為單純西醫(yī)治療。④結(jié)局指標(biāo)：臨床治療的病死率、有效率、癥狀及體征改善時(shí)間、肺功能指標(biāo)[最大呼氣中期流速(maximal mid-expiratory flow rate，MMF)、最大呼氣流量(peak expiratory flow，PEF)]變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述類、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類文獻(xiàn)；③非RCT或半RCT；④數(shù)據(jù)缺失；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3資料提取 根據(jù)提取資料錄入相關(guān)信息，包括文獻(xiàn)作者、發(fā)表時(shí)間、患者性別、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)等。由兩名研究人員獨(dú)立提取資料，如有分歧征求第三方意見協(xié)商解決。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)的Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚、其他偏倚。由兩名研究人員根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行討論，對(duì)每條文獻(xiàn)做出“是”“否”以及“不清楚”的判斷。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。計(jì)量資料用均數(shù)差(mean deviation，MD)及其95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，P>0.1 或I2≤50%，說(shuō)明研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量；P≤0.1或I2>50%，說(shuō)明研究間存在異質(zhì)性，首先通過(guò)分組或測(cè)試分析異質(zhì)性來(lái)源，若無(wú)法消除異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共納入中文文獻(xiàn)435篇，查重后剔除175篇，閱讀文章標(biāo)題及摘要后剔除219篇，下載并閱讀全文后排除25篇，最終納入16篇文獻(xiàn)[8-23]。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入研究的基本特征 納入的16項(xiàng)研究[8-23]均采用RCT設(shè)計(jì)，試驗(yàn)地點(diǎn)均在中國(guó)，共1 240例患者，其中試驗(yàn)組626例，對(duì)照組614例。樣本量最小30例，最大50例；年齡為2個(gè)月至13歲。有13篇文獻(xiàn)[8-15,17-18,20-21,23]注明了西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，有8篇文獻(xiàn)[11-12,14-15,17-18,20-21]同時(shí)提及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)常規(guī)治療手段包括病因治療、對(duì)癥治療(氧療、化痰、平喘、退熱、止咳)、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、治療并發(fā)癥等，療程為7～28 d。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 隨機(jī)方法：納入的16篇文獻(xiàn)中，有7項(xiàng)研究[12，16-21]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，9項(xiàng)研究[8-11，13-15，22-23]只提及隨機(jī)分組，未給出具體分組方法。分配方案隱藏：所有研究均未提及是否隱藏分配方案。盲法：所有研究均未提及是否使用盲法。數(shù)據(jù)結(jié)果的完整性：所有研究均未報(bào)告病例脫落，均未提及是否有回訪；基線資料：所有研究均描述了基線資料且均具有可比性。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1病死率 1項(xiàng)[8]研究報(bào)告了病死率，試驗(yàn)組31例，死亡0例；對(duì)照組27例，死亡2例。其余文獻(xiàn)未報(bào)告病死率。

2.4.2總有效率 16項(xiàng)研究[8-23]均報(bào)告了臨床總有效率，各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性(I2=69%，P<0.000 01)，通過(guò)敏感性分析發(fā)現(xiàn)1項(xiàng)研究[14]是異質(zhì)性的來(lái)源，剔除該研究后，各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=16%，P=0.27)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組(RR=1.21，95%CI1.16～1.27，P<0.000 01)。見圖3。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療小兒重癥肺炎總有效率的Meta分析

2.4.3癥狀及體征改善時(shí)間 11項(xiàng)研究[11-12,14-21,23]報(bào)告了癥狀及體征改善時(shí)間，其中發(fā)熱改善時(shí)間10項(xiàng)[11-12,14,16-21,23]，各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性(I2=89%，P<0.000 01)，通過(guò)敏感性分析發(fā)現(xiàn)6項(xiàng)研究[11,14，17-18,20-21]是異質(zhì)性的來(lái)源，剔除6項(xiàng)研究后，各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.43)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組小兒發(fā)熱改善時(shí)間短于對(duì)照組(WMD=-1.59，95%CI-1.83～-1.34，P<0.000 01)?？人愿纳茣r(shí)間8項(xiàng)[11-12,14,16-17,19-21]，各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性(I2=82%，P<0.000 01)，通過(guò)敏感性分析發(fā)現(xiàn)3項(xiàng)研究[12,16-17]是異質(zhì)性來(lái)源，剔除3項(xiàng)研究后，各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=4%，P=0.38)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組咳嗽改善時(shí)間短于對(duì)照組(WMD=-1.03，95%CI-1.25～-0.82，P<0.000 01)。肺部啰音8項(xiàng)[15-21,23]，各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性(I2=81%，P<0.000 01)，通過(guò)敏感性分析發(fā)現(xiàn)3項(xiàng)研究[17-19]是異質(zhì)性來(lái)源，剔除3項(xiàng)研究后，各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.84)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組肺部啰音改善時(shí)間短于對(duì)照組(WMD=-1.93，95%CI-2.17～-1.68，P<0.000 01)?？忍?項(xiàng)[14,18]，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.34)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組咳痰改善時(shí)間短于對(duì)照組(WMD=-0.91，95%CI-1.24～-0.59，P<0.000 01)。見圖4。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組治療小兒重癥肺炎癥狀及體征改善時(shí)間的Meta分析

2.4.4肺功能指標(biāo)變化 有2項(xiàng)[12，17]研究報(bào)道了MMF，各研究間存在異質(zhì)性(I2=80%，P=0.02)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組MMF高于對(duì)照組(WMD=0.73，95%CI0.58～0.87，P<0.000 01)。有2項(xiàng)研究報(bào)告了PEF[17，22]，各研究間存在異質(zhì)性(I2=100%，P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，兩組PEF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.19，95%CI-1.30～1.68，P=0.80)。見圖5。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組肺功能水平變化的Meta分析

2.4.5不良反應(yīng) 有6項(xiàng)研究[12，14，17，20-21，23]報(bào)告不良反應(yīng)，1項(xiàng)研究[13]試驗(yàn)組未見不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)5例胃腸道反應(yīng)。試驗(yàn)組惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胃部灼熱等胃腸道反應(yīng)32例，皮疹1例；對(duì)照組出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胃部灼熱等胃腸道反應(yīng)45例，粒細(xì)胞減少1例。所有患者的不良反應(yīng)較輕微，經(jīng)處理后好轉(zhuǎn)。

2.5發(fā)表偏倚情況 從漏斗圖可見，散點(diǎn)大致向等效線中上部集中分布，未呈完全對(duì)稱分布，提示存在一定程度的發(fā)表偏倚，見圖6。

圖6 小兒重癥肺炎總有效率的漏斗圖

3 討 論

兒童重癥肺炎的致病病原體包括各類細(xì)菌、病毒、真菌、支原體、衣原體。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)198例小兒重癥肺炎病原學(xué)分析的研究發(fā)現(xiàn)，小兒重癥肺炎的病原體主要是細(xì)菌、病毒，亦常發(fā)生混合感染[24]。孫文麗等[25]和朱紅霞[26]對(duì)兒童重癥肺炎的臨床特點(diǎn)及治療進(jìn)行總結(jié)后發(fā)現(xiàn)，兒童重癥肺炎治療的重點(diǎn)首先是針對(duì)病原體的治療，其次是針對(duì)患兒各受損臟器及相應(yīng)臨床癥狀進(jìn)行治療。近年來(lái)，中醫(yī)中藥在小兒重癥肺炎治療方面也進(jìn)行了大量研究，2019年對(duì)兒童病毒性肺炎的中西醫(yī)結(jié)合診治亦發(fā)表了專家共識(shí)[27]。在此基礎(chǔ)上，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療小兒重癥肺炎的療效。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，發(fā)熱、咳嗽、咳痰、肺部啰音等癥狀及體征改善時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.01)。但本研究也存在一定的局限性：①納入文獻(xiàn)患者的年齡、病程、病情嚴(yán)重程度等基本情況不一致，可能影響研究結(jié)果的可靠性。②納入文獻(xiàn)的中醫(yī)方面，中藥口服方劑、證型、劑量以及中藥注射液的選擇較為主觀，無(wú)特定的標(biāo)準(zhǔn)；西醫(yī)治療方面，所選用的抗生素及激素以及基本西醫(yī)治療方案存在差異，劑量、劑型等存在差異，結(jié)果不利于臨床運(yùn)用和推廣。③所有研究均在中國(guó)進(jìn)行，均為中文文獻(xiàn)，存在因地域及研究方法不同導(dǎo)致偏倚的可能。④納入文獻(xiàn)存在方法學(xué)缺陷，潛在偏倚可能性大。⑤納入文獻(xiàn)的中醫(yī)治療方法僅包括中藥湯劑口服法及中藥注射液，此外中醫(yī)療法還包括小兒推拿、針灸等，由于對(duì)此類方法的臨床研究較少，中醫(yī)藥治療方法并不完全。

由于納入文獻(xiàn)的局限性，可從以下幾點(diǎn)進(jìn)行改進(jìn)：①目前小兒重癥肺炎的診斷無(wú)明確的金標(biāo)準(zhǔn)，故研究間可能存在納入標(biāo)準(zhǔn)差異，可進(jìn)行大量相關(guān)研究，通過(guò)統(tǒng)一的統(tǒng)計(jì)分析，由相關(guān)組織制訂明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)以明確小兒重癥肺炎的診斷方法，提高文獻(xiàn)及研究的準(zhǔn)確性；②制訂相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，在研究中參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)記錄相關(guān)指標(biāo)；③開展大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)；④根據(jù)相關(guān)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)分型，辨證治療小兒重癥肺炎，細(xì)分小兒重癥肺炎的中醫(yī)治療方案；⑤中醫(yī)治療手段還包括小兒推拿、針灸、拔罐、中藥貼敷等，在臨床工作以及相關(guān)研究中，可運(yùn)用更多的中醫(yī)治療對(duì)此病進(jìn)行輔助治療并作為臨床試驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比記錄，為相關(guān)研究提供更加可靠的研究資料。

綜上所述，與單純西醫(yī)治療相比，中西醫(yī)結(jié)合治療小兒重癥肺炎的臨床療效顯著，癥狀消失時(shí)間短，肺功能指標(biāo)顯著改善，對(duì)臨床治療有一定指導(dǎo)意義。但本研究存在一定的局限性，仍需要進(jìn)一步改進(jìn)。