從腸道代謝產(chǎn)物探討銀屑病發(fā)病機(jī)制及潛在治療方式

王曉旭，張廣中

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院皮膚科，北京 100010)

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的難治性、易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚疾病，臨床以紅斑、鱗屑，甚至膿皰、紅皮病等為主要表現(xiàn)。我國(guó)的大規(guī)模銀屑病流行病學(xué)調(diào)查顯示，銀屑病的總患病率呈明顯上升趨勢(shì)，已由1984年的0.12%上升至2008年的0.72%，其中以地區(qū)為主的銀屑病患病率調(diào)查顯示，銀屑病患病率為0.86‰～3.29‰[1]。目前認(rèn)為，樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)在銀屑病的病理改變中處于核心地位，但導(dǎo)致這一病理變化的具體原因尚不明確。腸道菌群是寄居在人體腸道的微生物群落，對(duì)維持人體免疫平衡以及防止病原體侵入有重要意義。在病理?xiàng)l件下，腸道菌群的組成成分、結(jié)構(gòu)等可能發(fā)生改變，而菌群失調(diào)可引發(fā)免疫炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致疾病。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)所引起的慢性炎癥反應(yīng)與銀屑病的核心病理機(jī)制密切相關(guān)[2]。某些具有毒性的腸道代謝產(chǎn)物[如脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和糖脂]可穿過(guò)腸道屏障進(jìn)入血液循環(huán)并激活免疫炎癥反應(yīng)，提示腸道菌群失調(diào)促進(jìn)腸道代謝產(chǎn)物釋放入血所引發(fā)的免疫炎癥反應(yīng)可能是造成銀屑病病理變化的關(guān)鍵因素[3]?，F(xiàn)就腸道菌群紊亂與銀屑病發(fā)病的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為腸道代謝產(chǎn)物(LPS和糖脂)在銀屑病慢性炎癥反應(yīng)中作用機(jī)制的研究、銀屑病病因病機(jī)及其有效治療方法的探索提供幫助。

1 腸道菌群概述

人體腸道中寄居著大量的微生物，這些微生物與人體共存，被稱為人體的“第二大基因庫(kù)”，其中包括了數(shù)量龐大的細(xì)菌、真菌、病毒等，其組成的微生物群落稱為腸道菌群。正常情況下，腸道菌群對(duì)維持和促進(jìn)人體的多項(xiàng)生理活動(dòng)均有作用，包括促進(jìn)人體的營(yíng)養(yǎng)代謝、防止病原體感染、促進(jìn)免疫系統(tǒng)成熟和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等，這些生理活動(dòng)的正常進(jìn)行可促使腸道菌群與人體之間構(gòu)成協(xié)調(diào)的統(tǒng)一體，并有助于維持機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)促進(jìn)人體健康具有重要意義。

環(huán)境、飲食的改變以及疾病等可破壞人體與腸道菌群的動(dòng)態(tài)平衡，引起腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致菌群組成的改變，從而誘導(dǎo)人體免疫炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。大量研究證實(shí)，腸道菌群失調(diào)與疾病(肥胖、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸病等)的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[4-8]，這可能與致病菌的大量增殖及其代謝產(chǎn)物入血引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)。正常情況下，人體內(nèi)存在具有抑炎作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和促炎作用的促炎性T細(xì)胞，當(dāng)促炎性T細(xì)胞發(fā)揮促炎作用時(shí)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可發(fā)揮抗炎作用，抑制人體自身的免疫反應(yīng)，從而維持人體的免疫平衡。但有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抗炎作用，使人體免疫平衡向促炎的方向發(fā)展，從而導(dǎo)致疾病發(fā)生[9]。此外，促炎T細(xì)胞[如輔助性T細(xì)胞(T helper cell，Th細(xì)胞) 1和Th17細(xì)胞]與多種自身免疫性疾病有關(guān)，如銀屑病、多發(fā)性硬化癥、狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[9]。此外，自身免疫性疾病又可進(jìn)一步加重腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致疾病慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)持續(xù)存在，形成惡性循環(huán)。由此可見，腸道菌群與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能是研究銀屑病病理機(jī)制的新方向。

2 銀屑病腸道菌群特征

與健康人群相比，銀屑病患者的腸道菌群數(shù)量、種類及比例均發(fā)生明顯改變。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者腸道菌群的多樣性明顯減少，且低腸道菌群多樣性人群更易處于低度炎癥狀態(tài)[10-11]。短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)是腸道菌群進(jìn)行纖維發(fā)酵的產(chǎn)物，在促進(jìn)腸道屏障完整性和發(fā)揮抗炎作用方面起關(guān)鍵作用，其主要來(lái)源于費(fèi)氏桿菌，但銀屑病患者腸道中費(fèi)氏桿菌的含量明顯低于健康受試者[12-13]。丁酸是SCFA的重要組成成分，主要由厚壁菌門的普拉梭菌屬分泌，在促進(jìn)SCFA發(fā)揮抗炎作用和維持腸道屏障完整方面具有重要意義[14]。但有研究指出，銀屑病患者腸道中普拉梭菌屬的數(shù)量顯著減少，提示銀屑病患者腸道菌群組成成分的改變可能是引起免疫炎癥反應(yīng)的重要因素[15]。另有研究指出，銀屑病患者腸道Firmicutes/Bacteroidetes比值升高是銀屑病腸道菌群的主要特征，具體表現(xiàn)為Firmicutes豐度升高以及Bacteroidetes豐度降低[16-17]。Firmicutes/Bacteroidetes比值升高可影響腸道碳水化合物的代謝，并導(dǎo)致SCFA生成減少，最終導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)發(fā)生和腸道屏障損害。且腸道屏障功能受損可直接導(dǎo)致病菌及其代謝產(chǎn)物釋放入血，促進(jìn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而誘發(fā)或加重銀屑病[18]。可見，銀屑病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，而菌群失調(diào)可通過(guò)提高人體內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)水平促進(jìn)銀屑病的病情進(jìn)展。

3 腸道代謝產(chǎn)物誘發(fā)銀屑病的免疫炎癥機(jī)制

目前認(rèn)為，銀屑病是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥性疾病，而腸道菌群是驅(qū)動(dòng)免疫炎癥性疾病的關(guān)鍵因素，其可作為獨(dú)立的內(nèi)分泌器官，通過(guò)與宿主之間的相互作用維持宿主能量代謝穩(wěn)態(tài)并刺激宿主免疫[19]。各種因素引起的腸道微生物組成的變化會(huì)導(dǎo)致腸道細(xì)菌與宿主之間共生關(guān)系的異常改變，從而促進(jìn)免疫炎癥的發(fā)生。銀屑病可導(dǎo)致腸道屏障功能受損，使腸道中某些代謝物質(zhì)釋放入血，從而引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加劇銀屑病的發(fā)展[20]。糖脂和LPS可能是誘發(fā)或加重銀屑病的關(guān)鍵因素，在促進(jìn)T細(xì)胞免疫炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[21-22]。

3.1LPS LPS來(lái)源于革蘭陰性菌的外細(xì)胞膜，其作用于人類或動(dòng)物等其他生物細(xì)胞時(shí)，可表現(xiàn)出多種生物活性[21]。研究指出，銀屑病常伴有腸屏障的破壞，從而導(dǎo)致細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物外溢，最終引發(fā)或加劇銀屑病的免疫炎癥反應(yīng)[20]。LPS結(jié)構(gòu)中的脂質(zhì)A能夠使LPS穿過(guò)受損腸屏障進(jìn)入血液并發(fā)揮促炎作用，引起慢性低度炎癥的發(fā)生[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)小鼠腸道中革蘭陰性菌的比例升高，同時(shí)血漿LPS水平升高，證實(shí)腸道菌群改變可促進(jìn)LPS入血，進(jìn)而導(dǎo)致血漿LPS升高，這是LPS發(fā)揮促炎作用的重要環(huán)節(jié)[24]。

LPS入血后可被多種先天性免疫細(xì)胞識(shí)別，從而引發(fā)人體內(nèi)免疫聯(lián)級(jí)反應(yīng)。其中，樹突狀細(xì)胞是一種先天性免疫細(xì)胞，具有抗原呈遞作用，能夠協(xié)調(diào)先天性和適應(yīng)性免疫，可在炎癥條件下獨(dú)立激活幼稚T細(xì)胞，并將其分化為各種CD4+T細(xì)胞亞群[25]。樹突狀細(xì)胞的表型和功能受腸道菌群的影響，其中以腸道代謝產(chǎn)物最明顯[26]。細(xì)菌、病毒、真菌及LPS屬于一種病原體相關(guān)分子模式，可被樹突狀細(xì)胞上的模式識(shí)別受體識(shí)別[27]。模式識(shí)別受體在識(shí)別微生物成分中起重要作用，其中Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)[28]可在神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞中表達(dá)，并識(shí)別微生物成分(病毒、真菌和細(xì)菌等)，然后促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)的激活。在目前已知的人體內(nèi)TLR家族中，有10種TLR具有基因表達(dá)和介導(dǎo)免疫功能，分別稱為TLR1～10，其中TLR4是第一個(gè)被認(rèn)識(shí)的哺乳動(dòng)物TLR，也是一種LPS的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，可通過(guò)識(shí)別真菌和細(xì)菌的細(xì)胞壁成分發(fā)揮天然免疫識(shí)別作用，對(duì)誘發(fā)劇烈炎癥反應(yīng)起重要作用[29]。已有研究指出，激活的LPS可促進(jìn)腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β和IL-6等炎癥因子釋放[30]。一方面，腫瘤壞死因子-α、IL-1β和IL-6可直接加劇銀屑病的炎癥反應(yīng)；另一方面，IL-1β和IL-6還可促進(jìn)Th17細(xì)胞的增殖分化，進(jìn)一步擴(kuò)大銀屑病炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[31]。

此外，LPS還可通過(guò)結(jié)合血漿LPS結(jié)合蛋白，激活位于巨噬細(xì)胞質(zhì)膜上的受體蛋白CD14，引發(fā)炎癥反應(yīng)[32]。LPS與血漿LPS結(jié)合蛋白相結(jié)合的復(fù)合產(chǎn)物還可在巨噬細(xì)胞表面結(jié)合TLR，從而觸發(fā)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，激活并編碼多種炎癥因子的基因表達(dá)，如核因子κB和激活蛋白1對(duì)誘發(fā)和加重銀屑病炎癥反應(yīng)起至關(guān)重要的作用[33]。以上研究表明，腸道菌群失調(diào)可引起LPS外溢入血，激活人體免疫炎癥反應(yīng)，從而加重銀屑病。

3.2糖脂 糖脂屬于腸道菌群代謝產(chǎn)物之一，可由真菌和分歧桿菌等細(xì)菌代謝產(chǎn)生[22]。C型凝集素是一種模式識(shí)別受體，在樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中表達(dá)，并可參與糖脂的識(shí)別[34]。已有研究表明，糖脂及人工合成的糖脂類似物可結(jié)合并激活C型凝集素，誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生[35]，這可能是糖脂介導(dǎo)人體免疫炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

C型凝集素在樹突狀細(xì)胞中強(qiáng)表達(dá)，為糖脂參與銀屑病的炎癥反應(yīng)提供了有利條件[34]。當(dāng)糖脂與C型凝集素結(jié)合后，可激活樹突狀細(xì)胞分泌IL-12和IL-23，而IL-12和IL-23在促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞增殖分化上具有重要作用，其中IL-12作用的受體存在于CD4+細(xì)胞上，可促使CD4+細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化[36]。Th1細(xì)胞被激活后可促進(jìn)γ干擾素的分泌。角質(zhì)形成細(xì)胞的異常分化是銀屑病的重要病理改變，γ干擾素可改變單層角質(zhì)形成細(xì)胞中基因(約1 200個(gè))的表達(dá)，從而促進(jìn)銀屑病斑塊和鱗屑的形成[37]。另有研究發(fā)現(xiàn)，γ干擾素可在銀屑病出現(xiàn)明顯皮損表現(xiàn)前就存在分泌異常的現(xiàn)象[38]。與IL-12的受體不同，IL-23的受體不能通過(guò)直接作用于CD4+細(xì)胞的方式促進(jìn)Th17細(xì)胞分化[39]，而存在于Th17細(xì)胞上的IL-23受體能夠進(jìn)一步對(duì)分化成熟的Th17細(xì)胞的增殖發(fā)揮作用[40]。IL-17是驅(qū)動(dòng)銀屑病發(fā)病的主要效應(yīng)因子，而銀屑病嚴(yán)重程度與Th17細(xì)胞數(shù)量和IL-17的分泌水平呈正相關(guān)[41]。IL-17還可通過(guò)下調(diào)角蛋白細(xì)胞中絲蛋白和黏附分子的表達(dá)破壞皮膚屏障的完整性，并進(jìn)一步誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖，這與銀屑病皮損的鱗屑表現(xiàn)密切相關(guān)[42]。此外，體內(nèi)Th17細(xì)胞的富集在很大程度上取決于腸道菌群的存在和組成[43]。有研究指出，分段絲狀細(xì)菌可增強(qiáng)小腸固有層中Th17細(xì)胞的分化，認(rèn)為銀屑病患者的腸道菌群特征可能是預(yù)測(cè)Th17細(xì)胞或IL-17靶向治療的有效生物標(biāo)志物[44-45]。

綜上所述，銀屑病慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群密切相關(guān)。銀屑病可造成腸道屏障功能受損，為腸道代謝產(chǎn)物的外溢創(chuàng)造條件。LPS和糖脂通過(guò)受損的腸道屏障進(jìn)入血液循環(huán)后，通過(guò)結(jié)合免疫活性細(xì)胞上的模式識(shí)別受體激活炎癥反應(yīng)，其中樹突狀細(xì)胞上存在多種可識(shí)別腸道代謝產(chǎn)物的模式識(shí)別受體，包括TLR和C型凝集素，故推測(cè)LPS和糖脂可能通過(guò)結(jié)合模式識(shí)別受體激活樹突狀細(xì)胞引發(fā)的免疫炎癥反應(yīng)(圖1)，這可能是腸道菌群引起銀屑病炎癥反應(yīng)的潛在機(jī)制。

LPS：脂多糖；IL：白細(xì)胞介素；Th：輔助性T細(xì)胞；INF：干擾素

4 基于腸道菌群的潛在治療方式

腸道菌群失調(diào)與銀屑病慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)，從糾正腸道菌群紊亂角度治療銀屑病有一定療效，這可能是未來(lái)治療銀屑病的潛在方式。益生元是一種膳食補(bǔ)充劑，可通過(guò)刺激細(xì)菌的生長(zhǎng)和活性，對(duì)宿主產(chǎn)生有益影響。益生元可通過(guò)改善腸道黏膜屏障功能恢復(fù)腸道通透性，并糾正全身炎癥反應(yīng)[46]。隨機(jī)對(duì)照研究指出，攝入益生菌混合物銀屑病患者的皮損表現(xiàn)明顯改善，且銀屑病皮損面積減小，嚴(yán)重程度指數(shù)和銀屑病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低[47]。而以蔬菜水果和谷物雜糧為主的素食主義者腸道中乳酸桿菌豐度明顯升高，這有助于降低銀屑病嚴(yán)重程度[48]。丁酸是構(gòu)成SCFA的主要物質(zhì)，也是免疫調(diào)節(jié)的有效分子，可為結(jié)腸上皮細(xì)胞提供能量。研究顯示，丁酸鹽可抑制小鼠腸道中的幼稚T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，從而降低銀屑病炎癥反應(yīng)程度[49]。有研究指出，丁酸鹽可抑制血漿和結(jié)腸黏膜中的IL-17水平[50]，這為利用丁酸治療銀屑病提供了研究基礎(chǔ)。另有研究顯示，槲皮素可能是治療銀屑病的潛在物質(zhì)，其可顯著降低Firmicutes/Bacteroidetes比值，糾正腸道菌群失調(diào)[51-52]。

5 小 結(jié)

銀屑病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群關(guān)系密切，其核心機(jī)制可能與腸道代謝產(chǎn)物(LPS和糖脂)釋放入血并激活炎癥反應(yīng)有關(guān)。腸道代謝產(chǎn)物介導(dǎo)銀屑病炎癥反應(yīng)的基本通路可能是LPS和糖脂與模式識(shí)別受體結(jié)合后激活樹突狀細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞通過(guò)分泌IL-12和IL-23激活Th17和Th1細(xì)胞，進(jìn)而Th17和Th1細(xì)胞通過(guò)分泌γ干擾素和IL-17加重銀屑病炎癥反應(yīng)。此外，銀屑病的發(fā)生發(fā)展還可導(dǎo)致腸道屏障功能受損，進(jìn)一步加重LPS、糖脂外溢，造成惡性循環(huán)。腸道菌群的種類、數(shù)量繁多，其代謝產(chǎn)物多種多樣，未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步探索腸道代謝產(chǎn)物與銀屑病免疫炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系，以尋找代謝產(chǎn)物引發(fā)炎癥的關(guān)鍵位點(diǎn)，為銀屑病發(fā)病機(jī)制的研究以及新藥研發(fā)提供支持。