超飽和鈣磷口腔含漱液對異基因造血干細(xì)胞移植患者口腔黏膜炎防治作用的臨床觀察

徐麗 張秋會 張玲

摘 ?要：目的 ?探討超飽和鈣磷口腔含漱液（康普舒）對于行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）患者口腔黏膜炎（oral mucositis， OM）的防治作用。方法 ?收集2019年1月～12月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院移植科行allo-HSCT的患者120例，利用隨機(jī)數(shù)表法分為試驗組（n=60）和對照組（n=60）。對照組予以移植患者常規(guī)護(hù)理，主要為保持口腔衛(wèi)生，進(jìn)食前后漱口等;試驗組除常規(guī)護(hù)理外，在預(yù)處理首日開始使用康普舒。比較兩組患者OM的發(fā)生情況、愈合時間、OM引起的疼痛分級，觀察OM的預(yù)防效果。結(jié)果 ?試驗組和對照組OM的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;試驗組與對照組在愈合時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;試驗組的疼痛分級低于對照組（P<0.05）。結(jié)論 ?康普舒含漱液在預(yù)防口腔黏膜炎中能降低OM的發(fā)生率，同時降低了OM的嚴(yán)重程度，尤其是降低了Ⅱ級OM的發(fā)生率，縮短了OM的愈合時間，減輕了患者的痛苦，提高了患者移植期間的生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：超飽和鈣磷口腔含漱液;異基因造血干細(xì)胞移植;口腔黏膜炎

中圖分類號：R780.1 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ?文章編號：1009-8011（2021）-12-0137-03

造血干細(xì)胞移植（hematapoietic stem cell transplantation， HSCT）是治療血液病重要的的手段之一，而口腔黏膜炎（oral mucositis， OM）是造血干細(xì)胞移植后常見的并發(fā)癥，常發(fā)生在造血干細(xì)胞移植術(shù)后7～10 d，其中約75 %的患者發(fā)生明顯的OM，25%～75%的患者可因口腔黏膜損傷導(dǎo)致菌血癥的發(fā)生[1-2]。OM的發(fā)生可嚴(yán)重影響HSCT的生活質(zhì)量，甚至影響預(yù)后[3-4]。移植前、后細(xì)致口腔護(hù)理是防治OM的基本方法[5]。移植過程中的大劑量放、化療，以及甲氨喋呤（MTX）對口腔黏膜上皮細(xì)胞的損傷是HSCT后高發(fā)OM的主要原因[6]?？灯帐媸且环N超飽和鈣磷溶液，用于替代口腔中正常的離子pH的平衡，在預(yù)防和治療癌癥患者的黏膜炎方面可能有效[7-8]。其中鈣磷成分是正常唾液的組成部分[9]，同時幫助潰瘍修復(fù)。本文通過對中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院HSCT患者OM應(yīng)用康普舒進(jìn)行治療，觀察其OM發(fā)生率、嚴(yán)重程度，為探討康普舒對于HSCT患者OM的防治提供一定科學(xué)依據(jù)。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

本研究根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選取了2019年1月～12月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院移植科行allo-HSCT的患者120例，利用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和試驗組，各60例。對照組男33例，女27例;年齡16～60歲，平均（45.00±5.77）歲。病種：急性淋巴白血病16例，急性髓系白血病27例，骨髓增生異常綜合征11例，再生障礙性貧血4例，其他疾病2例。試驗組男36例，女24例;年齡15～56歲，平均（46.70±7.09）歲;病種：急性淋巴白血病13例，急性髓系白血病32例，骨髓增生異常綜合征6例，再生障礙性貧血2例，其他疾病7例。兩組患者在年齡、性別、病種方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），可認(rèn)為兩組資料均衡。所有患者均在知情同意的情況下參加本研究，并得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院人體實(shí)驗倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：2019A-071）。

1.2 ?納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)的惡性血液病患者（移植類型為全合同胞供者移植、無關(guān)供者移、單倍體親緣供者移植）;②預(yù)處理方案為清髓性預(yù)處理，方案包含全身照射（TBI）單次5Gy、分次8Gy以上或者應(yīng)用靜脈馬利蘭劑量大于6.4 mg/kg的患者;③年齡、性別不限;④進(jìn)倉前口腔無異常，黏膜完好;⑤自愿參加本試驗。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計生存時間<1個月者;②預(yù)處理前已經(jīng)發(fā)生OM的患者;③自體HSCT患者;④非清髓性預(yù)處理方案患者⑤口腔多重耐藥菌感染的患者;⑥因病情需要增加使用其他預(yù)防或治療口腔潰瘍性藥物的患者;⑦預(yù)處理期間胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重，無法耐受漱口的患者。

1.3 ?方法

①對照組：患者從預(yù)處理應(yīng)用化療藥物或放療第1天開始進(jìn)行常規(guī)的口腔護(hù)理，在層流病房期間，每日使用外用鹽、復(fù)方氯已定漱口，并每天口服康復(fù)新液;在回輸后第1天加用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子漱口，出現(xiàn)口腔黏膜炎后使用碘甘油及貝復(fù)濟(jì)凝膠外涂。②試驗組：在對照組的基礎(chǔ)上，在預(yù)處理使用化療藥物或放療第1天開始使用康普舒漱口，使用前患者應(yīng)用外用鹽及復(fù)方氯己定充分清潔口腔，將A溶液（磷酸鹽）和B溶液（鈣鹽水溶液）充分混合后，取15 mL混合液，含漱1 min并吐出，再取剩余的15 mL混合液含漱1 min后吐出，4次/d，使用此漱口水前后30 min不得進(jìn)食水。兩組患者均在預(yù)處理應(yīng)用化療藥物第1天予以干預(yù)，持續(xù)應(yīng)用4周，并觀察口腔黏膜情況。

1.4 ?觀察指標(biāo)

比較兩組患者OM的發(fā)生情況、愈合時間、OM引起的疼痛分級，觀察OM的預(yù)防效果。口腔黏膜炎的分級判斷按照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的OM的分級標(biāo)準(zhǔn)，將口腔黏膜炎分為0～Ⅳ級[10]，0級：口腔黏膜無異常;Ⅰ級：口腔黏膜有1～2個直徑<1.0 cm的潰瘍，但患者能進(jìn)食;Ⅱ級：口腔黏膜有1個直徑>1.0 cm的潰瘍或（和）數(shù)個小潰瘍，但患者能進(jìn)食;Ⅲ級：口腔黏膜有2個直徑>1.0 cm的潰瘍或（和）數(shù)個小潰瘍，能進(jìn)流質(zhì)飲食;Ⅳ級：口腔黏膜炎有2個以上直徑>1.0 cm的潰瘍或（和）融合潰瘍，不能進(jìn)食。OM的發(fā)生率=（Ⅰ～Ⅳ級口腔黏膜炎發(fā)生的例數(shù)/各組的觀察例數(shù)）×100%。疼痛分級采用Wong-Baker笑臉量表讓患者對口腔黏膜炎引起的疼痛進(jìn)行主觀評估，以0～10分計分，分值愈高代表疼痛越重，0分為無疼痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。為減少評估過程中的研究者偏倚，由統(tǒng)一培訓(xùn)合格的操作護(hù)士與協(xié)助護(hù)士進(jìn)行評估OM的分級并記錄。研究者并不直接評估患者的疼痛程度。

1.5 ?統(tǒng)計學(xué)分析

采用 SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析， 計量資料用（x±s）表示， 采用t檢驗;計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，如計數(shù)資料以等級分布采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?兩組患者口腔黏膜炎的發(fā)生情況比較

試驗組口腔黏膜炎發(fā)生32例，發(fā)生率為53.33%;對照組口腔黏膜炎的發(fā)生48例，發(fā)生率為80.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 = 9.600，P<0.05）。

2.2 ?兩組患者口腔黏膜炎的愈合時間比較

試驗組32例愈合時間（8.35±3.23）d與對照組48例愈合時間（11.15±3.00）d比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.966，P<0.05）。

2.3 ?兩組患者口腔黏膜炎的引起的疼痛情況比較

試驗組患者口腔疼痛發(fā)生率21.88%（7/32），對照組為52.08%（25/48），且試驗組的疼痛分級低于對照組（Z =3.071，P<0.05）。見表1。

3 ?討論

口腔黏膜炎一般發(fā)生在放化療后的7～10 d內(nèi)，14～21 d后恢復(fù)正常[11]。臨床上，OM發(fā)生時最先出現(xiàn)黏膜紅斑和扇形舌，隨著黏膜炎的加重，出現(xiàn)白色蛇形丘樣黏膜改變，或者出現(xiàn)偽膜，繼之出現(xiàn)潰瘍，往往伴隨著出血。病理上表現(xiàn)為預(yù)處理毒性造成黏膜上細(xì)胞變成固縮細(xì)胞，進(jìn)而正常細(xì)胞破壞消失，最終發(fā)展成口腔潰瘍。如果潰瘍破壞了血管結(jié)構(gòu)，就會造成潰瘍出血。OM通常發(fā)生在HSCT移植后第3天，持續(xù)9.5 d，隨著粒細(xì)胞的恢復(fù)，OM會緩解。本研究中，試驗組OM的發(fā)生率低于對照組，且試驗組Ⅱ級OM的發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05），說明康普舒能預(yù)防輕度口腔黏膜炎的發(fā)生。國外的一項針對95例造血干細(xì)胞移植患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，康普舒在預(yù)防造血干細(xì)胞移植相關(guān)的口腔黏膜炎的發(fā)生頻率，強(qiáng)度和持續(xù)時間均有所減少，且無不良事件報道[12]。

康普舒可在造血干細(xì)胞移植患者口腔黏膜炎中起到防護(hù)作用，可能是Ca2+和PO43+離子擴(kuò)散到上皮細(xì)胞間隙并滲透到黏膜病變中發(fā)揮其有益的作用。本研究中對照組的OM愈合時間長于試驗組，說明康普舒可以縮短OM的愈合時間。本研究中，使用康普舒的患者疼痛率明顯低于對照組，研究結(jié)果與Rao的一致，Rao等之前的一項研究顯示，約50%的患者在服用康普舒后自評疼痛、吞咽和進(jìn)食評分有所改善[13]。而Svanberg等人報道了一項隨機(jī)對照開放Abel試驗，該試驗使用或不使用康普舒的冷凍療法預(yù)防接受同種異體HCT患者的OM，兩組間OM沒有差異[14]。同時Egle Immonen研究結(jié)果指出，使用康普舒和生理鹽水沖洗在預(yù)防兒童癌癥患者口腔黏膜炎方面無明顯差別[15-16]，研究結(jié)果差異可能與化療方案中預(yù)處理強(qiáng)度、種族差異有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)康普舒含漱液在預(yù)防口腔黏膜炎中能降低OM的發(fā)生率，尤其能降低Ⅱ級OM的發(fā)生，縮短了OM的愈合時間。但由于本次調(diào)查隨機(jī)抽取的例數(shù)較少，可導(dǎo)致研究結(jié)果具有一定局限性，在以后的研究中應(yīng)開展多中心、多地區(qū)的試驗，幫助患者降低OM的發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1]Xiuling Chen Chunli Wang， Yu Ding， Fuxiang Luo， Chunli Wang. Effect of Recombinant Human Interleukin-11 on Oral Mucositis Associated with Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation[J]. American Journal of Nursing Science，2020，9（4）： 290-294.

[2]李貴平，劉長鳳，韋瑩瑩.預(yù)見性護(hù)理方案對行造血干細(xì)胞移植患者依從性及口腔黏膜炎發(fā)生的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2020，27（6）：815-816.

[3]李貴平，劉長鳳，韋瑩瑩.預(yù)見性護(hù)理方案對行造血干細(xì)胞移植患者依從性及口腔黏膜炎發(fā)生的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2020，27（6）：815-816.

[4]余旻虹，楊竹，陳芳，周萍，趙艷偉.粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子漱口液含漱并吞咽預(yù)防造血干細(xì)胞移植患者預(yù)處理后口腔黏膜炎的效果觀察[J].中華損傷與修復(fù)雜志（電子版），2018，13（3）：215-219.

[5]薛燕，魏秀梅，唐珍麗.造血干細(xì)胞移植患者口腔黏膜炎的觀察及護(hù)理[J].臨床研究，2016，24（3）：150-151.

[6]董璐.造血干細(xì)胞移植患者相關(guān)性口腔黏膜炎的護(hù)理進(jìn)展[J].中國保健營養(yǎng)（下旬刊），2012，22（12）：5129-5130.

[7] Yarom N， Hovan A， Bossi P， et al. Systematic review of natural and miscellaneous agents for the management of oral mucositis in cancer patients and clinical practice guidelines-part 1： vitamins， minerals， and nutritional supplements[J].Support Care Cancer，2019，27（10）：3997-4010.

[8]A，Wa？ko-Grabowska，P，Rzepecki，S，Oborska，et.Efficiency of supersaturated calcium phosphate mouth rinse treatment in patients receiving high-dose melphalan or BEAM prior to autologous blood stem cell transplantation： a single-center experience[J].Transplantation proceedings，2011，43（8）：3111-3113.

[9]Nikhil G，Rao，Andy，et.Phase II multicenter trial of Caphosol for the reduction of mucositis in patients receiving radiation therapy for head and neck cancer[J].Oral oncology，2014，50（8）：765-9.

[10]Peterson DE， Boers-Doets CB，Bensadoun RJ，etal.Management of oral and gastrointestinal mucosal injury：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment，and follow-up[J].Ann Oncol，2015，26（suppl5）：v139-151.

[11]劉曉菊.放化療引起口腔黏膜炎的護(hù)理進(jìn)展[C]//中華護(hù)理學(xué)會全國腫瘤護(hù)理新進(jìn)展研討會論文集.2011：196-198.

[12]AS，Papas，RE，Clark，G，Martuscelli，et al.A prospective， randomized trial for the prevention of mucositis in patients undergoing hematopoietic stem celltransplantation[J].Bone marrow transplantation，2003，31（8）：705-12.

[13]Rao NG， Trotti A， Kim J， et al. Phase II multicentertrial of Caphosol for the reduction of mucositis in patients receiving radiationtherapy for head and neck cancer[J]. Oral Oncol 2014，50：765-769.

[14]Svanberg A， Ohrn K， Birgegard G .Caphosol（R） mouthwash gives no additional protection against oral mucositis compared to cryotherapy alone instem cell transplantation[J]. A pilot study： Eur J Oncol Nurs， 2015，19（1）：50-53.

[15]Egle，Immonen，Liisa，et.Randomized controlled and double-blinded study of Caphosol versus saline oral rinses in pediatric patients with cancer[J].Pediatric blood & cancer，2020，67（10）：e28520.

[16]Prakash S，Meena JP，Gupta AK，et al.Ketamine mouthwash versus placebo in the treatment of severe oral mucositis pain in children with cancer：A randomized double-blind placebo-controlled trial[J].Pediatr Blood Cancer，2020，67（9）：e28573.