心肌橋患者合并冠狀動脈痙攣風(fēng)險預(yù)測列線圖模型構(gòu)建研究

侯秀杰，辛國勇

心肌橋（myocardial bridge，MB）指覆蓋于冠狀動脈上的形似橋的心肌纖維束，該段冠狀動脈稱為壁冠狀動脈（mural coronary artery，MCA）［1］。MB是一種先天性的冠狀動脈發(fā)育異常，多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可有心肌缺血表現(xiàn)。據(jù)報道，MB在尸檢中的發(fā)病率高達(dá)40%～80%，但在冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）中的發(fā)病率僅為 0.5%～16.0%［2］。近年來有研究表明，MB與冠狀動脈痙攣（coronary artery spasm，CAS）的發(fā)生密切相關(guān)，而嚴(yán)重且持久的CAS可誘發(fā)各種類型心律失常、急性冠脈綜合征甚至心源性猝死［3］。目前，創(chuàng)傷性藥物激發(fā)試驗是臨床診斷CAS的“金標(biāo)準(zhǔn)”［4］，但其存在一定醫(yī)療風(fēng)險，故如何有效預(yù)測MB合并CAS風(fēng)險一直是臨床面臨的難題。列線圖是一種將危險因素整合在同一平面上的定量風(fēng)險模型，近年來其被廣泛用于預(yù)測臨床不良事件風(fēng)險［5］。基于此，本研究擬篩選MB患者合并CAS的危險因素并構(gòu)建其風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，以期為早期識別MB合并CAS及改善MB患者預(yù)后提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年10月至2020年10月因胸痛入住阜陽市人民醫(yī)院并經(jīng)CAG確診為MB的住院患者183例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲，治療依從性良好；（2）能完成運動平板試驗；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）冠狀動脈可見有意義的狹窄病變（狹窄率＞50%）者；（2）既往行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術(shù)者；（3）合并先天性心臟病、心臟瓣膜病、心肌病、心包炎等其他類型心血管疾病者；（4）合并嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、急/慢性感染性疾病者；（5）妊娠期或哺乳期婦女。本研究經(jīng)阜陽市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 分組及分組標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者是否合并CAS將其分為MB-CAS組（n=94）和單純MB組（n=89）。參照《冠狀動脈痙攣綜合征診斷與治療中國專家共識》［6］，將乙酰膽堿激發(fā)試驗中無論有無胸痛癥狀和缺血性心電圖改變，動脈管腔狹窄率＞70%診斷為CAS。乙酰膽堿激發(fā)試驗：按照10、30、60 μg的階梯劑量分次向左冠狀動脈內(nèi)注射乙酰膽堿，每次間隔3 min；若CAG出現(xiàn)局限性或階段性CAS且狹窄率達(dá)90%以上，或患者出現(xiàn)劇烈癥狀時應(yīng)停止注射乙酰膽堿；若3 min內(nèi)痙攣無法自行緩解則向冠狀動脈內(nèi)立即注射150～200 μg硝酸甘油直至CAS解除。間隔5 min后按照相同方法進(jìn)行右冠狀動脈乙酰膽堿激發(fā)試驗。試驗結(jié)束后向左、右冠狀動脈分別注射200 μg硝酸甘油以充分?jǐn)U張冠狀動脈，之后重復(fù)CAG。

1.2.2 資料收集 參考既往相關(guān)文獻(xiàn)［7-8］，由院內(nèi)專家制定臨床資料收集表，具體內(nèi)容包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)、吸煙情況、飲酒情況、高血壓發(fā)生情況、糖尿病發(fā)生情況、高脂血癥發(fā)生情況、MB分級、用藥史、實驗室檢查指標(biāo)（包括三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞計數(shù)）。吸煙情況分為不吸煙（吸煙指數(shù)為0）、輕中度吸煙（0＜吸煙指數(shù)＜400年支）及重度吸煙（吸煙指數(shù)≥400年支），吸煙指數(shù)=每日吸煙支數(shù)×吸煙年限；參照《中國居民膳食指南》將飲酒情況分為不飲酒、少量飲酒（男性乙醇攝入量＜25 g/d，女性乙醇攝入量＜15 g/d）、大量飲酒（男性乙醇攝入量≥25 g/d，女性乙醇攝入量≥15 g/d）［9］。根據(jù)Noble分級將MB分為3級，直徑狹窄率＜50%為Ⅰ級，直徑狹窄率50%～70%為Ⅱ級，直徑狹窄率＞70%為Ⅲ級［10］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；MB患者合并CAS的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。采用R語言（R 3.5.3）軟件包和rms程序包繪制MB患者合并CAS風(fēng)險預(yù)測列線圖模型；采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次進(jìn)行模型驗證，計算一致性指數(shù)（C-index，CI）并繪制校正曲線、受試者工作特征（receive operating characteristic，ROC）曲線、決策曲線以評估該列線圖模型的預(yù)測效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者性別、體質(zhì)指數(shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)、糖尿病發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率、用藥史、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者年齡、吸煙情況、飲酒情況、高血壓發(fā)生率、MB分級比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

（續(xù)表1）

2.2 多因素Logistic回歸分析 將MB患者是否合并CAS作為因變量（賦值：合并=1，未合并=0），將表1中有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、吸煙情況、飲酒情況、高血壓及MB分級是MB患者合并CAS的獨立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 MB患者合并CAS影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of MB patients combined with CAS

2.3 列線圖模型構(gòu)建及驗證 基于年齡、吸煙情況、飲酒情況、高血壓發(fā)生情況及MB分級構(gòu)建MB患者合并CAS風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，見圖1。模型驗證結(jié)果顯示，CI為0.712；該列線圖模型預(yù)測MB患者合并CAS風(fēng)險的校正曲線趨近于理想曲線，見圖2，提示該列線圖模型具有良好的預(yù)測精度；ROC曲線分析結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測MB患者合并CAS的ROC曲線下面積為0.761〔95%CI（0.732，0.801）〕，見圖3，提示該列線圖模型具有良好的區(qū)分度；決策曲線分析結(jié)果顯示，在10%～89%范圍內(nèi)該列線圖模型預(yù)測MB患者合并CAS風(fēng)險的凈獲益值較高，見圖4，提示該列線圖模型的臨床預(yù)測效能良好。

圖1 MB患者合并CAS的風(fēng)險預(yù)測列線圖模型Figure 1 Nomogram model for risk prediction of MB patients combined with CAS

圖2 列線圖模型預(yù)測MB患者合并CAS風(fēng)險的校正曲線Figure 2 Calibration curve of nomogram model in predicting the risk of MB patients combined with CAS

圖3 列線圖模型預(yù)測MB患者合并CAS風(fēng)險的ROC曲線Figure 3 ROC curve of nomogram model in predicting the risk of MB patients combined with CAS

圖4 MB患者合并CAS風(fēng)險預(yù)測列線圖模型的決策曲線Figure 4 Decision curve of nomogram model for risk prediction of MB patients combined with CAS

3 討論

MB與CAS之間的關(guān)系一直是國內(nèi)外臨床關(guān)注的熱點，SAITO等［11］研究報道，MB患者CAS發(fā)生概率高達(dá)76.5%。劉凱等［12］對812例MB患者進(jìn)行乙酰膽堿激發(fā)試驗時發(fā)現(xiàn)，約59.1%的MB患者明確診斷為CAS。本研究結(jié)果顯示，MB患者CAS發(fā)生率為51.4%（94/183），與上述國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的數(shù)據(jù)存在一定差異，究其原因可能與各研究間納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、患者種族、樣本量及實驗設(shè)計等不同有關(guān)。但上述研究均反映出MB患者CAS發(fā)生率高的現(xiàn)象，這可能與MB對其所累及的MCA反復(fù)壓迫，最終導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)有關(guān)［13］，但具體機制目前尚未明確，臨床上預(yù)防MB患者發(fā)生CAS還存在一定難度，故篩查MB患者發(fā)生CAS的危險因素具有重要的臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，年齡、吸煙情況、飲酒情況、高血壓及MB分級是MB患者合并CAS的獨立影響因素。CHOI等［14］研究表明，高齡是CAS的危險因素，其原因是血管氧化應(yīng)激會隨著年齡增長而加重，更易引起血管收縮、管腔痙攣。同時，老年患者冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險更高，而冠狀動脈粥樣硬化又可能改變血管的反應(yīng)性和緊張度。鄺志輝等［7］研究報道，吸煙史是CAS的危險因素，其原因可能與吸煙能激活炎癥反應(yīng)、增加氧化應(yīng)激有關(guān)。同時，吸煙還可能直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，疊加MB對MCA的壓迫后更易引起內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，從而導(dǎo)致CAS的發(fā)生。MIZUNO等［15］研究表明，乙醇攝入是CAS的危險因素，分析其機制可能與乙醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）2*2突變導(dǎo)致一氧化氮生成減少和氧化應(yīng)激加劇有關(guān)［16］。同時，乙醇攝入還會促進(jìn)鎂離子經(jīng)尿液排出，大量飲酒時可能會使機體鎂離子缺乏，繼而造成血管內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素合成受阻，失去對血管張力的正常調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而導(dǎo)致CAS發(fā)生風(fēng)險升高。高血壓是內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的始動因素，高血壓患者可因血管切應(yīng)力增加、一氧化氮利用減少而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損，繼而使血管舒張和收縮功能異常，更易誘發(fā)CAS［17］。TERAGAWA等［18］研究報道，MB可使CAS風(fēng)險增加3.47倍。劉凱等［19］研究表明，MB嚴(yán)重程度越重誘發(fā)CAS的風(fēng)險越高，其原因可能為MB越嚴(yán)重則節(jié)段血管長期受到的壓力就越強，更易引起血管內(nèi)皮功能紊亂，從而導(dǎo)致CAS發(fā)生風(fēng)險升高。

近年來列線圖模型為臨床不良事件的預(yù)測提供了新的途徑。與宋潔等［20］提出的危險因素模型和張圣等［21］提出的決策樹模型相比，可讀、可視的列線圖模型能將風(fēng)險進(jìn)行定量并清晰地展示在同一平面上，同時又省去繁雜的代數(shù)運算，更易于醫(yī)務(wù)人員的理解和使用，且在實際操作過程中具有方便、快捷的優(yōu)勢。本研究基于年齡、吸煙情況、飲酒情況、高血壓及MB分級構(gòu)建了MB患者合并CAS風(fēng)險預(yù)測列線圖模型，在模型驗證方面，本研究利用計算機在原始樣本中進(jìn)行有放回地均勻抽樣，重復(fù)抽樣1 000次，以避免模型的過度擬合；最后通過CI、校正曲線、ROC曲線及決策分析曲線證實該列線圖模型具有良好的預(yù)測效能。

綜上所述，基于年齡、吸煙情況、飲酒情況、高血壓及MB分級構(gòu)建的MB患者合并CAS風(fēng)險預(yù)測列線圖模型有助于臨床工作者及早識別伴有CAS高風(fēng)險的MB患者，具有一定臨床價值。但本研究仍存在一定局限性：（1）單中心研究樣本量有限，代表性不足，模型的驗證還不夠充分，后續(xù)可納入其他中心樣本進(jìn)行外部驗證；（2）本研究排除了臨床資料不完整的患者，可能存在一定選擇偏倚；（3）未進(jìn)行出院隨訪，缺乏對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的評估。

作者貢獻(xiàn)：侯秀杰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理、分析，并負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文；侯秀杰、辛國勇進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；辛國勇負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。