阿帕替尼治療惡性胸腔、腹腔積液的臨床觀察

孔 霞 姜 鞏 魏軍功 高玉芹

（山東省單縣中心醫(yī)院腫瘤科，山東 菏澤 274300）

惡性胸腔、腹腔積液，為晚期惡性腫瘤常見(jiàn)并發(fā)癥。惡性胸腔、腹腔積液最常見(jiàn)原因?yàn)榉伟?、乳腺癌、胸膜間皮瘤、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、大腸癌、子宮癌、淋巴瘤、白血病等。多數(shù)惡性胸腹腔積液患者的生存期在5～6個(gè)月[1]，盡管生存期有限，但成功的姑息治療對(duì)某些患者的預(yù)后有改善作用。中心靜脈導(dǎo)管胸腔閉式引流灌注化療治療惡性積液已廣泛應(yīng)用于腫瘤臨床工作中，應(yīng)用效果較好[2-3]。阿帕替尼是一種小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑[4]，已應(yīng)用于胃癌等多種惡性腫瘤治療，取得了較好的臨床效果。本臨床研究使用阿帕替尼治療惡性胸腔、腹腔積液20例，與常規(guī)順鉑灌注化療進(jìn)行比較，觀察臨床療效、不良反應(yīng)情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月至2019年3月單縣中心醫(yī)院腫瘤科住院的40例惡性胸腔積液或腹腔積液患者，原發(fā)疾病包括非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、間皮瘤、肝癌、卵巢癌、乳腺癌等，按隨機(jī)的臨床試驗(yàn)原則，分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各20例，試驗(yàn)組平均年齡60.3歲；對(duì)照組平均年齡61.5歲。兩組患者在性別、年齡、KPS評(píng)分等一般情況方面進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

入選標(biāo)準(zhǔn)：KPS評(píng)分≥50分；預(yù)期壽命≥3個(gè)月，無(wú)嚴(yán)重臟器功能障礙；積液經(jīng)超聲測(cè)量深度，經(jīng)細(xì)胞病理學(xué)確診為惡性。本研究已經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，患者及家屬知情并簽署同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡病質(zhì)。②重度心肺功能障礙。③伴有發(fā)熱，體溫＞38.5 ℃，急性感染。④出凝血功能障礙。

1.2 治療方法

1.2.1 試驗(yàn)組 患者每日服用阿帕替尼250 mg，每日1次（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040817），28 d為1個(gè)治療周期。

1.2.2 對(duì)照組 通過(guò)中心靜脈導(dǎo)管置管引流積液后，注入順鉑30～40 mg/m2局部灌注化療，每隔15 min變換體位，約30 min。共灌注2次，間隔5～7 d。28 d為1個(gè)治療周期。

治療過(guò)程中兩組均每周檢測(cè)血常規(guī)、肝功能、腎功能。

1.3 療效評(píng)價(jià) 按WHO療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)：完全緩解（complete remission，CR），積液完全消失；部分緩解（partial remission，PR），積液顯著減少一半以上；穩(wěn)定（stable disease，SD），積液減少不足一半或增加不超過(guò)1/4；進(jìn)展（progress disease，PD），積液明顯增加并超過(guò)1/4以上。CR+PR為有效，CR+PR+SD為疾病控制。采用世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，程度分為0～Ⅳ級(jí)，評(píng)價(jià)時(shí)間為用藥物后的4周。治療前后，療效及不良反應(yīng)比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS17.0軟件進(jìn)行分析。兩組均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組例數(shù)、率比較使用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異顯著。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 治療后，復(fù)查彩超，評(píng)估療效。見(jiàn)表1。試驗(yàn)組有效率45%，疾病控制率85%；對(duì)照組有效率40%，疾病控制率75%。兩組療效比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.342＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組積液深度減少平均值（4.17±1.06）cm大于對(duì)照組（3.04±1.05）cm，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.45＞0.05）。治療有效的患者，其胸悶氣短、呼吸困難、腹脹、腹痛癥狀明顯改善，但進(jìn)展患者的癥狀反復(fù)加重。

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組療效比較

2.2 不良反應(yīng) 患者的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、高血壓、口腔潰瘍等，程度主要為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。白細(xì)胞減少：試驗(yàn)組4例，對(duì)照組2例；血小板減少：試驗(yàn)組3例，對(duì)照組1例；貧血：試驗(yàn)組4例，對(duì)照組2例。惡心：試驗(yàn)組4例，對(duì)照組6例；腹瀉：試驗(yàn)組2例，對(duì)照組1例；肝功能異常：試驗(yàn)組4例，對(duì)照組2例?？谇粷儯涸囼?yàn)組2例，對(duì)照組0例。高血壓：試驗(yàn)組4例，對(duì)照組0例。治療相關(guān)性疼痛：試驗(yàn)組0例，對(duì)照組2例。Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，在試驗(yàn)組及對(duì)照組均為0例。兩組均無(wú)腎功能異常，均未發(fā)生治療相關(guān)性死亡。試驗(yàn)組高血壓（20%）、肝功能異常（20%）、白細(xì)胞減少（20%）、貧血（20%）、血小板減少（15%）、腹瀉（10%）、口腔潰瘍（10%）發(fā)生率，高于對(duì)照組，惡心（20%）、治療相關(guān)性疼痛（0）發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)比較

3 討論

惡性胸腔、腹腔積液的治療，臨床用藥包括全身用藥和局部用藥?；熋舾械哪[瘤引起的胸、腹腔積液，如小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、乳腺癌等，可采用全身化療控制積液。全身用藥除了化療外，還包括靶向治療藥物、免疫治療藥物、中成藥等。其中靶向治療藥物，根據(jù)原發(fā)腫瘤的不同，藥物作用機(jī)制及靶點(diǎn)不同，分類不同，大體可分為單克隆抗體和小分子抑制劑，前者一般呈水溶性且分子較大，主要作用于信號(hào)傳導(dǎo)通路胞外組分，如抗EGFR西妥昔單抗、抗VEGR貝伐單抗、抗HER2曲妥珠單抗等，后者分子較小（典型分子量約500Da），在胞內(nèi)干擾信號(hào)傳導(dǎo)通路及下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如常見(jiàn)的酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼、吉非替尼、舒尼替尼、阿帕替尼等。局部灌注藥物種類分為化療藥物，包括順鉑、卡鉑、博來(lái)霉素、氟尿嘧啶等；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，包括白細(xì)胞介素-2、干擾素、短小棒狀桿菌、腫瘤壞死因子[6-7]等；重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）[8]；其他，如胸膜固定硬化劑：滑石粉、紅霉素等。

惡性胸腔、腹腔積液的形成與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）有密切聯(lián)系，Verheul[9]等的研究發(fā)現(xiàn)VEGF在惡性胸腹腔積液中的表達(dá)明顯升高。貝伐單抗是VEGF抗體，張?jiān)佘奫10]等人的臨床觀察顯示，貝伐單抗聯(lián)合化療對(duì)非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液具有良好的抑制作用。阿帕替尼是一種新型小分子抗血管生成抑制劑，通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）結(jié)合，阻斷相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[11-12]。阿帕替尼首先在晚期胃癌的治療上顯示出良好的抗腫瘤效應(yīng)及較好的耐受性，隨著研究的擴(kuò)展，其在肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、腸癌、軟組織肉瘤等腫瘤的治療上也取得了較好的治療效果。仇建玲[13]等應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌伴頑固性癌性腹水，顯示阿帕替尼具有良好的臨床療效，較少的并發(fā)癥。此類研究顯示出，阿帕替尼可能具有潛在的治療癌性腹水的活性。

本研究結(jié)果顯示，阿帕替尼治療組積液有效率45%，控制率85%，常規(guī)順鉑灌注化療組有效率40%，控制率75%。雖然兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與順鉑灌注組相比，阿帕替尼組在有效率、疾病控制率、積液減少平均深度數(shù)值上高于對(duì)照組。在不良反應(yīng)上，阿帕替尼不良反應(yīng)顯示均為輕中度，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。綜上所述，阿帕替尼治療惡性胸腔、腹腔積液具有良好的臨床療效及耐受性。且阿帕替尼是口服制劑，應(yīng)用方便，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。本研究因病例數(shù)相對(duì)較少，未進(jìn)行不同腫瘤病種、不同藥物劑量組之間的進(jìn)一步橫向比較，還需要以后進(jìn)行更深入研究，總結(jié)更多臨床經(jīng)驗(yàn)。