芎芪醒腦方對(duì)輕、中度阿爾茨海默病患者臨床療效及血清炎癥因子的影響?

楊淑荃， 范德輝， 盧桂梅， 袁智先， 蘇美意， 張振寧， 林 穎， 唐 明

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣州 510405； 2.廣東省第二中醫(yī)院，廣州 510095)

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease, AD)約占老年癡呆的50%～75%，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、精神行為異常及生活自理能力受限[1]。1項(xiàng)國(guó)際研究預(yù)測(cè)，截至2050年受AD影響的人數(shù)將達(dá)1.14億[2]。目前AD的治療藥物應(yīng)用最廣泛的是膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊能減少乙酰膽堿分解，增強(qiáng)神經(jīng)沖動(dòng)傳遞，但不良反應(yīng)較多，且5 mg/d的劑量只對(duì)AD早中期有效，不能阻止AD病情進(jìn)展。同時(shí)AD新藥研發(fā)時(shí)間長(zhǎng)、成本高，且血腦屏障的保護(hù)作用一般藥物分子難以進(jìn)入顱內(nèi)[3]。中藥復(fù)方因安全有效、多環(huán)節(jié)、多途徑的治療特點(diǎn)，對(duì)于防治AD具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[4]。盧桂梅教授是第四批全國(guó)名老中醫(yī)藥學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)傳承工作指導(dǎo)老師，其辨證精準(zhǔn)、用藥?kù)`活，自擬芎芪醒腦方用于治療AD取得良好療效。有研究表明，炎癥反應(yīng)在AD早期階段至關(guān)重要[5]。筆者結(jié)合自身臨床實(shí)踐及AD病理機(jī)制，觀察芎芪醒腦方對(duì)輕、中度AD患者的臨床療效及血清炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。本研究經(jīng)廣東省第二中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并監(jiān)督，粵二中醫(yī)(2017)倫審第023號(hào)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣東省第二中醫(yī)院2018年9月至2019年12月康復(fù)科門診及住院部收治的70例輕、中度AD患者為研究對(duì)象。患者首次就診時(shí)按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組36例和對(duì)照組34例。經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)人員不參與研究過(guò)程的隨機(jī)分組和臨床治療，只負(fù)責(zé)病例資料的記錄評(píng)估、數(shù)據(jù)分析等。觀察組男21例，女15例；年齡58～79歲，平均年齡(68.37±15.20)歲；病程6個(gè)月～4年，平均病程(2.71±0.84)年；AD輕度19例，中度17例；文盲5例，小學(xué)13例，中學(xué)及以上18例；臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating, CDR)評(píng)分(1.87±0.95)分。對(duì)照組男20例，女14例；年齡56～80歲，平均年齡(67.02±16.13)歲；病程8個(gè)月～5年，平均病程(2.84±0.79)年；AD輕度18例，中度16例；文盲3例，小學(xué)12例，中學(xué)及以上19例；CDR評(píng)分(1.92±0.86)分。2組基線特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年美國(guó)衰老研究所和阿爾茨海默病學(xué)會(huì)(NIA-AA)[6]、2018年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)認(rèn)知障礙疾病專業(yè)委員會(huì)制定的《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》(簡(jiǎn)稱2018指南)[7]中AD的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(腎虛髓減、氣虛血瘀型)參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定。主癥：智能減退，腰膝酸軟，倦怠思臥。次癥：表情呆板、思維遲鈍，善驚易恐，腦轉(zhuǎn)，耳鳴或有幻聽，面頰潮紅，小便失禁，大便自遺，舌紅、少苔，脈細(xì)數(shù)。主癥具備2項(xiàng)(智能減退必備)，次癥至少具備2項(xiàng)以上。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；病程≥6個(gè)月，年齡55～80歲；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分(mini-mental state examination, MMSE)10～26分，<17分(文盲)、20分(小學(xué))、24分(中學(xué)及以上)[10]；CDR=1.0, 2.0；日常生活能力量表(activity of daily living scale, ADL)>22分[11]；Hachinski缺血指數(shù)量表≤4分；Hamilton抑郁量表≤17分；患者有能夠進(jìn)行測(cè)試的視力和聽力；患者及家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

重度AD或其他理化因素誘發(fā)AD；有明確的腦血管疾??；老年精神分裂癥；有嚴(yán)重內(nèi)科疾病，如惡性腫瘤、出血性疾??；合并嚴(yán)重胃、十二指腸疾病影響藥物吸收者；過(guò)敏體質(zhì)且對(duì)本試驗(yàn)藥物過(guò)敏或難以耐受者；依從性差，不遵守本研究相關(guān)規(guī)定；近期使用過(guò)對(duì)本研究有干擾作用的藥物；無(wú)可靠陪護(hù)。

1.5 治療方法

基礎(chǔ)治療：2組調(diào)控血壓、血糖、血脂、同型半胱氨酸水平等對(duì)癥處理。結(jié)合必要的康復(fù)措施，如記憶力、語(yǔ)言訓(xùn)練等，每次60 min，每日1次，連續(xù)6 d為1個(gè)療程，間隔休息1 d，治療8周。

對(duì)照組：基礎(chǔ)治療+多奈哌齊片口服(衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)5 mg國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978，10 mg國(guó)藥準(zhǔn)字H20070181)，前4周每日5 mg，后4周每日10 mg，20∶00服用。

觀察組：基礎(chǔ)治療+芎芪醒腦方顆粒沖服。藥物組成：黃芪、丹參、黨參各30 g，熟地、女貞子各20 g，川芎10 g，赤芍、地龍各15 g，僵蠶12 g，田三七、全蝎各6 g，蜈蚣2條并隨癥加減用藥[11]，中藥統(tǒng)一采用廣東一方制藥有限公司出產(chǎn)的配方顆粒。囑患者將配好的中藥顆粒熱水沖服400 ml，于9∶00和20∶00分2次服用，每日1劑，連服8周。

1.6 觀察指標(biāo)

①智能變化：1)MMSE，包括定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、回憶能力、語(yǔ)言功能等，正常、輕度、中度、重度分別為27～30、21～26、10～20、<10分[9]；2)AD認(rèn)知評(píng)定量表(alzheimer's disease assessment scale-cognitive subscale, ADAS-Cog)，包括詞語(yǔ)回憶、執(zhí)行指令、定向力、語(yǔ)言表達(dá)、注意力等項(xiàng)目共75分，大于15.5分為異常[12]。

②日常生活能力：ADL，14項(xiàng)56分，完全正常、不同程度的功能下降、明顯的功能障礙，依次為<16分、16～22分、>22分[10]。

③精神行為變化：神經(jīng)精神癥狀問(wèn)卷(neuropsychiatric inventory questionnaire, NPI)，12個(gè)亞項(xiàng)，每項(xiàng)附3個(gè)問(wèn)題，由輕到重依次為0～3分、0～2分、0～5分共120分[13]。

④血清炎癥因子：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-4、6、10(IL-4、IL-6、IL-10)含量。試劑盒購(gòu)于廣州欣博盛生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作。

⑤不良反應(yīng)：治療前后患者行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查，臨床醫(yī)生判定患者服藥后反應(yīng)。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效評(píng)定以MMSE改善率進(jìn)行療效分級(jí)。MMSE改善率=(治療后評(píng)分-治療前評(píng)分)/治療后評(píng)分×100%[14]，顯效、有效、無(wú)效，改善率依次為>20%、10%～20%、<10%，總有效率=顯效率+有效率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

表1示，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組優(yōu)于對(duì)照組。

表1 2組臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組各量表評(píng)分比較

表2示，與治療前比較，觀察組治療4周后和治療8周后、對(duì)照組治療8周后的MMSE升高(P<0.05)，ADAS-Cog、ADL、NPI降低(P<0.05)。與對(duì)照組比較，觀察組治療4周后和治療8周后的MMSE升高(P<0.05)。

表2 2組各量表評(píng)分比較分)

2.3 2組血清炎癥因子比較

表3示，與治療前比較，2組治療4周后和治療8周后TNF-α、IL-6降低(P<0.05)，IL-4、IL-10升高(P<0.05)。與對(duì)照組比較，觀察組治療4周后和治療8周后 TNF-α、IL-6降低(P<0.05)，IL-4、IL-10升高(P<0.05)。

表3 2組炎癥因子數(shù)比較

2.4 不良反應(yīng)比較

觀察組出現(xiàn)頭暈1例，惡心1例，食欲下降1例，總不良反應(yīng)率8.33%(3/36)。對(duì)照組出現(xiàn)頭暈2例，惡心2例，乏力1例，失眠1例，食欲下降2例，總不良反應(yīng)率23.53%(8/34)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組明顯低于對(duì)照組。

3 討論

2018指南[7]A級(jí)推薦AD患者選用膽堿酯酶抑制劑治療。目前多奈哌齊片最常用，并取得較理想的療效[15]。本研究中，5 mg/d的多奈哌齊治療4周后，MMSE、ADAS-Cog、ADL、NPI無(wú)明顯變化，而繼續(xù)以10 mg/d的多奈哌齊治療4周后，MMSE升高，ADAS-Cog、ADL、NPI降低，可能與其加量有關(guān)。其藥品說(shuō)明書2018年7月24日修訂指出，根據(jù)多奈哌齊抑制乙酰膽堿水解的作用機(jī)制推測(cè)，隨著病程進(jìn)展，功能完整的膽堿神經(jīng)元逐漸減少，多奈哌齊的作用可能減弱；持續(xù)24周的臨床試驗(yàn)也顯示，10 mg/d的治療劑量(以往大多為5 mg/d)可有效改善中重度AD患者的認(rèn)知功能。西醫(yī)治療AD局限于單一的病理過(guò)程，并不能阻止AD病情進(jìn)展且不良反應(yīng)較多。中藥具有多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)的治療優(yōu)勢(shì)，開發(fā)出高效低毒的AD中藥復(fù)方有較大的發(fā)展空間[16]。

AD屬于中醫(yī)學(xué)“癡呆”“善忘”“癲證”等范疇，大多本虛標(biāo)實(shí)。腎虛為本，精髓不足，腦?？仗?，清竅失養(yǎng)；腎氣不足，血行緩慢，氣虛血瘀，干擾清竅。芎芪醒腦方補(bǔ)氣益腎、活血祛瘀。方中黃芪、黨參補(bǔ)氣以生血、益氣以行血，熟地、女貞子滋腎陰、填腎精，丹參、赤芍、川芎、田三七活血祛瘀，地龍、僵蠶、全蝎、蜈蚣走竄通絡(luò)。本方攻補(bǔ)兼施，補(bǔ)而不滯，補(bǔ)中有通。近年來(lái)AD的炎癥機(jī)制備受重視[17]，也有研究表明中藥復(fù)方可以調(diào)節(jié)AD炎癥因子數(shù)[18]。TNF-α、IL-6是常見的促炎細(xì)胞因子，IL-4、IL-10是常見的抗炎細(xì)胞因子[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷對(duì)腦缺血再灌注大鼠具有抗炎抗衰老的生物活性，可減少TNF-α、IL-6數(shù)量[20]；富硒女貞子粗多糖可提高小鼠IL-4生成水平，從而增強(qiáng)免疫功能[21]；赤芍能下調(diào)糖尿病腎病大鼠腎臟TNF-α的表達(dá)[22]；川芎揮發(fā)油顯著抑制脂多糖致血管認(rèn)知障礙小鼠TNF-α的表達(dá)[23]；丹參莖葉酚酸組分能降低潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠IL-6數(shù)量[24]。本研究中，觀察組ADAS-Cog、ADL、NPI治療后較治療前明顯降低，且治療4周和8周后的MMSE較對(duì)照組明顯升高，表明芎芪醒腦方對(duì)輕、中度AD患者有較好的臨床療效，能改善AD患者的認(rèn)知功能、日常生活自理能力及精神行為狀態(tài)。與對(duì)照組比較，觀察組治療4周后和8周后的IL-4、IL-10升高，TNF-α、IL-6降低，表明芎芪醒腦方的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清炎癥因子有關(guān)。

臨床上，西醫(yī)往往待AD完全診斷明確后給予藥物治療，但2018指南[8]指出，AD起病隱匿、病程緩慢、進(jìn)行性加重，若早期干預(yù)能體現(xiàn)中醫(yī)治未病思想[25]，能否減少AD發(fā)病率、阻止病情惡化，需要中醫(yī)藥研究者進(jìn)一步發(fā)掘中醫(yī)藥預(yù)防優(yōu)勢(shì)。本研究只納入輕、中度AD患者，其遠(yuǎn)期療效如何有待完善。