基于中西醫(yī)臨床病癥特點(diǎn)的反流性食管炎動(dòng)物模型分析?

樊帥珂， 方曉艷， 朱正望， 苗明三

(河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450000)

反流性食管炎(reflux esophagitis ,RE)是由胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起的食管炎癥性病變，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為食管黏膜的破損，即食管糜爛和(或)食管潰瘍。反流性食管炎無(wú)年齡限制，成人發(fā)病率與年齡增長(zhǎng)呈正相關(guān)。其發(fā)病率的高低與地域因素有明顯的關(guān)聯(lián)，如西方發(fā)病人群多于亞洲地區(qū)。這種地域性差異可能與傳統(tǒng)飲食習(xí)慣和生存環(huán)境有關(guān)。但近20年全球的患病人數(shù)有明顯的增加趨勢(shì)，其年齡、飲食不當(dāng)、不良生活習(xí)慣、壓力大是反流性食管炎的高危因素。

1 RE的病因病機(jī)

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指出，反流性食管炎(RE)是由胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起的食管炎癥性病變，其與年齡、情志、飲食、生活習(xí)慣等密切相關(guān)。Wang[1]等研究發(fā)現(xiàn)，焦慮不安情緒因素與VEFV的分級(jí)呈正相關(guān)，情緒失常引起的應(yīng)激反應(yīng)容易使人出現(xiàn)胃酸上逆的狀況，說(shuō)明情緒是RE的重要影響因素之一；老年人RE癥狀無(wú)典型，隨著年齡增長(zhǎng)，其唾液分泌與消化液分泌功能減退，食管下端肌肉蠕動(dòng)能力下降，可出現(xiàn)嚴(yán)重的黏膜損傷[2]。劉冬梅[3]等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者的酸暴露會(huì)增加，更易出現(xiàn)反流性食管炎等消化道疾病。

1.2 中醫(yī)的病因病機(jī)

《素問(wèn)·至真要大論篇》指出：“諸嘔吐酸……皆屬于熱”“諸逆沖上,皆屬于火”[4]。根據(jù)現(xiàn)代臨床表現(xiàn)，RE屬于中醫(yī)學(xué)“吐酸”“嘈雜” “反胃” “噎膈”等范疇[5]，當(dāng)前中醫(yī)臨床研究過(guò)程中也形成了不同的學(xué)說(shuō)。王健[6]等認(rèn)為目前肝胃郁熱型RE較為常見(jiàn)，且其病因多為情志不暢引起的肝失疏泄；秦志國(guó)[7]認(rèn)為RE病在中焦，是由胃氣上逆引起的肝、脾、胃失和，因此在治療時(shí)要注意疏肝和胃健脾；吳振華[8]等認(rèn)為，胃陰不足，津液損耗加重，胃失于濡養(yǎng)，以致不能消化食物。中醫(yī)關(guān)于RE的病因病機(jī)不盡相同，但對(duì)于RE的治療形成了完整的體系。

2 RE的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)

表1、2示，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)2003年制定的《反流性食管炎診斷及治療指南》[9]，將西醫(yī)反流性食管炎定為有顯著胃食管反流癥狀，如反酸、燒心以及胸骨后灼痛等；食管炎的內(nèi)鏡診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn), 根據(jù)患者食管黏膜內(nèi)鏡下表現(xiàn)進(jìn)行分級(jí)，反流性食管炎的診斷也可進(jìn)行病理分級(jí)診斷。

表1 反流性食管炎的內(nèi)鏡診斷

表2 反流性食管炎病理分級(jí)

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

表3示，中醫(yī)典籍中并沒(méi)有反流性食管炎這一名詞，屬于中醫(yī)學(xué)胃脘痛范疇，見(jiàn)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》(ZY/T001.1-94)，主要癥見(jiàn)痞悶或脹滿、噯氣、泛酸、嘈雜、惡心嘔吐等[10]。中醫(yī)認(rèn)為，脾胃多主運(yùn)化，脾、胃、肝等臟器密切相關(guān)，根據(jù)不同中醫(yī)證型可將反流性食管炎分為肝郁化熱型、肝胃不和型、脾虛胃熱型、氣虛血瘀型、脾虛氣滯型等5種。

表3 反流性食管炎的中醫(yī)辨證分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)比較

3 RE模型動(dòng)物分析

反流性食管炎是中西醫(yī)臨床常見(jiàn)的病癥之一，現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)反流性食管炎的研究使用動(dòng)物模型進(jìn)行，因此根據(jù)現(xiàn)有的反流性食管炎動(dòng)物模型進(jìn)行總結(jié)、歸類、分析其與臨床癥狀的吻合程度，評(píng)價(jià)其優(yōu)劣，為模型的標(biāo)準(zhǔn)化提供理論依據(jù)。

3.1 模型動(dòng)物的選擇

在選用動(dòng)物方面，應(yīng)該符合現(xiàn)代臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛣?dòng)物選擇的基本原則[17]，模型動(dòng)物應(yīng)該能夠與反流性食管炎臨床癥狀相貼合。目前比較成熟的反流性食管炎動(dòng)物模型均選用大鼠、豚鼠，也有部分學(xué)者選用家兔等。

3.2 造模方法與臨床吻合度

表3示，要闡明反流性食管炎的病理特性及臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物必不可少。進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，具有反流性食管炎模型的動(dòng)物是必須的，目前包括內(nèi)源性和外源性兩大類[18，19]方法。

3.3 觀察的指標(biāo)

模型的指標(biāo)檢測(cè)一般包括三方面內(nèi)容：(1)表觀指標(biāo)：模型動(dòng)物精神萎靡，動(dòng)作遲緩，飲食減少，皮毛疏松晦暗，排便減少，糞便變細(xì)，體質(zhì)量不增或下降；(2)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)：食管黏膜肉眼觀察、食管黏膜病理組織學(xué)觀察等[20，21]；(3)生理生化指標(biāo)檢測(cè)，如炎癥因子等檢測(cè)。

表4 反流性食管炎模型分析比較

根據(jù)分析結(jié)果得出，目前反流性食管炎的動(dòng)物模型主要包括破壞動(dòng)物自身結(jié)構(gòu)(外科手術(shù)法)等、外源性酸灌注法、中西醫(yī)病證結(jié)合法三大類。結(jié)果顯示，外源性灌注法的動(dòng)物模型成模率在60.0%左右，病理特征吻合，但臨床表現(xiàn)癥狀有所欠缺；外科手術(shù)法造模，其成模率較高，一般在40%～55%，但中醫(yī)臨床吻合度不高；中西醫(yī)病證結(jié)合法，造成了較為成熟的額模型，但缺少相應(yīng)的模型評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。綜合上述結(jié)果，吻合度較高的模型有“不完全幽門(mén)結(jié)扎+賁門(mén)肌切開(kāi)”聯(lián)合高脂高糖喂養(yǎng)，吻合度較低的模型是破壞食管括約肌下段。

4 討論

RE是一種與飲食、情志等密切相關(guān)的消化道疾病。目前臨床常用治療RE的藥物包括奧美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、莫沙必利片[33]等，雖能很快緩解癥狀，但存在病情反復(fù)、刺激性強(qiáng)等特點(diǎn)。近年來(lái)研究證明，RE與年齡有較大關(guān)聯(lián)，老年人RE中藥治療有較大優(yōu)點(diǎn)。孫海清[34]等通過(guò)使患者采取側(cè)臥位食中藥糊劑與西藥治療組對(duì)比，患者的內(nèi)鏡觀察結(jié)果明顯優(yōu)于對(duì)照組；疏肝和胃降逆湯應(yīng)用于臨床，不但能改善反流性食管炎病理狀況，還可減輕患者焦慮不安等情緒[35]；陳霞[36]等利用西藥與自擬和中健脾湯聯(lián)用治療RE，有效率可達(dá)92.2%，因此RE的治療可采用中西醫(yī)聯(lián)合方法。

藥物的臨床研究需臨床動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的支持，根據(jù)分析結(jié)果顯示，目前動(dòng)物模型均符合西醫(yī)的判斷標(biāo)準(zhǔn)，包括內(nèi)鏡分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，炎性因子如IL-1β、NO、血管活性腸肽等相關(guān)炎癥指標(biāo)含量，以幫助研究者判斷模型動(dòng)物、治療效果等情況。王小曉等通過(guò)建立RE幽門(mén)與十二指腸結(jié)扎模型，使奧瑞凝膠在實(shí)驗(yàn)組內(nèi)取得了良好效果，提示動(dòng)物模型的建立可為臨床新劑型藥物的研發(fā)提供基礎(chǔ)；通過(guò)使用臨床劑量的泮托拉唑鈉干預(yù)急性RE大鼠，可使大鼠病理狀況減輕，說(shuō)明泮托拉唑鈉的臨床劑量是安全、有效的[37]，而不斷完善、改進(jìn)的動(dòng)物模型，也為臨床的實(shí)驗(yàn)研究提供了便利[38]。

在現(xiàn)代中醫(yī)治療RE的一些學(xué)說(shuō)中，一般采用辨證論治[39]的方法。如一些學(xué)者提出從病位論治[40]、從氣機(jī)升降論治[41]等。相較之下，中醫(yī)動(dòng)物模型需要不斷完善。中醫(yī)RE模型缺少統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，臨床上用以診斷患者的標(biāo)準(zhǔn)很難運(yùn)用于動(dòng)物模型，如脈診、舌診等，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的證候分型難以與中醫(yī)的證候分型相吻合。實(shí)際研究過(guò)程中，使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型不能與中醫(yī)證候完全吻合，需進(jìn)一步研究與實(shí)踐，以建立貼合中西醫(yī)臨床的RE動(dòng)物模型。

RE動(dòng)物模型的建立是為臨床藥效、疾病治療、藥物新劑型的開(kāi)發(fā)等奠定基礎(chǔ)。根據(jù)分析結(jié)果，未來(lái)RE模型的建立更應(yīng)從中西醫(yī)結(jié)合角度出發(fā)，建立既符合中醫(yī)臨床特點(diǎn)又符合西醫(yī)臨床特點(diǎn)、更貼合臨床發(fā)病過(guò)程的RE動(dòng)物模型。