肝硬化并發(fā)輕微型肝性腦病的篩查模型建立與評價

錢珠萍，楊 艷

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院護(hù)理部，上海 200025；2.上海交通大學(xué)護(hù)理學(xué)院，上海 200025

肝性腦病是一種繼發(fā)于嚴(yán)重肝功能障礙或門靜脈-體循環(huán)分流異常的神經(jīng)精神異常綜合征［1］。其初期被稱為輕微型肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy，MHE），此階段的認(rèn)知功能損害需通過特定的、可計量的檢測才能發(fā)現(xiàn)。MHE 是肝硬化疾病快速進(jìn)展、預(yù)后不良的標(biāo)志之一［2-3］。國內(nèi)外指南均推薦對慢性肝病患者普及檢測MHE，但現(xiàn)有檢測方法（如神經(jīng)心理學(xué)測試、神經(jīng)電生理檢測和腦影像學(xué)檢查等）對醫(yī)療資源消耗較大，不適用于肝硬化患者的常規(guī)檢查和長期隨訪［4-5］。疾病篩查模型廣泛應(yīng)用于疾病防控領(lǐng)域，其作用不是直接進(jìn)行疾病診斷，而是將無明顯癥狀的早期患者從健康人群中識別出來，對試驗陽性者進(jìn)一步實施診斷［6］。本研究旨在構(gòu)建肝硬化并發(fā)MHE 篩查工具，從而及時、有效地識別高風(fēng)險患者，為進(jìn)一步開展診斷性檢測和預(yù)見性護(hù)理提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

本研究采用便利抽樣法。選取2017 年6 月—2019 年11月入住上海市某三級甲等醫(yī)院感染科的肝硬化患者404例。研究對象年齡≥18歲，均自愿參加本項研究。肝硬化診斷以《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》［7］為標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往或目前存在顯性肝性腦?。╓est-Haven 分級為1 級及以上）。②簡易精神狀態(tài)檢查（minimental state examination，MMSE）得分≤25 分。③接受過門體分流術(shù)。④因理解困難、視聽障礙等無法完成測試。

所有研究對象均接受國際肝性腦病及氮代謝協(xié)會（International Society on Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism，ISHEN） 推薦的肝性腦病心理測試評分（psychometric hepatic encephalopathy score，PHES），檢測陽性者為MHE 組，陰性者為無MHE 組。本研究倫理審批號為KY2019-133。

1.2 研究工具

1.2.1 PHES 研究對象于安靜環(huán)境內(nèi)獨(dú)立完成測試，分別記錄數(shù)字連接試驗A和B、數(shù)字符號試驗、軌跡描繪試驗、系列打點試驗這5 項測試的完成時間（實際值）。根據(jù)受試者的年齡和受教育程度，使用預(yù)期值校正公式計算各測試項目的預(yù)期值，進(jìn)而計算出Z值（Z值=預(yù)期值-實際值）。將Z值與正常人群組的標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行比較計分，5項測試總得分＜-4分者即為檢測陽性。

1.2.2 臨床資料采集 通過文獻(xiàn)回顧和專家討論確定具體條目。①基本資料：年齡、性別、糖尿病史、肝臟惡性腫瘤史、營養(yǎng)風(fēng)險篩查（nutrition risk screening，NRS2002）。②合并癥：感染、電解質(zhì)紊亂、腎功能不全、上消化道出血。③實驗室及影像學(xué)檢查指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶、血紅蛋白、血清白蛋白、血清總膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、血氨，以及B超檢查腹水量。

1.2.3 數(shù)據(jù)采集 研究組成員由8名護(hù)士和3名醫(yī)師組成，分別執(zhí)行研究對象入組審核、PHES（即MHE診斷）和臨床資料采集。研究組成員在分析同一研究對象時彼此獨(dú)立、無交叉。數(shù)據(jù)收集前，對非數(shù)字型信息進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)定義。所涉及的實驗室檢測結(jié)果、既往史、合并癥、營養(yǎng)評估等項目均提取自患者住院病史和護(hù)理評估記錄。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS Statistics 22 和MedCalc 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。定量資料采用±s表示；定性資料和等級資料采用頻數(shù)或百分率描述。Logistic 回歸分析采用Backward Stepwise（Conditional）進(jìn)行變量篩選，進(jìn)入方程水準(zhǔn)為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.10。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）模型使用SPSS Statistics 22神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模塊的多層感知器，隱含層數(shù)量均選擇1～2個，各層單位數(shù)選擇自動計算；隱含層激活函數(shù)雙曲正切，輸出層為softmax；以PHES 結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC curve），選擇曲線下面積（area under the curve，AUC）最大者為最佳模型。

2 結(jié)果

2.1 肝硬化并發(fā)MHE的影響因素

404例肝硬化患者經(jīng)檢測分為MHE組196例（48.5%），年齡26～87歲，平均年齡（58.27±12.79）歲；無MHE組208例（51.5%），年齡20～84歲，平均年齡（53.48±12.03）歲。2組年齡使用原始數(shù)值，其余臨床資料進(jìn)行賦值后進(jìn)入Logistic回歸分析，得出8項肝硬化患者發(fā)生MHE 的相關(guān)因素（表1），且各變量均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 肝硬化并發(fā)MHE的Logistic回歸分析Tab 1 Logistic regression in liver cirrhosis patients with MHE

2.2 基于Logistic回歸的肝硬化MHE篩查模型

以x1為年齡（歲），x2為糖尿病史，x3為感染，x4為腎功能不全，x5為營養(yǎng)風(fēng)險，x6為總膽紅素，x7為血氨，x8為INR，肝硬化患者并發(fā)MHE 的回歸方程為：y^=-2.975+1.029x1+1.813x2+1.729x3+1.914x4+2.106x5+1.657x6+1.575x7+1.973x8。該模型具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=67.97，P=0.000）；Hosmer and Lemeshow 檢驗無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.701），提示模型擬合良好。

2.3 肝硬化并發(fā)MHE的ANN模型

以是否存在MHE（0=否，1=是）為輸出層；輸入層為Logistic 回歸分析得出的8 個變量，連續(xù)變量均以原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入。為避免模型過度擬合，在訓(xùn)練過程中按7∶3分為訓(xùn)練集（283 例，70.7%） 和檢驗集（117 例，29.3%）。當(dāng)檢驗集均方誤差達(dá)到極小值時，可提前終止訓(xùn)練。所建模型（圖1）包括2個隱含層，隱含層1節(jié)點數(shù)為8，隱含層2 節(jié)點數(shù)為6。預(yù)測概率圖（圖2）顯示：按照肝硬化患者是否存在MHE 與預(yù)測結(jié)果進(jìn)行分組，縱坐標(biāo)表示預(yù)測概率，以0.5為概率界值時，對患者存在MHE與否的識別效果均較好。模型對不同預(yù)測變量的重要性排序依次為INR（100.0%）、年齡（68.7%）、血氨（65.9%）、總膽紅素（42.2%）、糖尿病史（27.1%）、營養(yǎng)風(fēng)險（24.9%）、腎功能不全（23.4%）和感染（18.3%）。

圖1 肝硬化并發(fā)MHE的ANN模型Fig 1 ANN model of liver cirrhosis complicated with MHE

圖2 ANN模型對MHE的預(yù)測概率圖Fig 2 Probability diagram of ANN model for MHE prediction

2.4 Logistic回歸模型與ANN模型的判別能力比較

以PHES 結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，使用MedCalc 繪制2 種模型的ROC 曲線（圖3）。Logistic 模型的AUC 為0.737（95%CI0.692～0.780）， ANN 模型的AUC 為0.814（95%CI0.773～0.851）；兩者比較Z=4.208，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。根據(jù)繪制的ROC 曲線計算，Logistic 回歸模型的約登指數(shù)最大為0.377，所對應(yīng)的最佳診斷臨界值為0.480，此時模型的判別效能為靈敏度69.9%、特異度67.8%；ANN 模型判斷MHE 的靈敏度為72.4%，特異度為76.7%（表2），可認(rèn)為ANN 模型對肝硬化患者發(fā)生MHE的篩查效能優(yōu)于Logistic回歸模型。

圖3 Logistic回歸模型與ANN模型的ROC曲線比較Fig 3 Comparison of ROC curves between Logistic regression model and ANN model

表2 Logistic回歸模型與ANN模型的判別能力比較（n）Tab 2 Comparison of Logistic regression model and ANN model in MHE prediction（n）

3 討論

3.1 Logistic回歸模型在MHE篩查中的應(yīng)用

Logistic 回歸分析是醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用最為廣泛的統(tǒng)計學(xué)方法之一，也是并發(fā)癥預(yù)測研究中應(yīng)用最多的模型。本研究所建模型包含8 個肝硬化患者發(fā)生MHE 的獨(dú)立危險因素，主要提示了既往史和現(xiàn)有合并癥的誘發(fā)作用，如糖代謝異常、營養(yǎng)風(fēng)險、合并感染和腎功能不全等。此類因素既是肝功能嚴(yán)重?fù)p害的結(jié)果，也是進(jìn)一步推動疾病進(jìn)展、引發(fā)其他并發(fā)癥的催化劑［8-11］。此外，為便于模型實際應(yīng)用中的數(shù)據(jù)抓取，結(jié)合Logistic 回歸分析的自身特點，本研究未使用肝功能評價中常用的Child-pugh分級和終末期肝病模型（model for end stage liver disease，MELD）評分這類綜合性評價指標(biāo)，而是單獨(dú)使用其中的INR、總膽紅素和血氨等重要單項指標(biāo)。Logistic 回歸的主要用途和優(yōu)勢在于危險因素的篩選，并以此為基礎(chǔ)建模用于后續(xù)的判別和預(yù)測。

3.2 ANN模型在MHE篩查中的應(yīng)用

ANN 模型是一種模擬生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的數(shù)學(xué)模型［12］。它不分析相關(guān)因素間的具體關(guān)系，而是通過對樣本的反復(fù)學(xué)習(xí)、訓(xùn)練不斷調(diào)整網(wǎng)絡(luò)的連接權(quán)值和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，從而實現(xiàn)疾病預(yù)測。因此，其優(yōu)勢在于具有良好的非線性容錯性，但同時也造成了運(yùn)算推理過程、模型結(jié)構(gòu)和各節(jié)點的權(quán)重系數(shù)無法解釋的缺陷。本研究中，Logistic 回歸分析得出OR值最高的因素是“營養(yǎng)風(fēng)險”，但其在ANN 模型中對結(jié)果的影響僅為24.9%，列第6 位；在ANN 模型中變量重要性列第2 位的“年齡”因素，在Logistic 回歸分析中的OR值僅為1.029。對于上述差異，需注意的是，ANN 模型的預(yù)測變量重要性排序僅能說明其在該模型中的貢獻(xiàn)，而不能解釋各因素在真實環(huán)境中與結(jié)局指標(biāo)的關(guān)系。因此，有研究［13］建議建模前進(jìn)行變量篩選，并結(jié)合多因素分析結(jié)果對變量作出解釋。

3.3 2種模型的判別能力比較

疾病的發(fā)生和發(fā)展過程錯綜復(fù)雜，各觀察指標(biāo)間常有相關(guān)性。在構(gòu)建線性回歸方程（如Logistic 回歸、Cox回歸）時呈現(xiàn)為變量間的共線性，可能導(dǎo)致部分具有重要臨床意義的指標(biāo)被篩除。ANN 模型則彌補(bǔ)了傳統(tǒng)統(tǒng)計學(xué)方法在此方面的不足，在預(yù)后判斷、危險度評價、疾病診斷等方面有良好的預(yù)測能力。本研究顯示，ANN 模型對MHE 的篩查能力顯著高于Logistic 回歸模型，靈敏度和特異度也更高，與目前普遍認(rèn)為的ANN 模型預(yù)測性能優(yōu)于Logistic回歸的觀點一致［14-15］。

3.4 MHE篩查模型的實用性和局限性

隨著醫(yī)療信息化平臺在醫(yī)療護(hù)理領(lǐng)域的普及，醫(yī)護(hù)人員可通過一個成熟、完善的數(shù)據(jù)管理平臺開展更為客觀、便捷的動態(tài)化病情評估。同時，也可從自身專業(yè)角度出發(fā)，依托信息平臺設(shè)計和構(gòu)建更符合專業(yè)需求的評估篩查工具。如在壓力性損傷的風(fēng)險評價、跌倒的高危篩查、營養(yǎng)風(fēng)險評價等方面已有成功先例。并發(fā)癥管理是肝硬化診療的重要環(huán)節(jié)，MHE 篩查模型可作為一種智能化的決策工具。對于住院患者，篩查模型可內(nèi)置于醫(yī)療信息化平臺，從實驗室檢查結(jié)果、醫(yī)療病程錄、護(hù)理評估記錄等電子病歷系統(tǒng)中自動抓取數(shù)據(jù)。應(yīng)用于門診快速篩查時，可使用模型的網(wǎng)頁版或小程序版，手動輸入8 項相關(guān)指標(biāo)后由計算機(jī)后臺完成模型運(yùn)行和結(jié)果輸出，為臨床醫(yī)護(hù)人員提供便捷、直觀、動態(tài)的MHE 風(fēng)險篩查結(jié)果，有效節(jié)約醫(yī)療資源和人力成本。在此基礎(chǔ)上，對高?；颊哌M(jìn)一步實施診斷性測試，同時開展誘因控制、飲食管理和口服乳果糖等?？谱o(hù)理干預(yù)措施［16-17］，避免患者進(jìn)一步發(fā)展至顯性肝性腦病。目前，該模型的應(yīng)用局限性在于，患者通常難以自行判斷是否存在營養(yǎng)風(fēng)險、腎功能不全和感染，因此尚不適用于無專業(yè)醫(yī)療人員指導(dǎo)的居家自測。

MHE 篩查模型適用于肝硬化患者的日常評估，ANN模型有助于高效識別MHE 高危人群。Logistic 回歸的危險因素分析則可為制定預(yù)見性干預(yù)方案指明方向，明確評估要點和干預(yù)目標(biāo)。疾病篩查模型的選擇應(yīng)以輔助臨床決策為出發(fā)點，綜合考慮不同模型的優(yōu)勢和特性，對結(jié)果進(jìn)行全面分析。