孕期遺傳咨詢與耳聾基因篩查對(duì)于特殊家庭出生缺陷防控的臨床價(jià)值

勾憲飛

【摘 要】全國(guó)每年近2000萬(wàn)新生兒，其中就有約2萬(wàn)例先天性耳聾患兒。為貫徹國(guó)家的“出生缺陷三級(jí)預(yù)防體系”，推進(jìn)孕前及孕期耳聾基因檢測(cè)技術(shù)普及與推廣，就可減少先天性耳聾出生缺陷。以下面一例家庭為例進(jìn)行分析。

【關(guān)鍵詞】孕期遺傳咨詢；耳聾基因篩查；出生缺陷防控

1 咨詢背景

患者，男性，23歲，先天耳聾患者，因“耳聾家族史，婚檢后，有生育意愿”來(lái)我科遺傳咨詢。

現(xiàn)病史：患者自2歲始發(fā)現(xiàn)無(wú)聽力，不能發(fā)音；重慶兒童醫(yī)院就診考慮“先天性耳聾”，因家庭經(jīng)濟(jì)原因未診治，現(xiàn)仍聽力喪失，無(wú)法語(yǔ)言交流，受教育程度初中，智力正常。妻子23歲女性，出生后聽力喪失，無(wú)法語(yǔ)言交流，受教育程度初中，智力正常。患者小妹妹出生后聽力篩查發(fā)現(xiàn)聽力障礙，經(jīng)佩戴助聽器后現(xiàn)有部分聽力，智力正常。患者二妹聽力正常，而且患者父母均為聽力正常人群。妻子父母及弟弟均為聽力正常人群。

患者夫妻常規(guī)于我院婚檢，考慮先天性耳聾遺傳家族史，遂轉(zhuǎn)診來(lái)我科遺傳咨詢家族性耳聾病因及下一代再發(fā)耳聾風(fēng)險(xiǎn)。

家族史：患者二妹聽力正常，而且患者父母均為聽力正常人群。妻子父母及弟弟均為聽力正常人群。

家系圖：

2 咨詢?cè)V求

2.1 推測(cè)可能的疾病，是否為遺傳性疾病，遺傳方式如何？

2.2 如為遺傳性疾病，需做哪些檢查？

2.3 咨詢就診者夫妻子代再發(fā)耳聾風(fēng)險(xiǎn)？

2.4 如何盡量避免子代再發(fā)耳聾風(fēng)險(xiǎn)？

3 首次遺傳咨詢告知

3.1 先天性耳聾基因遺傳方式為常染色體隱性遺傳為主，也有小部分為線粒體母系遺傳。根據(jù)患者家系圖判斷，患者家庭為常染色體隱性遺傳可能性最大；其妻子尚不確定遺傳方式。

3.2 根據(jù)家系圖初步考慮，建議患者夫妻、患者父母及患者小妹妹五人共同抽血進(jìn)行耳聾基因篩查。

3.3 制定篩查方案：為節(jié)約經(jīng)濟(jì)成本，先行患者夫妻二人行全外高通量測(cè)序檢測(cè)，查見耳聾致病基因后再進(jìn)行家屬三人驗(yàn)證。但需告知現(xiàn)目前基因檢測(cè)技術(shù)仍有局限性，不能完全保證能夠查明致病基因、明確診斷與遺傳方式，且基因檢測(cè)費(fèi)用偏昂貴。

3.4 檢測(cè)方法：①先行患者夫妻雙方全外顯子高通量測(cè)序，重點(diǎn)查找遺傳性耳聾相關(guān)的基因。②如果夫妻雙方查見耳聾致病基因，尤其患者本人查見致病基因。③根據(jù)患者夫妻及家屬驗(yàn)證結(jié)果，分析先天性耳聾致病基因及夫妻二人子代再發(fā)耳聾風(fēng)險(xiǎn)，并給出子代出生缺陷防控方案。④告知相關(guān)檢測(cè)費(fèi)用偏貴，且不能完全保證能夠明確致病基因與遺傳方式。

4 基因檢測(cè)結(jié)果分析

患者（先證者）遺傳病基因檢測(cè) NGS測(cè)序結(jié)果：檢出 1 個(gè)致病變異。

對(duì)先證者進(jìn)行了檢測(cè)范圍內(nèi)的共 20000 個(gè)遺傳性疾病基因組合外顯子及其鄰近±10bp 內(nèi)含子進(jìn)行了檢測(cè)，本次檢測(cè)發(fā)現(xiàn)GJB2基因存在1個(gè)致病突變。GJB2_ex2 c.235del（p.Leu79fs），純合移碼突變；綜合判定為致病變異，GJB2 c.235del 變異為導(dǎo)致常染色體隱性耳聾的常見致病變異。

先證者父母及妹妹行家系驗(yàn)證，證實(shí)父母為GJB2_ex2 c.235del（p. Leu79fs）雜合突變攜帶，其妹妹為GJB2_ex2 c.235del（p.Leu79fs）純合突變患者。

5 第二次遺傳咨詢

5.1 向患者（先證者）解讀報(bào)告結(jié)果：綜合臨床表型、基因檢測(cè)及家族史，受檢者為GJB2_ex2 c.235del（p.Leu79fs）純合突變患者，證實(shí)家族性耳聾致病病因，分別來(lái)自患者父母，常染色體隱性耳聾 1A 型，為AR遺傳。先天性耳聾為常染色體隱性遺傳病，患者同胞有25%發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，25%為正常個(gè)體，50%為GJB2_ex2 c.235del（p.Leu79fs）雜合突變攜帶。

5.2 向患者妻子解讀報(bào)告結(jié)果：結(jié)合臨床表型、基因檢測(cè)結(jié)果，考慮受檢者致病基因?yàn)镚JB2與USH2A雙重所致可能。因無(wú)家系驗(yàn)證，無(wú)法確定致病基因來(lái)源。

6 建議

6.1 根據(jù)該基因檢測(cè)結(jié)果，明確先證者家族性耳聾為AR遺傳方式，建議先證者二妹盡快行耳聾基因測(cè)序檢測(cè)[1]。

6.2 先證者夫妻子代發(fā)生耳聾風(fēng)險(xiǎn)極高，理論大于50%，75%概率可能再發(fā)耳聾；考慮耳聾為非致死性畸形；處理：①第三代試管輔助生殖技術(shù)，胚胎植入前遺傳學(xué)篩查；②自然受孕，于18周后盡早行羊水穿刺產(chǎn)前診斷。

6.3 先證者小妹妹，婚前建議其配偶查耳聾基因測(cè)序。

7 總結(jié)

通過系統(tǒng)的孕前遺傳咨詢與遺傳基因檢測(cè)，明確了診斷、病因、遺傳方式；通過孕前耳聾基因篩查，為先證者夫妻生育一個(gè)聽力正常的寶寶提供了理論指導(dǎo)，為該致病基因在家族中阻斷提供了可能。同時(shí)，為先證者妹妹婚育提供了理論依據(jù)，避免耳聾患者在家族子代中再次出現(xiàn)，對(duì)出生缺陷防控具有重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1] 唐曉惠，徐建民，林炳柱，等.耳聾基因檢測(cè)在孕前與產(chǎn)前診斷的應(yīng)用價(jià)值[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2021，28（5）：583-585.