含貝達(dá)喹啉方案治療44例痰菌陽(yáng)性耐多藥/廣泛耐藥肺結(jié)核24周療效分析

裴異 高靜韜 黃云輝 何芳 封文軍 楊曉云 胡羽萌 雷麗萍 施利

耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)和廣泛耐藥肺結(jié)核(XDR-PTB) 是阻礙全球?qū)崿F(xiàn)“終結(jié)結(jié)核病”目標(biāo)的重要瓶頸之一。據(jù)WHO估計(jì)，2019年中國(guó)利福平耐藥結(jié)核病(RR-TB)和耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)新發(fā)患者數(shù)為6.5萬(wàn)例，約占全球14%，僅次于印度[1]。耐藥結(jié)核病治療成功率低，目前全球RR/MDR-TB平均治療成功率為56%，廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB) 治療成功率僅為39%[1]，迫切需要新藥及新治療方案改善療效。貝達(dá)喹啉(bedaquiline，Bdq)是近50年第一個(gè)上市的抗結(jié)核新藥，于2012年在美國(guó)上市，目前已在全球100多個(gè)國(guó)家廣泛使用。中國(guó)耐藥結(jié)核病患者于2018年通過(guò)抗結(jié)核新藥引入和保護(hù)項(xiàng)目開(kāi)始使用Bdq，因此國(guó)內(nèi)對(duì)Bdq使用經(jīng)驗(yàn)有限，研究報(bào)道較少。筆者分析南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院含Bdq方案治療的44例痰分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性的MDR-PTB和XDR-PTB患者24周臨床療效和安全性，為Bdq在我國(guó)的安全有效使用提供臨床經(jīng)驗(yàn)和依據(jù)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

納入2018年3月1日至2020年3月30日于南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院結(jié)核病診療中心就診的符合條件的痰分枝桿菌固體培養(yǎng)陽(yáng)性的MDR-PTB、準(zhǔn)廣泛耐藥肺結(jié)核(pre-XDR-PTB)和XDR-PTB患者44例，隨訪至2020年11月30日。

二、 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1．納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)的MDR-PTB、pre-XDR-PTB和XDR-PTB患者，按照2016年版WHO 耐多藥肺結(jié)核治療原則[2]，需要加入Bdq才能組成有效方案；(2)年齡≥18歲；(3)無(wú)明確心律失常表現(xiàn)，心電圖QT間期≤450 ms(QT間期按心率校正、采用Fridericia公式計(jì)算QT值，以下簡(jiǎn)稱“QTcF”)；(4)在治療、隨訪期間能按照項(xiàng)目要求服藥和監(jiān)測(cè)，及時(shí)報(bào)告不良反應(yīng)；(5)簽署知情同意書。

2．排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有Bdq過(guò)敏史；(2)近3個(gè)月內(nèi)參加其他未上市新藥臨床試驗(yàn)者；(3)有高風(fēng)險(xiǎn)的心臟并發(fā)癥病史(如室性心率失常，近期心肌梗塞等)，出現(xiàn)過(guò)導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

三、相關(guān)定義

1． MDR-PTB：指肺結(jié)核患者感染的分枝桿菌經(jīng)體外藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥[3]。

2． pre-XDR-PTB：肺結(jié)核患者感染的分枝桿菌經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)在耐多藥的基礎(chǔ)上對(duì)1種氟喹諾酮類或1種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥[3]。

3． XDR-PTB：肺結(jié)核患者感染的分枝桿菌經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)在耐多藥的基礎(chǔ)上至少同時(shí)對(duì)1種氟喹諾酮類和1種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥[3]。

4．分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)：治療前1周內(nèi)(即基線)培養(yǎng)陽(yáng)性的患者經(jīng)抗結(jié)核藥物治療后連續(xù)2次培養(yǎng)結(jié)果為陰性，每次間隔至少28 d[3]。陰轉(zhuǎn)時(shí)間則是患者首次培養(yǎng)結(jié)果為陰性的痰標(biāo)本采集日期與基線痰標(biāo)本采集日期差值。

四、 治療方案

患者的治療方案由Bdq加背景治療方案組成，2019年9月以前入組患者背景方案制定遵循2016版WHO耐藥結(jié)核病治療指南選藥原則[2]，2019年9月以后入組患者背景方案制定則遵循2019版WHO耐藥結(jié)核病治療指南的選藥原則[4]，結(jié)合患者藥敏試驗(yàn)結(jié)果、既往用藥史及藥物耐受性情況并經(jīng)3位以上主任醫(yī)師集體討論后確定。依據(jù)表型或分子藥敏試驗(yàn)，背景方案需包括3種對(duì)患者結(jié)核分枝桿菌臨床分離株敏感的藥品；而在缺乏可靠的藥敏試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，背景方案需包括至少4種可能對(duì)患者結(jié)核分枝桿菌臨床分離株敏感的藥品。 Bdq按照推薦劑量給予400 mg隨餐口服，1次/d，持續(xù)2周；隨后改為200 mg， 3次/周(每次服藥至少間隔48 h)，持續(xù)22周，總療程24周。

五、 治療結(jié)果評(píng)估

1．有效性評(píng)估：在治療前1周內(nèi)(即基線)、治療第2、4周，以后每4周1次監(jiān)測(cè)患者痰分枝桿菌培養(yǎng)，直至24周療程結(jié)束。以治療24周內(nèi)痰菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)為主要療效指標(biāo)，以痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間及肺部空洞閉合為次要療效指標(biāo)。肺部病灶影像學(xué)轉(zhuǎn)歸評(píng)估：(1)“完全吸收”；(2)“顯著吸收”指病灶吸收面積≥原病灶的1/2；(3)“吸收”指病灶吸收面積<原病灶的1/2；(4)“不變”指病灶無(wú)明顯改變；(5)“惡化”指病灶擴(kuò)大或播散。治療轉(zhuǎn)歸評(píng)估：24周治療結(jié)局包括：(1)痰菌陰轉(zhuǎn)成功：24周治療期間連續(xù)2次痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少28 d，無(wú)治療失敗證據(jù)；(2)痰菌陰轉(zhuǎn)失?。涸?4周治療結(jié)束后痰菌未陰轉(zhuǎn)或陰轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)細(xì)菌學(xué)陽(yáng)性；(3)死亡：在治療過(guò)程中由于各種原因所致的死亡；(4)丟失：患者未治療或者治療過(guò)程中由于任何原因中斷治療連續(xù)2個(gè)月以上；(5)退組：因不良反應(yīng)中斷治療2個(gè)月以上。良好轉(zhuǎn)歸主要指痰菌陰轉(zhuǎn)成功，不良轉(zhuǎn)歸則包括痰菌陰轉(zhuǎn)失敗、死亡、丟失、退組。

2.安全性評(píng)估：治療期間監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖、不良事件(adverse event, AE)。AE定義為患者開(kāi)始進(jìn)行含Bdq方案治療后出現(xiàn)的與治療有因果關(guān)系的相關(guān)不良醫(yī)學(xué)事件；不良事件的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照參考文獻(xiàn)[5]，其中3～5級(jí)為嚴(yán)重AE，1～2級(jí)為輕度AE。嚴(yán)重AE指治療過(guò)程中發(fā)生危及生命或死亡、需要住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、導(dǎo)致畸形等的事件。本研究重點(diǎn)關(guān)注患者QTcF間期延長(zhǎng)情況，顯著延長(zhǎng)定義為QTcF絕對(duì)值≥500 ms (即QTcF≥500 ms) 或QTcF值較基線增加≥ 60 ms(即△QTcF≥60 ms)[6]。

六、倫理與知情同意

本研究經(jīng)南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院倫理委員會(huì)討論并批準(zhǔn)，所有納入研究患者均簽署知情同意書。

七、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 患者一般資料

44例患者中，男性31例(70.5%)，女性13例(29.5%)，中位年齡38(26，49)歲，患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為18.2±4.5，21例(47.7%)患者BMI<18.5。2例(4.6%)并發(fā)心臟病(1例為肺心病，1例為冠心病)，8例(18.2%)并發(fā)糖尿病，5例(11.4%)并發(fā)肝炎(甲型肝炎1例，乙型肝炎4例)。MDR-PTB、pre-XDR-PTB和XDR-PTB患者分別為27例(61.4%)、12例(27.3%)和5例(11.4%)。15例(34.1%)并發(fā)肺外結(jié)核，25例(56.8%)并發(fā)空洞，其中單側(cè)空洞患者13例(29.5%)，雙側(cè)空洞患者12例(27.3%)(表1)。使用氟喹諾酮類藥物、利奈唑胺和二線注射劑超過(guò)3個(gè)月的患者分別有25例(56.8%)、9例(20.5%)和23例(52.3%)。根據(jù)WHO 2019年更新的RR/MDR-TB治療指南, 背景方案中包含A組藥物氟喹諾酮類和利奈唑胺的患者分別為35例(79.5%)和41例(93.2%)，包含B組藥物氯法齊明和環(huán)絲氨酸的患者分別為29例(65.9%)和35例(79.5%)，包含C組藥物丙硫異煙胺和二線注射劑的患者分別為32例(72.7%)和21例(47.7%)，背景方案使用的平均藥物數(shù)量為(5.9±0.6)個(gè)。

表1 44例肺結(jié)核患者一般資料

續(xù)表1

二、方案有效性分析

44例患者中，40例患者完成24周治療(38例患者痰菌陰轉(zhuǎn)成功，2例痰菌陰轉(zhuǎn)失敗)，4例患者未完成24周治療(2例死亡，1例退組，1例失訪)，即38例獲得良好轉(zhuǎn)歸，6例獲得不良轉(zhuǎn)歸，良好轉(zhuǎn)歸占比為86.4%(38/44)。40例完成24周治療患者第2、4、8、12、24周末痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分別為45.5%(20/44)、72.5%(29/40)、95.0%(38/40)、100.0%(40/40)和95.0%(38/40)，痰菌陰轉(zhuǎn)中位時(shí)間為22(18, 59) d。并發(fā)2型糖尿病的8例患者24周末均實(shí)現(xiàn)痰菌陰轉(zhuǎn)。

并發(fā)空洞的25例患者中，23例完成了24周治療，1例死亡，1例退組。完成24周治療的23例患者中，12周和24周末空洞閉合率分別為39.1%(9/23)和82.6%(19/23)。圖1～3為1例46歲XDR-PTB的患者于基線、治療12周末、治療24周末的肺部影像學(xué)表現(xiàn)。

三、方案安全性分析

44例患者中，29例患者(65.9%)在治療期間累積報(bào)告了81次AE，59次(72.8%)為1級(jí)或2級(jí)，發(fā)生頻率較多的AE從高到低依次為QT間期延長(zhǎng)(22.2%，18/81)、周圍神經(jīng)病變(16.0%, 13/81)和肝損傷(13.6%，11/81)。

18例發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的患者中，10例患者QTcF值較基線延長(zhǎng)30～60 ms，8例 (18.2%,8/44)患者出現(xiàn)△QTcF≥60 ms，其中2例(4.5%, 2/44)同時(shí)出現(xiàn)QTcF≥500 ms，僅有1例QTcF超過(guò)500 ms 患者出現(xiàn)頭暈、胸悶、心悸不適，其余患者均無(wú)臨床癥狀。6例△QTcF≥60 ms但未超過(guò)500 ms的患者中， 4例QTcF值未超過(guò)470 ms， 2例QTcF值超過(guò)470 ms，最高達(dá)497 ms。在密切監(jiān)測(cè)心電圖情況下，未超過(guò)470 ms的4例患者未予特殊處理，繼續(xù)使用Bdq，1周后復(fù)查心電圖均恢復(fù)正常；2例超過(guò)470 ms患者予暫停Bdq，復(fù)查心電圖恢復(fù)正常后繼續(xù)使用Bdq。1例患者于治療8周時(shí)出現(xiàn)△QTcF≥60 ms，治療12周時(shí)出現(xiàn)QTcF超過(guò)500 ms，患者無(wú)臨床癥狀，予停用莫西沙星、氯法齊明及Bdq，復(fù)查心電圖恢復(fù)正常后繼續(xù)使用上述3種藥品直至完成24周治療。另1例患者于治療20周時(shí)出現(xiàn)QTcF超過(guò)500 ms，且伴有頭暈、胸悶、心悸不適，予永久停用Bdq。所有患者在觀察期間均未出現(xiàn)其他有臨床意義的心律失常事件。對(duì)患者發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的單因素分析結(jié)果顯示，QT間期延長(zhǎng)與患者的年齡(P=0.014)有關(guān)(表2)。

討 論

Bdq是一種二芳基喹啉類藥物，可通過(guò)抑制分枝桿菌5′-三磷酸腺苷合成酶而對(duì)活躍期及靜止期分枝桿菌產(chǎn)生殺菌作用[7]，自2012年在美國(guó)獲批上市以來(lái)，為組成MDR-TB治療方案提供了新的選擇。

圖1～3 患者，女，46歲，XDR-PTB。圖1為患者基線時(shí)胸部CT掃描結(jié)果，顯示左上肺出現(xiàn)26 mm×20 mm空洞，雙肺上葉多發(fā)點(diǎn)狀、斑片狀及條索狀影；圖2顯示治療12周末空洞基本閉合，左肺上葉點(diǎn)狀、斑片狀結(jié)節(jié)高密度影明顯吸收；圖3顯示治療24周末右肺上葉斑片狀結(jié)節(jié)狀影進(jìn)一步吸收好轉(zhuǎn)

表2 44例患者發(fā)生QT間期延長(zhǎng)情況

在Bdq上市初期，WHO建議僅用于無(wú)法組成有效治療方案的MDR-TB患者[8]。2019年，WHO指南將Bdq調(diào)整為A組用藥，用于MDR-TB患者的治療，包括新診斷的MDR-TB及RR-TB患者[4]。目前全球各地Bdq的推廣程度有所差異，針對(duì)推廣新藥的有效性與保護(hù)性的爭(zhēng)論還有待進(jìn)一步論證。我國(guó)引入Bdq新藥時(shí)間相對(duì)較晚，對(duì)Bdq使用臨床經(jīng)驗(yàn)不足。本研究中，納入的44例患者或?yàn)閄DR-PTB，或因?qū)σ环N或者多種二線藥物耐受性差，均需加入Bdq才可組成有效的治療方案。在24周治療期間， 38例(86.4%)患者實(shí)現(xiàn)痰菌陰轉(zhuǎn)，獲得良好轉(zhuǎn)歸，與Bdq相關(guān)的不良反應(yīng)主要為QT間期延長(zhǎng)，僅有1例患者停用Bdq，總體治療有效性及安全性令人滿意。

早期痰菌陰轉(zhuǎn)可降低耐藥結(jié)核病傳播風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)控制結(jié)核病意義重大。南非Pym等[9]開(kāi)展的一項(xiàng)2期、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，含Bdq方案治療MDR-TB、pre-XDR-TB、XDR-TB患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分別為73.1%、70.5%和62.2%，中位痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間為84 d。Gao等[10]對(duì)中國(guó)MDR-TB患者使用含Bdq方案治療的療效分析結(jié)果顯示，納入的177例治療前基線痰培養(yǎng)陽(yáng)性患者24周痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為85.3%，中位痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間為4周。本研究中，得益于大部分患者同時(shí)還接受了2019版WHO指南中推薦的核心藥物聯(lián)合治療(如莫西沙星/左氧氟沙星、利奈唑胺、環(huán)絲氨酸和氯法齊明)，完成24周治療的患者痰菌陰轉(zhuǎn)率高達(dá)95.0%(38/40)，痰菌陰轉(zhuǎn)中位時(shí)間為22 d，提示2019年新指南推薦的Bdq聯(lián)合其他A組及B組藥物治療MDR-TB患者可實(shí)現(xiàn)快速痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，總體治療應(yīng)答率高，該方案可以縮短MDR-PTB傳染期，以減少耐藥結(jié)核病傳播。

在安全性方面，本研究中與Bdq相關(guān)的AE主要為QT間期延長(zhǎng)，而引起周圍神經(jīng)病變的AE主要考慮與利奈唑胺相關(guān)，肝損傷則主要考慮與丙硫異煙胺及吡嗪酰胺相關(guān)。 5例患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，其中2例患者在治療期間出現(xiàn)QTcF>500 ms。1例患者肺部病灶廣泛，并發(fā)雙肺巨大空洞和肺心病，治療第16周時(shí)于家中突發(fā)心臟驟停死亡，不能排除與Bdq無(wú)關(guān)；1例重度營(yíng)養(yǎng)不良患者治療19周時(shí)因重癥肺炎呼吸衰竭死亡，其死因與Bdq無(wú)關(guān)；1例患者并發(fā)精神癥狀，考慮與環(huán)絲氨酸相關(guān)，停用環(huán)絲氨酸后癥狀緩解。既往研究結(jié)果表明，Bdq可導(dǎo)致患者QT間期延長(zhǎng)，而QT間期的延長(zhǎng)是發(fā)生致命性心律失常尖端扭轉(zhuǎn)性室速(TdP)的危險(xiǎn)因素，也是心源性猝死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[11]，故WHO建議患者在使用Bdq期間進(jìn)行常規(guī)心電圖監(jiān)測(cè)[8]。盡管QT間期延長(zhǎng)發(fā)生率和TdP發(fā)生率并不是線性關(guān)系，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)仍建議對(duì)使用延長(zhǎng)QT間期的藥物，鑒于心律失常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，以QT間期500 ms或較基線延長(zhǎng)超60 ms為停藥的閾值[12]。但關(guān)于Bdq導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的安全性研究中，臨床醫(yī)師對(duì)于 QTcF>500 ms的患者是否予以停藥意見(jiàn)不統(tǒng)一。Pontali 等[13]進(jìn)行Bdq心臟安全性的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)指出，納入的23篇臨床試驗(yàn)、病例報(bào)告或隊(duì)列研究文獻(xiàn)中，1303例接受Bdq治療，3.2%的患者QTcF>500 ms，因安全性或耐受性而中斷使用Bdq的患者<1%。隨后歐洲結(jié)核病網(wǎng)絡(luò)治療中心對(duì)接受Bdq和(或)德拉馬尼治療的MDR-PTB發(fā)生QT間期延長(zhǎng)和心臟事件數(shù)量的臨床影響進(jìn)行評(píng)估，在該研究中提到1044例接受Bdq治療的患者中， 8例因QT間期延長(zhǎng)而停用Bdq[14]。謝莉等[15]對(duì)120例使用含Bdq方案治療72周的患者QT間期動(dòng)態(tài)變化研究顯示，23例(19.2%)患者出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，其中10例(8.3%)同時(shí)伴有QTcF≥500 ms和△QTcF≥60 ms，且6例于貝達(dá)喹啉使用期間出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，而因此停用貝達(dá)喹啉及可致QT間期延長(zhǎng)的藥品。Katrak等[6]評(píng)估了在資源富足條件(可頻繁獲得臨床評(píng)估和常規(guī)心電圖監(jiān)測(cè))下37例使用Bdq治療MDR-TB患者QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度，結(jié)果顯示，7例(18.9%)在MDR-TB治療期間QTcF>500 ms，僅有2例患者永久停用Bdq，1例患者短暫中斷使用。 在本研究中，8例患者出現(xiàn)△QTcF≥60 ms，其中2例同時(shí)出現(xiàn)QTcF≥500 ms，但僅有1例 QTcF超過(guò)500 ms并出現(xiàn)頭暈、胸悶、心悸不適?？紤]納入患者或因耐藥程度高，或因既往已反復(fù)使用二線藥物治療，或因不良反應(yīng)而對(duì)其他藥物耐受性差和(或)存在用藥禁忌，均面臨治療難度大，藥物選擇性小的困局，故在密切監(jiān)測(cè)患者臨床癥狀及心電圖情況下，2例QTcF超過(guò)500 ms患者中1例短暫停用Bdq，1例出現(xiàn)臨床癥狀，永久停用Bdq；對(duì)于QT間期延長(zhǎng)超過(guò)60 ms但未超過(guò)500 ms且無(wú)臨床癥狀患者未予停藥，使其順利完成24周治療，獲得滿意療效。故對(duì)于QTcF>500 ms患者是短暫停用Bdq還是永久停用Bdq，有待進(jìn)一步研究。氟喹諾酮類和氯法齊明均可導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)[16-18]，但隨著耐藥指南的更新與推薦，聯(lián)合氟喹諾酮類、氯法齊明和Bdq治療耐藥患者的概率越來(lái)越高。因此，對(duì)耐藥患者治療過(guò)程中密切開(kāi)展常規(guī)的心電監(jiān)測(cè)十分必要。

本研究存在以下不足：(1)因本研究納入的患者病情較為嚴(yán)重或者對(duì)某些二線藥物過(guò)敏，均需加入Bdq才能組成有效方案，故為單臂研究，未設(shè)置對(duì)照組。(2)本研究?jī)H觀察了患者24周治療結(jié)果，獲得24周痰菌陰轉(zhuǎn)率，但痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)與治愈不同，治療6個(gè)月陰轉(zhuǎn)的患者可能會(huì)發(fā)生復(fù)陽(yáng)，因此有必要進(jìn)行繼續(xù)隨訪觀察。(3)樣本量較少可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)相關(guān)結(jié)論。