幽門螺桿菌及其細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A與胃癌形成的關(guān)系分析

朱健康，帕力達(dá)·帕拉哈提，王義霞

新疆喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院消化科，新疆 喀什 844000

胃癌屬胃黏膜上皮細(xì)胞惡性腫瘤疾病，是臨床常見消化道惡性腫瘤疾病，病死率高是該疾病主要特點(diǎn)。為提高該疾病治愈率，或預(yù)防該疾病發(fā)生，需要注重該疾病發(fā)病機(jī)制及檢查項(xiàng)目等內(nèi)容，為臨床診療提供最佳依據(jù)[1]。與胃癌發(fā)生相關(guān)的癌細(xì)胞基因主要包括細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A、細(xì)胞空泡毒素A等，抑癌基因主要有DCC等受到抑制，即可影響胃上皮細(xì)胞增殖、凋亡過程，可進(jìn)展為惡性腫瘤疾病[2]。幽門螺桿菌是與胃炎、胃癌等胃腸道疾病高度相關(guān)的特殊細(xì)菌，被認(rèn)為是1類致癌因子，與胃腸道疾病有密切聯(lián)系，是引起胃腸道相關(guān)疾病的重要病原體[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，幽門螺桿菌感染中，有少數(shù)患者會(huì)發(fā)展為胃癌，且幽門螺桿菌感染后發(fā)展為胃癌期間，不僅與宿主自身免疫有關(guān)，與幽門螺桿相關(guān)細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白亦有緊密聯(lián)系[4]。近年來(lái)，臨床仍缺乏對(duì)幽門螺桿菌及其細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A與胃癌形成之間關(guān)系的研究[5-6]。該文選取2019年5月—2020年9月的消化道疾病患者150例，探討幽門螺桿菌及其細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A與胃癌形成的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)患者疾病類型進(jìn)行分組，其中胃癌組共50例，男28例，女22例；年齡20～75歲，平均年齡（57.49±3.51）歲；其中維族25例，漢族25例。非腫瘤消化道疾病組100例，其中胃炎50例，胃潰瘍50例；男58例，女42例；年齡21～74歲，平均年齡（57.38±3.42）歲。其中維族50例，漢族50例。兩組患者的年齡、性別組成組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所選患者年齡均在20歲及以上；所選患者均經(jīng)病理學(xué)檢查、胃鏡檢查等，綜合確立診斷為消化道疾病，包括胃癌、胃潰瘍及胃炎；患者、家屬均了解該研究?jī)?nèi)容，自愿參與，且簽署協(xié)議。

排除標(biāo)準(zhǔn)：精神疾??；免疫系統(tǒng)疾??；無(wú)法積極配合研究者；嚴(yán)重臟器、血管疾??；其他消化道疾病未確診、診斷不明確患者；妊娠期婦女；艾滋病患者；合并其他惡性腫瘤患者。

1.2 方法

患者均選擇以下檢測(cè)，篩查幽門螺桿菌陰性及陽(yáng)性情況，記錄幽門螺桿菌細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A感染率。

碳14呼吸試驗(yàn)：滿足空腹檢測(cè)等需求后，指導(dǎo)患者口服尿素14C膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20000020），口服1粒，水送服，囑咐患者等待檢查期間避免劇烈運(yùn)動(dòng)等，禁忌進(jìn)餐，等待時(shí)間為15 min左右，為患者發(fā)放集氣卡、吹氣嘴等，拆開包裝，依次取出物品，注意將吹氣嘴按照說明中箭頭的方向，正確套入集氣卡前方，指導(dǎo)被檢者見吹氣嘴前端含入嘴中，向卡中吹氣，保持平穩(wěn)，可盡最大限度將肺內(nèi)氣體吹出，吹氣期間可換氣，禁忌倒吸，吹氣期間發(fā)現(xiàn)集氣卡的指示窗的顏色從橙紅色變?yōu)辄S色后，觀察3 min后變色不全，即可停止吹氣，集氣卡放置儀器中進(jìn)一步檢測(cè)。陽(yáng)性：觀察2 min后，結(jié)果為120 dpm/mmol CO2及以上。

幽門螺桿菌相關(guān)抗體檢測(cè)：指導(dǎo)患者需要在空腹下檢查，患者滿足空腹等需求后，選擇外周靜脈抽取血液6 mL左右，離心機(jī)（德國(guó)Z323K）離心（低速離心5 min：500 r/min），置于負(fù)4℃溫度下存放待檢。選擇酶聯(lián)免疫吸附法中免疫印跡試劑盒（上海晶瑩生物制品公司）對(duì)幽門螺桿菌抗體進(jìn)一步檢測(cè)，每個(gè)標(biāo)本檢測(cè)中試劑盒批次需一致，細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A陽(yáng)性為128 KU、116 KU。

幽門螺桿菌根治方法：指導(dǎo)患者口服阿莫西林（國(guó)藥準(zhǔn) 字H20055008），1片/次，1次/d，甲硝唑（國(guó)藥準(zhǔn) 字H37021169），0.4～0.6 g/次，3次/d，左氧氟沙星（國(guó)藥準(zhǔn)字H20000655），0.1 g/次，3次/d及克拉霉素（國(guó)藥準(zhǔn)字H10960227），0.25 g/次，2次/d。連續(xù)用藥10 d。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)胃癌組與非腫瘤消化道疾病患者幽門螺桿菌檢測(cè)結(jié)果，包括陰性及陽(yáng)性率。

統(tǒng)計(jì)胃癌組中幽門螺桿菌抗體細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A陽(yáng)性率及陰性率，及非腫瘤消化道疾病幽門螺桿菌抗體細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A陽(yáng)性率及陰性率。

統(tǒng)計(jì)每組維族、漢族幽門螺桿菌感染結(jié)果，及幽門螺桿菌抗體細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A陽(yáng)性率比較。

統(tǒng)計(jì)幽門螺桿菌及其細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A與胃癌形成的關(guān)聯(lián)。

統(tǒng)計(jì)根除幽門螺桿菌治療與胃癌、非腫瘤消化道疾病發(fā)生率的關(guān)系，給予上述方案治療有，監(jiān)測(cè)幽門螺桿菌水平，計(jì)算治療后陰性率即總有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（±s）表示；多組計(jì)量資料比較采用F檢驗(yàn)，多重比較采用Dun－net-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)性分析法，對(duì)幽門螺桿菌、細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A和胃癌的相關(guān)性進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者幽門螺桿菌檢測(cè)結(jié)果對(duì)比

幽門螺桿菌檢測(cè)后，發(fā)現(xiàn)胃癌組及非腫瘤消化道疾病組患者陽(yáng)性率比，胃癌組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且兩組均為陽(yáng)性率高，見表1。

表1 兩組患者幽門螺桿菌檢測(cè)結(jié)果對(duì)比[n（%）]Table 1 Comparison of Helicobacter pylori detection results between the two groups of patients[n(%)]

2.2 兩組患者幽門螺桿菌抗體細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A檢測(cè)結(jié)果對(duì)比

幽門螺桿菌抗體細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A檢測(cè)后，較非腫瘤消化道疾病組，胃癌組患者陽(yáng)性率高、陰性率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者幽門螺桿菌抗體細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A檢測(cè)結(jié)果對(duì)比[n（%）]Table 2 Comparison of test results of Helicobacter pylori antibody cytotoxin-related protein A between the two groups of patients[n(%)]

2.3 漢族、維族幽門螺桿菌感染情況及細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A對(duì)比

每組維族感染HP率高，細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A抗體陽(yáng)性率均高于漢族。胃癌患者中，維族、漢族人群幽門螺桿菌感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.418，P=0.234），非腫瘤消化道疾病組中維族感染率高于漢族感染率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.927，P=0.001），見表3。

表3 維族與漢族HP感染陽(yáng)性率及細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A陽(yáng)性率對(duì)比[n(%)]Table 3 Comparison of the positive rate of HP infection and the positive rate of cytotoxin-associated protein A between Uyghur and Han nationality[n(%)]

2.4 兩組患者根除幽門螺桿菌治療有效率對(duì)比

細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A陽(yáng)性患者中，胃癌組患者根除HP的有效率明顯低于非腫瘤消化道疾病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者根除幽門螺桿菌治療有效率對(duì)比[n（%）]Table 4 Comparison of the effective rate of Helicobacter pylori eradication therapy between two groups of patients[n(%)]

2.5 幽門螺桿菌及其細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A和胃癌形成的相關(guān)性

對(duì)50例胃癌患者進(jìn)行分析，可知幽門螺桿菌陽(yáng)性和胃癌的形成之間沒有明顯的相關(guān)性（r=0.105，P＞0.05），而幽門螺桿菌和細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A同時(shí)呈陽(yáng)性，和胃癌形成之間呈現(xiàn)正相關(guān)（r=0.894，P＜0.05）。

3 討論

近年來(lái)，人們生活方式逐漸改變，包括飲食、環(huán)境等，在提高文化生活水平的同時(shí)，不健康飲食、生活習(xí)慣不合理等影響了胃腸道功能，可增加胃癌發(fā)生概率，促進(jìn)胃腸道疾病快速發(fā)展，增加患者生理、心理負(fù)擔(dān)[7-8]。文章主要分析幽門螺桿菌及其細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A與胃癌形成的關(guān)系，期望對(duì)胃腸道診療、預(yù)防起到重要作用，預(yù)防胃腸道疾病發(fā)展為胃癌，或降低胃癌病死率、發(fā)病率，提高我國(guó)整體人民健康水平。

近年來(lái)，人們健康意識(shí)逐漸增強(qiáng)，許多單位、公司福利亦提高，體檢中常會(huì)增加幽門螺桿菌篩查項(xiàng)目，利于診療胃腸道疾病。我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，幽門螺桿菌陽(yáng)性檢出率較高的新疆等地區(qū)，胃癌發(fā)生率均較高，其原因可能與飲食習(xí)慣有關(guān)[9-10]。幽門螺桿菌致癌機(jī)理屬于多因素、多階段及多基因變異共同參與的過程，除外地域及人種等基因變異、環(huán)境因素，不同區(qū)域幽門螺桿菌感染率、基因亞型分布差異亦是主要因素[11]。

關(guān)于幽門螺桿菌導(dǎo)致胃癌發(fā)生機(jī)制方面，相關(guān)學(xué)者提出幽門螺桿菌毒力因子感染后，細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A可損傷胃黏膜，增加DNA損傷致細(xì)胞突變，形成癌細(xì)胞[12-13]。需要注意的是，幽門螺桿菌細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A是第一種被發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌癌蛋白，在幽門螺桿菌為介導(dǎo)的腺癌疾病死率中位居前三。幽門螺桿菌細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A可誘導(dǎo)胃黏膜上皮細(xì)胞快速、持續(xù)產(chǎn)生腫瘤壞死因子等炎性細(xì)胞因子，其炎癥細(xì)胞釋放的各蛋白酶、膠原酶均是影響胃組織損傷的主要因素，且此毒力細(xì)胞可抑制部分HR修復(fù)通道關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，增加細(xì)胞突變的概率，加重炎癥，發(fā)展為癌癥[14-15]。細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A可在其他因素作用下，傳遞至宿主細(xì)胞，被酪氨酸激酶磷酸化，致多種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)方式及路徑改變，如此毒力細(xì)胞在通過活化胃癌細(xì)胞中信號(hào)通路下，可維持腫瘤干細(xì)胞的多項(xiàng)分化、更新，影響胃黏膜細(xì)胞增生、凋亡，使得腫瘤細(xì)胞逃避凋亡機(jī)制，進(jìn)展為腫瘤疾病，或破壞胃上皮細(xì)胞連接的緊密性，喪失細(xì)胞極性，增加炎性細(xì)胞因子，損傷胃黏膜，加劇胃黏膜退化、增殖，以促進(jìn)腫瘤疾病發(fā)生[16-17]。

胃癌治療中，胃黏膜已經(jīng)歷幽門螺桿菌感染，故認(rèn)為亦經(jīng)歷了萎縮性胃炎、異形增生等致胃癌的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此，治療中，從理論上講，需要根除幽門螺桿菌，才可抑制萎縮性胃炎等危險(xiǎn)因素回歸而抑制胃癌的發(fā)生。因細(xì)胞毒性相關(guān)蛋白A對(duì)不同胃腸道疾病的發(fā)展有重要作用，故近年來(lái)，多數(shù)研究均注重幽門螺桿菌感染、胃癌間的因果關(guān)系，且有多數(shù)研究結(jié)果均顯示根除幽門螺桿菌可降低胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[18]。有調(diào)查顯示，我國(guó)欠發(fā)達(dá)地區(qū)胃癌發(fā)病率較高，經(jīng)治療后復(fù)發(fā)率亦較高，且認(rèn)為復(fù)發(fā)的原因主要為幽門螺桿菌根除不徹底，殘留在體內(nèi)后的少量細(xì)菌持續(xù)作用于疾病，增加疾病復(fù)發(fā)率。瑞典有學(xué)者研究顯示，對(duì)胃癌患者隨訪的時(shí)間越長(zhǎng)，根除幽門螺桿菌預(yù)防胃癌發(fā)生的結(jié)果越顯著，且在老年人中，亦可發(fā)現(xiàn)與上述結(jié)果一致，且幽門螺桿菌根除患者中胃癌累及發(fā)病率較低。朱振坤等[19]在研究中，對(duì)528例胃腸疾病患者展開調(diào)查，發(fā)現(xiàn)這些患者中，胃癌Hp感染率為52.38%，慢性胃炎Hp感染率為35.16%，胃潰瘍Hp感染率為42.06%，胃癌Hp感染率明顯高于其他兩組患者。該研究中，胃癌組幽門螺桿菌陽(yáng)性率為94.00%明顯高于胃炎的70.00%、胃潰瘍的72.00%（P＜0.05），該研究結(jié)果和朱振坤等研究結(jié)果一致。

另外，該研究根據(jù)民族展開分析，發(fā)現(xiàn)胃癌患者中，維族、漢族人群幽門螺桿菌感染率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），非腫瘤消化道疾病組中維族感染率高于漢族感染率（P＜0.05），這可能和維族居住環(huán)境、飲食習(xí)慣有一定關(guān)聯(lián)，至于造成這一現(xiàn)象的原因，還有待于后續(xù)的深入探討。

該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌抗體細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A檢測(cè)后，較非腫瘤消化道疾病組，胃癌組患者陽(yáng)性率高、陰性率低；幽門螺桿菌陽(yáng)性細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A與胃癌發(fā)病率存在關(guān)聯(lián)；根除幽門螺桿菌治療后，胃癌治療有效率高，根除幽門螺桿菌治療與胃癌發(fā)生率存在一定關(guān)系。

因該文研究結(jié)果結(jié)合其他研究結(jié)果，均可證實(shí)根除幽門螺桿菌可降低胃癌發(fā)病率，特別是新疆等胃癌高發(fā)地區(qū)。幽門螺桿菌可作為胃癌或胃腸道疾病的可控因素，且幽門螺桿菌中促進(jìn)胃癌發(fā)生及發(fā)展的主要毒力因子為細(xì)胞毒性相關(guān)蛋白A，故需要加強(qiáng)胃癌患者幽門螺桿菌識(shí)別、診斷、管理、根除治療。

綜上所述，胃癌患者中，幽門螺桿菌細(xì)胞毒性相關(guān)蛋白A陽(yáng)性較多且明顯，根除幽門螺桿菌治療后，可提高胃癌治愈率，減少胃癌的發(fā)生，亦可證明幽門螺桿菌及其細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A與胃癌存在一定關(guān)系。