基于SEER數(shù)據(jù)庫的原發(fā)性肝血管肉瘤預(yù)后因素分析

毛金茜 李毅清 胡進 潤曉勤

原發(fā)性肝血管肉瘤(primary hepatic angiosarcoma，PHA)是一種罕見的由肝竇內(nèi)皮細(xì)胞異型增生導(dǎo)致的惡性腫瘤，在原發(fā)性肝惡性腫瘤中占比不足2%，是成人最常見的肝臟原發(fā)性惡性間葉腫瘤，進展迅速，生存率低，中位生存期小于6個月[1-2]。目前發(fā)病原因尚不明確，可能與接觸有毒的化學(xué)物質(zhì)如砷、氯乙烯、二氧化釷、鐳及長期使用合成激素等有關(guān)，但許多病人否認(rèn)有接觸或暴露史[2-4]。由于其罕見性，目前國內(nèi)外鮮有大樣本研究其臨床特征和預(yù)后情況。美國國立癌癥研究所支持的監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)局(The Surveillance， Epidemiology，and End Results，SEER)項目數(shù)據(jù)庫是美國惡性腫瘤數(shù)據(jù)的權(quán)威數(shù)據(jù)庫，其報告的生存結(jié)果具有較高的準(zhǔn)確性和陽性預(yù)測價值[5-6]。本研究分析SEER數(shù)據(jù)庫中290例PHA病人的臨床資料，分析該病預(yù)后的影響因素。

對象與方法

一、對象

從SEER數(shù)據(jù)庫中初步篩選出379例1975～2016年間診斷為PHA的病人資料，排除非組織病理學(xué)確診(18例)、年齡小于18歲(6例)、非首發(fā)原發(fā)性腫瘤(52例)和隨訪資料缺失(13例)，共納入PHA病人290例。

二、方法

應(yīng)用SEER*Stat 8.3.6軟件初步篩選PHA病人。應(yīng)用X-tile軟件(Kaplan - Meier曲線法)獲取年齡的最佳截斷值為60歲、69歲；獲取腫瘤直徑的最佳截斷值為46 mm、85 mm；獲取診斷年份的最佳截斷值為2000年、2011年。應(yīng)用SPSS Statistics 26.0軟件進行統(tǒng)計描述和生存分析。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

對納入研究對象的基線特征進行統(tǒng)計描述、生存分析和單因素COX分析，并對單因素分析結(jié)果中P<0.1的變量進行多因素COX分析。最后根據(jù)多因素分析結(jié)果對病例分組后行亞組生存分析。

結(jié)果

1.研究對象的基線特征：本研究病人的年齡范圍為20～88歲，中位年齡64歲；腫瘤直徑范圍10～300 mm，中位腫瘤直徑為85 mm。研究對象基線特征見表1。

表1 研究病例的基線特征

2.生存分析：290例病人從確診時開始隨訪，隨訪截止時間為2016年12月31日，其中12例存活，261例發(fā)生腫瘤特異性死亡，15例發(fā)生非特異性死亡，2例未知原因死亡。隨訪生存時間為0～330個月，中位生存期1個月。1年、3年和5年總體生存率分別為11.0%、4.5%和3.1%。年齡(P<0.001)、性別(P=0.034)、多種原發(fā)癌(P=0.023)、轉(zhuǎn)移情況(P=0.007)、原發(fā)部位手術(shù)(P<0.001)和化療(P=0.003)的組間生存曲線分布差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。診斷年份(P=0.293)、種族(P=0.249)、分化程度(P=0.724)、腫瘤直徑(P=0.166)、甲胎蛋白(P=0.097)、肝臟纖維化程度(P=0.348)、區(qū)域淋巴結(jié)(P=0.103)、區(qū)域淋巴結(jié)切除(P=0.288)、非原發(fā)部位手術(shù)(P=0.329)和放療(P=0.173)組間無明顯生存差異。

3.單因素和多因素COX分析：單因素分析結(jié)果顯示，年齡、腫瘤直徑、性別、原發(fā)部位手術(shù)和化療可影響PHA病人預(yù)后(P<0.05)。根據(jù)單因素分析結(jié)果，將P<0.1的變量納入多因素COX分析，結(jié)果顯示，年齡≥70歲、腫瘤直徑>85 mm、男性、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、未行原發(fā)部位手術(shù)和未化療是影響預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05)(表2)。

表2 單因素和多因素COX回歸分析的結(jié)果

4.亞組分析：多因素分析結(jié)果提示，轉(zhuǎn)移情況、原發(fā)部位手術(shù)和化療是影響預(yù)后的獨立因素，故排除原發(fā)部位手術(shù)情況未知和轉(zhuǎn)移情況未知的病人，對納入的243例病人進行分組并行亞組生存分析發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移行原發(fā)部位手術(shù)組(P=0.003)、無轉(zhuǎn)移未行原發(fā)部位手術(shù)組(P=0.031)、局部轉(zhuǎn)移未行原發(fā)部位手術(shù)組(P=0.024)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移未行原發(fā)部位手術(shù)組(P=0.001)病人是否化療存在生存差異。無轉(zhuǎn)移行原發(fā)部位手術(shù)組(P=0.525)和局部轉(zhuǎn)移行原發(fā)部位手術(shù)組(P=0.765)病人是否化療無明顯生存差異。

討論

有研究報道PHA每年的發(fā)病率約為0.26/100萬[2,7-8]。該病侵襲性強，進展快，生存率低，臨床罕見。本研究發(fā)現(xiàn)在不同診斷年份中，病人的預(yù)后無明顯差異，總體死亡率較高，預(yù)后較差。該病病人的甲胎蛋白通常不升高[9-10]。本研究中僅少數(shù)病人甲胎蛋白升高，且與預(yù)后無明顯相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)，長期脂肪肝所致的肝纖維化可能導(dǎo)致肝血管肉瘤，但肝纖維化與此病是否相關(guān)仍存在爭議[11]。生存分析發(fā)現(xiàn)，肝臟纖維化程度可能不影響病人的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)種族與預(yù)后無明顯相關(guān)性，但由于地理因素的限制，故這項結(jié)論仍需進一步研究。同時還發(fā)現(xiàn)，多種原發(fā)癌和分化程度對總體預(yù)后無影響，這可能與PHA惡性程度高并且進展迅速的特性有關(guān)。

既往研究報道PHA主要發(fā)生在老年人，以60～70歲多見，男女比例約為4∶1[2,7,12-14]。在這項回顧性研究中，60歲及以上病人占比很高，發(fā)病高峰是60～70歲，男女病人比例約2∶1。男性和年齡>70歲病人的死亡風(fēng)險較高，高齡病人的生存質(zhì)量較差，在一定程度上導(dǎo)致總體易感和預(yù)后不良，男性病人發(fā)病率及死亡風(fēng)險高可能與雄性激素、職業(yè)暴露等因素相關(guān)，仍需進一步研究。

目前，PHA的主要治療方式包括手術(shù)切除、化療、肝動脈介入栓塞以及肝移植等，其中手術(shù)切除是最佳的治療方案，但適宜手術(shù)的病人不足20%[12,15-17]。手術(shù)完全切除腫瘤是治療的關(guān)鍵，肝移植手術(shù)能夠延長生存時間但是復(fù)發(fā)率高[9,18-23]。肝動脈介入栓塞常用于腫瘤破裂及出血的緊急治療[4,19]。在本研究中，接受原發(fā)部位腫瘤切除術(shù)可改善病人的預(yù)后，但接受原發(fā)部位手術(shù)的病人約15.2%，且達(dá)到腫瘤完全切除的病例較少，故總體生存期較短。對于不宜行腫瘤切除手術(shù)的病人可嘗試局部破壞腫瘤病灶以望延長生存期。既往有研究提出，腫瘤直徑是與該病病人肝臟部分切除術(shù)后生存狀況相關(guān)的因素[1]。本研究結(jié)果提示腫瘤直徑>85 mm的病人預(yù)后較差，這有可能是因為腫瘤較大，病灶范圍較廣，手術(shù)完全切除腫瘤的可能性下降，從而導(dǎo)致病人預(yù)后不良。PHA是間質(zhì)來源的惡性腫瘤，較少發(fā)生淋巴結(jié)受累。本研究中有11例病人區(qū)域淋巴結(jié)陽性，但不影響病人預(yù)后，行區(qū)域淋巴結(jié)切除無明顯生存獲益，非原發(fā)部位(其他區(qū)域部位和(或)遠(yuǎn)處部位和(或)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)手術(shù)對病人預(yù)后無明顯改善。但由于本研究中行區(qū)域淋巴結(jié)切除和行非原發(fā)部位手術(shù)的病例較少，因此是否行區(qū)域淋巴結(jié)切除和非原發(fā)部位手術(shù)以望達(dá)到根治性切除仍需大樣本數(shù)據(jù)進一步驗證。

該病以多灶性腫瘤病灶與肝兩葉彌漫性受累多見，即使是孤立性腫塊但侵襲性強，臨床特征不典型常導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)較晚，進展快以致出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等特性，導(dǎo)致病人手術(shù)機會少，提示臨床醫(yī)生可嘗試全身治療[2]。目前，化療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但化療藥物如卡鉑、氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺等均已有報道[7]。本研究結(jié)果也提示，化療可以延長生存時間，但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移行原發(fā)部位手術(shù)的病人可能不能從化療中獲益。PHA常發(fā)生肺、脾、骨和腹膜等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病人的死亡風(fēng)險較高，在行原發(fā)部位手術(shù)的基礎(chǔ)上建議輔助化療以望改善預(yù)后。既往報道過該病對放療具有耐受性[2,9]，同時本研究分析提示，放療對病人預(yù)后的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。但在臨床實際治療過程中，仍嘗試行放射治療以望改善病人預(yù)后。

綜上所述，年齡≥70歲、腫瘤直徑>85 mm、男性、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、未行原發(fā)部位手術(shù)和未化療是影響PHA病人預(yù)后的獨立危險因素。PHA罕見且預(yù)后差，總體生存期短。主要發(fā)生在老年男性，以60～70歲多見。早期發(fā)現(xiàn)和診斷可提高生存率。原發(fā)部位手術(shù)和化療可以改善預(yù)后，但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移行原發(fā)部位手術(shù)治療的病人繼續(xù)行化療的獲益可能不明顯。放療的治療前景值得進一步探討。受納入病人的限制，上述結(jié)論仍需更多高質(zhì)量研究進一步驗證。