老年腦葡萄糖代謝的18F-FDG PET/CT 統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖分析

徐英娜，郭 喆，唐立鈞

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，南京 210029）

0 引言

預(yù)計(jì)到2050 年全球60 歲以上的人口數(shù)量將達(dá)到近21 億，癡呆患者的數(shù)量將從當(dāng)前的3 950 萬人增加到1.315 億人[1]。研究表明阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是癡呆最常見的類型，而年齡是AD 發(fā)展的最大危險(xiǎn)因素[2]。大腦活動(dòng)隨著年齡的增長而減少，大腦活動(dòng)的減少導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，但降低的幅度在不同腦區(qū)存在差異。隨著老齡化人口和癡呆患者數(shù)量的增加，研究衰老對(duì)大腦活動(dòng)的影響對(duì)了解AD 等神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展至關(guān)重要[3]。CT和MRI 可以發(fā)現(xiàn)隨年齡增長的腦結(jié)構(gòu)改變，如腦溝增寬、腦室增大、腦回變窄、腦容積減小等，但是大量研究表明，腦組織結(jié)構(gòu)異常發(fā)生前已存在功能異常[4]，因此PET/CT 作為一種無創(chuàng)的基于大腦葡萄糖代謝的功能性神經(jīng)影像檢查成為更優(yōu)的選擇。國內(nèi)外越來越多的研究者通過PET/CT 研究正常腦老化的過程，發(fā)現(xiàn)特定腦區(qū)隨年齡變化的代謝增高或減低，研究這些變化與腦功能改變之間的聯(lián)系，同時(shí)可以促進(jìn)AD、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的腦代謝研究[5-7]。本研究通過18F-FDG PET/CT 及統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖（statistical parametric mapping，SPM）方法分析無明顯認(rèn)知功能改變的健康成年人在靜息狀態(tài)下腦葡萄糖代謝隨年齡變化的分布特征，從腦功能成像層面探索健康老年腦的代謝改變。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2015 年1 月至2020 年9 月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院PET/CT 中心檢查的健康人群的臨床及影像資料。768 例健康受檢者納入本研究，其中健康老年人400 例（男性200 例、女性200例），平均年齡（65.30±4.71）歲，作為老年組；健康青年人368 例（男性200 例、女性168 例），平均年齡（35.09±6.0）歲，作為青年組。納入標(biāo)準(zhǔn)：青年人18～44 歲，老年人60～90 歲[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：高血壓、腦卒中等心血管疾病病史；頭部創(chuàng)傷史、癲癇、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾??；糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退等代謝性疾病病史以及其他可能會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病；5 a 內(nèi)有惡性腫瘤病史；嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾??；免疫功能異常；酗酒；吸毒史；服用神經(jīng)心理藥物。

1.2 方法

顯像設(shè)備為德國Siemens 公司的Biograph 16 TruePoint 型PET/CT 掃描儀，顯像劑18F-FDG 由美國GE 公司的PETtrace 型回旋加速器生產(chǎn)并通過自動(dòng)化模塊自動(dòng)合成，放射化學(xué)純度＞95%。所有受檢者檢查前空腹6 h 以上，檢查當(dāng)日空腹血糖3.9～6.1 mmol/L。經(jīng)肘靜脈以3.70～5.55 MBq/kg 劑量注射顯像劑18F-FDG，受檢者在暗光、安靜狀態(tài)下閉目休息40～60 min，排尿后上機(jī)采集圖像。先行腦部CT 掃描，掃描條件：管電壓120 kV，管電流50 mA；層厚5.0 mm，準(zhǔn)直1.5 mm。再行PET 數(shù)據(jù)采集，采集時(shí)間4 min，采集到的CT 數(shù)據(jù)用作PET 圖像的衰減校正以獲得融合圖像。

1.3 圖像處理與SPM 方法分析

使用MRIcro 1.4 軟件（MRIcro 是一款神經(jīng)影像分析軟件，可將MRI、CT、PET 等影像圖像轉(zhuǎn)換為可在SPM 等腦功能分析軟件上分析的圖像, 并可在標(biāo)準(zhǔn)功能圖像上標(biāo)定感興趣區(qū)）將2 組DICOM 格式的腦部PET 圖像轉(zhuǎn)化為Analyze 格式。使用MATLAB平臺(tái)的SPM 軟件對(duì)圖像進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化（按蒙特利爾神經(jīng)病研究所腦圖譜進(jìn)行解剖學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化[9]）和平滑處理（10 mm×10 mm×10 mm 的半高寬），提高圖像信噪比得到目標(biāo)分析圖像，然后進(jìn)行參數(shù)估計(jì)，對(duì)無效假設(shè)進(jìn)行檢驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)推斷，獲得腦代謝差異分布圖及有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的像素點(diǎn)空間坐標(biāo)。最后將2 組間獲得的有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異腦區(qū)的空間坐標(biāo)轉(zhuǎn)化為Talairach 坐標(biāo)，進(jìn)一步定位腦區(qū)并應(yīng)用MRIcro 1.4 軟件將代謝異常區(qū)投射至MRI 標(biāo)準(zhǔn)腦三維立體圖上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

在P＜0.001 的顯著性水平以及體素閾值K=100條件下，采用MATLAB 平臺(tái)的SPM 軟件進(jìn)行2 組間t 檢驗(yàn)，分析得到2 組間葡萄糖代謝差異對(duì)應(yīng)的Talairach 坐標(biāo)、腦區(qū)及Brodmann（BA）分區(qū)，詳見表1。SPM分析顯示，老年組的腦代謝特點(diǎn)是以雙側(cè)皮層代謝減低為主且以右側(cè)半球?yàn)橹?。代謝減低的腦區(qū)主要有雙側(cè)前、后扣帶回，雙側(cè)海馬旁回灰質(zhì)和額葉額中回灰質(zhì)；額葉額下回灰質(zhì)、頂葉中央后回灰質(zhì)、頂葉頂上小葉灰質(zhì)的代謝減低以右側(cè)為主；頂葉頂下小葉灰質(zhì)、顳葉顳中回灰質(zhì)、額葉額上回灰質(zhì)代謝減低則以左側(cè)為主（P 均<0.001）。與青年組相比，老年組受檢者同時(shí)存在代謝增高的腦區(qū)域，增高腦區(qū)主要在雙側(cè)枕葉枕中回灰質(zhì)、頂葉中央旁小葉灰質(zhì)、丘腦、小腦前葉灰質(zhì)等，同時(shí)發(fā)現(xiàn)額葉額中回白質(zhì)及顳葉顳下回白質(zhì)區(qū)域性代謝增高（P 均<0.001）（如圖1 所示）。為進(jìn)一步排除性別對(duì)腦代謝的影響，對(duì)老年組男（女）性與青年組男（女）性的腦代謝差異進(jìn)行比較。老年組女性和青年組女性相比基本與老年組與青年組的腦代謝改變模式一致，主要代謝減低及增高腦區(qū)大致相同，發(fā)現(xiàn)老年組女性較青年組女性雙側(cè)顳葉梭狀回白質(zhì)及右側(cè)島葉白質(zhì)代謝增高，詳細(xì)腦區(qū)及對(duì)應(yīng)的BA 分區(qū)詳見表2，如圖2 所示。老年組男性與青年組男性相比腦代謝改變模式也基本同前，但是范圍更廣，左右基本對(duì)稱，腦區(qū)及對(duì)應(yīng)的BA 分區(qū)詳見表3，如圖3 所示。部分老年組腦代謝圖像即使僅靠視覺分析也可見到與青年組不同的代謝模式，如皮層的代謝減低/皮質(zhì)變薄，但皮層下核團(tuán)及小腦代謝改變僅靠視覺分析無明顯變化（如圖4 所示）。

圖2 老年組女性與青年組女性18F-FDG PET/CT 圖像SPM 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

圖3 老年組男性與青年組男性18F-FDG PET/CT 圖像SPM 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

圖4 老年男性與青年男性常見葡萄糖代謝PET 圖像（視覺分析）

表2 老年組女性較青年組女性18F-FDG PET/CT 圖像SPM 分析結(jié)果

表3 老年組男性較青年組男性18F-FDG PET/CT 圖像SPM 分析結(jié)果

3 討論

本研究的目的是探討與年齡相關(guān)的正常老年腦內(nèi)顯像劑18F-FDG 攝取的差異。18F-FDG 是葡萄糖的類似物，葡萄糖是大腦的主要能量來源，在己糖激酶攝取和磷酸化后，18F-FDG 滯留在神經(jīng)元中，從而實(shí)現(xiàn)成像和測量，進(jìn)而直觀反映受檢者腦組織能量代謝，但由于注射藥物劑量不同及個(gè)體差異等原因，視覺分析往往主觀性較大，視覺分析基底節(jié)區(qū)及小腦很難發(fā)現(xiàn)明顯代謝異常。SPM 是以像素為最小分析單位的軟件，可避免研究對(duì)象間的像素及解剖學(xué)差異的干擾，從而增加可比性，是目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能影像學(xué)研究中相對(duì)客觀的方法[10-11]。隨著人口老齡化，在很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究中，年齡因素不可忽視，因此了解老年人腦代謝改變特點(diǎn)不僅能更好地理解所研究疾病的腦改變特征，也能為進(jìn)一步的SPM 分析提供適合的對(duì)照組。

本研究中的老年組與青年組腦代謝減低的腦區(qū)與目前國外大部分研究結(jié)果大致相仿[12-14]。Yoshizawa等[13]及Van Der Gucht 等[12]發(fā)現(xiàn)與年齡相關(guān)的代謝降低主要在額葉、前扣帶回和頂下小葉。Yin 等[15]發(fā)現(xiàn)老年人的18F-FDG PET/CT 圖像顯示大腦活動(dòng)局灶性減少（特別是在內(nèi)側(cè)網(wǎng)絡(luò)），這是正常衰老的結(jié)果，同時(shí)大腦葡萄糖攝取量下降還伴隨著大腦結(jié)構(gòu)的改變：（1）高分辨力MRI 測量顯示非癡呆受檢者中老年人的大腦皮層整體變??；（2）背側(cè)、額葉和頂葉聯(lián)合皮質(zhì)灰質(zhì)密度隨年齡增加而顯著下降；（3）扣帶溝隨年齡增大而增寬。上述發(fā)現(xiàn)間接佐證了本研究結(jié)果。

額葉老化假說認(rèn)為，前扣帶回和額葉的低代謝與執(zhí)行功能和注意力表現(xiàn)有關(guān)，健康的老年人代謝功能也可能會(huì)下降[13]。本研究結(jié)果與既往研究均支持額葉老化假說。額葉皮層廣泛的纖維聯(lián)系參與執(zhí)行力、注意力、工作記憶力及動(dòng)作選擇等功能，頂葉BA 7 分區(qū)為體感聯(lián)合皮層，參與計(jì)算、空間定位以及情景記憶等功能，與老年化后出現(xiàn)不同程度的遺忘、注意力集中能力的下降以及解決問題的能力下降相關(guān)。我國大部分人群是右利手、左利腦，因而右側(cè)半球隨著時(shí)間的進(jìn)展、利用的下降，其功能逐步衰退而出現(xiàn)代謝更為顯著的減低。

本研究同時(shí)獲得老年組較青年組代謝增高的腦區(qū)，隨著年齡的增長，小腦代謝增加，這可能與小腦通過橋腦（腦橋小腦束）和丘腦（小腦丘腦束）的環(huán)路，在功能上與不同的新皮質(zhì)區(qū)域相連，特別是前額葉和后頂葉區(qū)域，進(jìn)而參與認(rèn)知功能的各個(gè)領(lǐng)域有關(guān)[16-17]，所以小腦葡萄糖代謝增加可能是對(duì)大腦相關(guān)認(rèn)知功能皮質(zhì)區(qū)域受損的負(fù)反饋的結(jié)果。枕葉皮層下灰質(zhì)的對(duì)稱性區(qū)域性的代謝增高，可能代表對(duì)疾病早期發(fā)生神經(jīng)元損傷的代償反應(yīng)[18]，同時(shí)丘腦及小腦的代謝增高，符合胚胎發(fā)育最早的腦區(qū)（軀體運(yùn)動(dòng)感覺區(qū)，腦干、丘腦、小腦蚓等部位）葡萄糖代謝率隨著年齡的增加相對(duì)不受累[19]。

與既往老年腦代謝研究不同的是，通過SPM分析發(fā)現(xiàn)后扣帶回代謝也存在減低，大量外文文獻(xiàn)研究表明后扣帶回代謝減低是AD 最早出現(xiàn)的表現(xiàn)[18，20-21]，提示對(duì)正常老年腦的研究可為進(jìn)一步研究AD 等神經(jīng)退行性疾病提供基礎(chǔ)，結(jié)合認(rèn)知功能的評(píng)估及PET/CT 檢查，行對(duì)照匹配年齡的SPM 腦代謝分析，可能對(duì)早期AD 發(fā)現(xiàn)及診斷具有重要意義。同時(shí)發(fā)現(xiàn)額葉及顳葉白質(zhì)區(qū)域性代謝增高，可能與正常衰老和神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)炎性改變，包括小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生相關(guān)[10，15，22]。本研究在去除性別影響因素后進(jìn)一步比較老年組和青年組女性/男性之間的腦代謝差異，發(fā)現(xiàn)大致減低及增高腦區(qū)與老年組和青年組代謝相似（如圖2～3 所示），更加證實(shí)隨著年齡增長腦代謝是有差異的，然而老年組男性與青年組男性的減低范圍更大，提示性別有可能是影響因素，有待臨床進(jìn)一步的研究。

本研究的局限性在于作為回顧性研究未行受檢者精神行為量表的分析、未將教育程度納入入組條件，沒有采用體積校正的方法補(bǔ)償PET 相對(duì)較低的空間分辨力。因此，不能區(qū)分低代謝區(qū)域是腦實(shí)質(zhì)減少的結(jié)果，還是除了體積損失外實(shí)際上功能降低的結(jié)果。為克服上述局限性，建議今后研究采用適當(dāng)?shù)臍w一化和體積校正方法。

綜上所述，初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨年齡的變化健康老年人腦代謝改變較有規(guī)律，為研究與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的腦代謝差異提供了重要依據(jù)，同時(shí)也提示在選擇健康老年人的腦葡萄糖代謝作為對(duì)照組時(shí)需要考慮到年齡因素引起腦葡萄糖代謝的分布特征差異。隨著定量分析技術(shù)的不斷改進(jìn)、入組數(shù)量的增加、入組條件的更加完善，PET 正常腦代謝的研究將為更多的神經(jīng)退行性疾病提供更為合適的對(duì)照組，促進(jìn)退行性神經(jīng)疾病進(jìn)一步的研究。