鼻咽癌放療中組織特性參數(shù)對腮腺受照劑量的影響研究

劉茹佳，陳 穎，鐘志鵬，楊士勇，焦 楊，王 靜

（1.荊門市第二人民醫(yī)院放療科，湖北荊門 448000；2.襄陽市第一人民醫(yī)院腫瘤科，湖北襄陽 441000）

0 引言

鼻咽癌是我國南方最常見的頭頸部惡性腫瘤[1]。鼻咽癌發(fā)生部位鄰近多種重要危及器官（organ at risk，OAR），且病理類型多為對放療敏感的低分化鱗癌，因此，放療是無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌的根治性治療方法[2]。調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）憑借其較好的適形性和劑量學(xué)優(yōu)勢而被普遍地應(yīng)用于鼻咽癌的治療[3-4]。由于鼻咽癌放療靶區(qū)會包含部分或整體腮腺，患者的腮腺不可避免地受到放射性損傷[5]。因此，如何保護(hù)腮腺，減輕鼻咽癌放療后出現(xiàn)口干、惡心、吞咽困難等影響生存質(zhì)量的癥狀是鼻咽癌放療中值得關(guān)注的問題。

等效均勻劑量（equivalent uniform dose，EUD）的概念由Niemierko[6]于1997 年最早提出，用于將腫瘤組織受非均勻劑量照射下的劑量轉(zhuǎn)化為等效的均勻照射劑量。隨后，Niemierko[7]又于1999 年將EUD擴(kuò)展為廣義的等效均勻劑量（general EUD，gEUD），用于描述包括腫瘤組織和OAR 在內(nèi)的EUD。在EUD的計算公式中，a 是描述腫瘤組織或OAR 的組織特性參數(shù)。對于并型OAR 受照劑量的優(yōu)化，0＜a≤1，其具體取值根據(jù)臨床經(jīng)驗確定。本研究旨在探討劑量體積（dose-volume，DV）優(yōu)化準(zhǔn)則聯(lián)合EUD 優(yōu)化準(zhǔn)則下，不同a 值對鼻咽癌放療中腮腺受照劑量的影響，以便為腮腺受照劑量的限制方法提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取2018 年3 月至2020 年8 月于某醫(yī)院接受IMRT 的鼻咽癌患者20 例，所有患者均經(jīng)影像學(xué)檢查，鼻咽鏡取活檢且病理證實為鼻咽癌，年齡45～68 歲，中位年齡54 歲，男性12 例、女性8 例。依據(jù)鼻咽癌TNM 分期2017 年第8 版標(biāo)準(zhǔn)，所選病例中Ⅱ期8 例、Ⅲ期12 例。所有患者均為首次接受放療，無放療禁忌癥。

1.2 定位方式

20 例患者均取仰臥位，選擇合適的頭枕平躺于碳纖維治療床，雙手置于體側(cè)，兩肩放松自然下垂。調(diào)整患者體位，使其下頜上抬至下頜骨下緣1 cm，與乳突尖的連線垂直于床面，并使雙側(cè)眼眶基本在同一水平線上，鼻中隔、頸椎、胸椎呈一條直線，再用頭頸肩熱塑膜固定[8]。通過Siemens 16 排大孔徑螺旋CT 獲取患者平掃與增強(qiáng)掃描影像，掃描層厚為0.3 cm，掃描范圍為頭頂至胸突下緣2 cm，影像資料以DICOM 格式傳輸至治療計劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）。

1.3 靶區(qū)和OAR 勾畫

基于患者CT 和MRI 影像資料，依據(jù)2017 鼻咽癌國際臨床靶區(qū)勾畫指南，由同一名臨床經(jīng)驗豐富的腫瘤醫(yī)師勾畫腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）：鼻咽部原發(fā)腫瘤靶區(qū)GTVnx、咽后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTVrpn和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTVnd；臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）：高危CTV1和低危CTV2；上述靶區(qū)在三維方向上外擴(kuò)0.3 cm 得到計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）：PGTVnx、PGTVrpn、PGTVnd、PCTV1和PCTV2；將毗鄰脊髓、腦干的PCTV1和PCTV2后界適當(dāng)縮小，并內(nèi)縮至皮膚下0.3 cm。參考ICRU 83 號報告勾畫OAR，并將腦干、脊髓外擴(kuò)0.3 cm 得到腦干+0.3 cm、脊髓+0.3 cm。

1.4 IMRT 計劃設(shè)計方法

基于瓦里安Trilogy 直線加速器和Eclipse 13.6 計劃系統(tǒng)，采用6 MV X 射線，對每例患者設(shè)計10 種9野均分（160°起始，逆時針分布）IMRT 計劃，準(zhǔn)直器角度以與靶區(qū)適形最佳為原則微調(diào)。10 種計劃劑量率均為600 MU/min，計算網(wǎng)格為0.25 cm，采用各向異性分析算法（anisotropic analytical algorithm，AAA）。10 種計劃均設(shè)置2 個限量環(huán)[9]，對于腮腺的約束條件均基于DV 聯(lián)合EUD 優(yōu)化準(zhǔn)則設(shè)置，EUD 計算公式如下：

式中，V 為某一體積結(jié)構(gòu)內(nèi)的體素數(shù)目；di為第i 個體素的劑量；a 為腫瘤組織或OAR 的組織特性參數(shù)。

同一病例的10 種計劃優(yōu)化時，除對于腮腺約束條件的a 值設(shè)置為0.1～1.0（步長為0.1）之外，其他優(yōu)化參數(shù)均相同，某例患者a 值為0.5 時主要優(yōu)化參數(shù)見表1。10 種計劃依據(jù)a 值不同對應(yīng)命名為plan0.1～plan1.0。PGTVnx、PGTVrpn和PGTVnd處方劑量為6 996 cGy/33f，PCTV1處方劑量為6 006 cGy/33f，PCTV2處方劑量為5 412 cGy/33f。

表1 某例患者a 值為0.5 時的主要優(yōu)化參數(shù)設(shè)置

1.5 IMRT 計劃評估

為了便于比較，將處方劑量相同的PGTVnx、PGTVrpn和PGTVnd合并為PGTV，同時將10 種計劃95%的PGTV 的覆蓋劑量歸一至處方劑量。靶區(qū)各劑量學(xué)參數(shù)參考ICRU 83 號報告按以下指標(biāo)評估：最大劑量D2（D2為2%PTV 的體積受到的照射劑量，以此類推），平均劑量Dmean，最小劑量D98；靶區(qū)覆蓋率（處方劑量包繞的靶體積與靶體積之比）；靶區(qū)適形性指數(shù)（conformity index，CI），CI=（VTref/VT）×（VTref/Vref），其中，VTref為參考等劑量面所包繞的靶體積，VT為靶體積，Vref為參考等劑量面所包繞的體積，CI 值介于0～1，CI值越接近于1，說明靶區(qū)適形性越好；靶區(qū)均勻性指數(shù)（honogeneity index，HI），HI=（D2-D98）/D50，HI 值越小，說明靶區(qū)均勻性越好。依據(jù)2017 鼻咽癌國際臨床靶區(qū)勾畫指南要求限定OAR 的受照劑量，并利用劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）讀出腮腺劑量學(xué)參數(shù)V20（V20為2 000 cGy 等劑量線所包繞體積的百分比，以此類推）、V25、V30、V35、V40、V45、V50、Dmean。

機(jī)器跳數(shù)和出束時間評估：統(tǒng)計機(jī)器跳數(shù)和計劃在瓦里安Trilogy 直線加速器的出束時間（包括機(jī)架旋轉(zhuǎn)時間），評估10 種計劃之間的差異。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對計量數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量數(shù)據(jù)均行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗。計量數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布時，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；反之，以中位數(shù)（四分位間距）表示。計量數(shù)據(jù)若服從正態(tài)分布且方差齊時，多組間數(shù)據(jù)比較采用方差分析；反之，采用Kruskal-Wallis H 檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)和除腮腺之外OAR 劑量學(xué)參數(shù)比較

將95%的PGTV 的覆蓋劑量歸一至處方劑量，靶區(qū)劑量分布和除腮腺之外的OAR 劑量學(xué)參數(shù)均滿足臨床要求。經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，10 種計劃靶區(qū)和除腮腺之外的OAR 劑量學(xué)參數(shù)均無明顯差異（P＞0.05），考慮到靶區(qū)和除腮腺之外的OAR 劑量學(xué)參數(shù)項目較多，故僅將鄰近腮腺的腦干、脊髓、耳蝸、下頜骨和口腔的劑量學(xué)參數(shù)列于表2。

表2 10 種計劃鄰近腮腺的OAR 劑量學(xué)參數(shù)比較（±s）

表2 10 種計劃鄰近腮腺的OAR 劑量學(xué)參數(shù)比較（±s）

計劃 腦干+0.3 cm D2/cGy脊髓+0.3 cm D2/cGy口腔Dmean/cGy plan0.1 5 216.3±43.7 4 295.8±23.0 3.9±0.3 6 750.1±70.7 3 777.6±40.2 plan0.2 5 220.2±38.0 4 299.8±29.0 3.9±0.3 6 751.6±68.5 3 797.8±39.9 plan0.3 5 220.6±35.2 4 290.7±30.1 3.9±0.3 6 737.3±74.1 3 792.3±37.3 plan0.4 5 223.4±40.8 4 295.3±26.0 3.8±0.4 6 775.4±61.9 3 785.7±36.5 plan0.5 5 237.4±35.4 4 306.4±32.8 3.9±0.3 6 756.1±73.3 3 779.8±37.9 plan0.6 5 223.9±39.2 4 292.4±31.2 3.8±0.3 6 740.1±67.5 3 787.8±34.7 plan0.7 5 221.1±36.8 4 297.3±32.4 3.8±0.3 6 747.0±61.9 3 789.1±34.3 plan0.8 5 230.3±41.6 4 302.5±28.2 3.8±0.3 6 764.5±68.1 3 780.6±38.6 plan0.9 5 217.9±41.0 4 302.1±30.0 3.8±0.3 6 750.5±78.7 3 777.0±27.9 plan1.0 5 239.5±32.4 4 300.9±31.6 3.8±0.2 6 739.9±70.5 3 780.2±34.5 F 1.211 0.763 0.345 1.104 1.009 P 0.288 0.650 0.959 0.360 0.433耳蝸V55/%下頜骨D2/cGy

2.2 腮腺劑量學(xué)參數(shù)比較

10 種計劃的腮腺劑量學(xué)參數(shù)比較見表3、4，10種計劃的腮腺劑量學(xué)參數(shù)均滿足臨床要求。由表3 和表4 可知：當(dāng)0.1≤a≤0.3 或0.4≤a≤1.0（步長為0.1）時，腮腺各劑量學(xué)參數(shù)變化趨勢不明顯（P＞0.05）。另外，當(dāng)0.4≤a≤1.0（步長為0.1）時，除腮腺V20之外，其他各劑量學(xué)參數(shù)較0.1≤a≤0.3（步長為0.1）時呈減小趨勢（P＜0.05）。

表3 10 種計劃左側(cè)腮腺劑量學(xué)參數(shù)比較（±s）

表3 10 種計劃左側(cè)腮腺劑量學(xué)參數(shù)比較（±s）

計劃 V20/% V25/% V30/% V35/% V40/% V45/% V50/% Dmean/cGy plan0.1 86.7±1.2 78.4±1.5 43.9±0.8 36.3±1.1 32.2±1.0 27.5±0.9 22.7±0.9 4 220.9±69.9 plan0.2 86.6±1.2 79.6±1.5 42.1±0.9 36.7±0.8 32.9±0.8 28.3±0.8 22.7±0.8 4 334.7±90.3 plan0.3 86.9±1.4 78.6±1.4 43.2±0.8 37.0±1.0 33.3±0.8 28.3±0.7 23.3±0.8 4 178.1±84.9 plan0.4 86.7±1.2 64.7±1.1 38.8±0.9 32.8±1.0 28.5±0.7 22.3±0.8 19.7±1.0 3 847.1±75.5 plan0.5 86.6±1.3 67.5±1.4 38.7±0.6 32.5±0.8 28.4±0.8 24.1±1.0 17.6±0.8 3 938.1±54.8 plan0.6 86.8±1.3 66.2±1.2 39.2±0.8 32.0±0.9 27.8±0.6 23.8±1.0 18.1±0.9 3 924.9±74.9 plan0.7 87.0±1.3 65.7±1.1 38.5±0.7 32.5±0.9 27.9±0.8 23.7±0.8 17.9±1.0 4 202.8±85.5 plan0.8 86.8±1.4 66.1±1.4 40.0±0.8 33.2±1.0 27.9±0.8 24.0±1.1 19.2±0.7 3 850.3±67.2 plan0.9 86.3±1.1 67.1±1.3 38.7±0.9 32.3±0.9 27.4±0.9 21.6±0.8 18.9±0.9 3 952.0±78.0 plan1.0 86.9±1.3 64.9±1.1 39.2±0.8 33.2±0.9 27.8±0.8 22.3±1.0 19.0±0.9 3 862.7±76.6 F 0.701 634.070 177.171 128.973 243.428 227.786 171.613 160.160 P 0.708 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表4 10 種計劃右側(cè)腮腺劑量學(xué)參數(shù)比較（±s）

表4 10 種計劃右側(cè)腮腺劑量學(xué)參數(shù)比較（±s）

計劃 V20/% V25/% V30/% V35/% V40/% V45/% V50/% Dmean/cGy plan0.1 84.2±1.1 70.8±1.2 41.6±0.7 33.7±0.9 32.2±0.8 27.5±0.8 22.4±0.9 4 129.2±79.0 plan0.2 83.9±1.4 70.4±1.0 41.3±1.0 33.8±0.7 32.9±0.9 28.3±1.1 22.5±0.8 4 105.8±90.9 plan0.3 84.2±1.3 70.5±1.3 40.8±0.9 32.3±0.8 32.8±0.8 28.1±1.2 23.3±0.9 4 178.9±90.2 plan0.4 83.9±1.0 60.0±1.1 37.7±0.9 29.5±0.9 28.3±0.7 22.9±1.1 19.7±0.8 3 762.0±90.7 plan0.5 84.1±1.1 61.4±1.3 37.7±0.7 30.3±1.0 28.4±0.7 24.3±1.1 17.7±0.7 3 828.6±55.6 plan0.6 84.1±1.3 62.3±1.3 37.9±0.8 30.0±1.0 27.9±1.0 23.2±1.0 18.3±0.8 3 768.6±87.1 plan0.7 83.8±1.2 61.7±1.1 37.5±0.7 30.3±0.9 28.5±0.8 24.0±1.1 17.9±0.9 3 825.4±84.2 plan0.8 83.9±1.4 62.1±1.3 38.1±0.8 29.7±0.7 27.8±0.7 24.1±1.0 19.3±0.7 3 784.5±86.1 plan0.9 84.0±1.1 62.1±0.9 37.7±0.9 29.7±0.9 27.8±0.8 21.9±1.2 18.9±0.8 3 787.3±79.1 plan1.0 83.3±1.2 62.2±1.1 38.1±0.9 29.7±0.9 27.7±0.7 22.1±0.9 18.9±0.8 3 776.1±68.9 F 1.256 406.823 439.390 105.161 219.008 151.563 184.433 121.018 P 0.261 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

考慮到10 種計劃除腮腺之外其他劑量學(xué)參數(shù)均無明顯差異，且兩側(cè)腮腺劑量學(xué)參數(shù)隨a 值變化呈相似的變化規(guī)律，為方便觀察，將某例患者10 種計劃右側(cè)腮腺的DVH 列于圖1。由圖1 可知，其變化規(guī)律如上段所述。

圖1 某例患者10 種計劃右側(cè)腮腺DVH

2.3 機(jī)器跳數(shù)和出束時間比較

10 種計劃的機(jī)器跳數(shù)和出束時間（包括機(jī)架旋轉(zhuǎn)時間）比較見表5。由表5 可知，機(jī)器跳數(shù)和出束時間（包括機(jī)架旋轉(zhuǎn)時間）均無明顯差異（P＞0.05）。

表5 10 種計劃機(jī)器跳數(shù)和出束時間比較（±s）

表5 10 種計劃機(jī)器跳數(shù)和出束時間比較（±s）

計劃 機(jī)器跳數(shù)/MU 出束時間/min plan0.1 2 404.6±81.2 10.2±0.4 plan0.2 2 412.3±85.6 9.9±0.4 plan0.3 2 388.3±91.1 10.0±0.4 plan0.4 2 406.4±76.5 10.1±0.4 plan0.5 2 404.6±84.1 10.1±0.3 plan0.6 2 401.0±86.5 9.9±0.4 plan0.7 2 374.6±70.0 10.0±0.3 plan0.8 2 411.9±86.3 10.0±0.4 plan0.9 2 420.3±85.9 10.1±0.3 plan1.0 2 427.3±85.3 10.0±0.4 F 0.918 1.310 P 0.510 0.231

3 討論

鼻咽癌放療后會出現(xiàn)不同程度的口干、惡心、吞咽困難等癥狀，此類癥狀還會伴隨口腔黏膜灼燒感、味覺減弱或改變等不適感出現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[10]。已有研究表明放射性口干評級與腮腺受照劑量有關(guān)[11-12]，通過放療計劃優(yōu)化設(shè)計，有望降低腮腺受照劑量，減輕腮腺放射性損傷后導(dǎo)致的并發(fā)癥，從而提高患者的生活質(zhì)量。目前，常用的TPS 對于IMRT 計劃的優(yōu)化一般可基于DV 優(yōu)化準(zhǔn)則、EUD 優(yōu)化準(zhǔn)則或DV 聯(lián)合EUD 優(yōu)化準(zhǔn)則展開。如王沛沛等[13]分別采用DV 和EUD 優(yōu)化準(zhǔn)則作為靶區(qū)目標(biāo)函數(shù)，后者靶區(qū)劑量的均勻性更好且對于OAR 的保護(hù)更有優(yōu)勢；鄧燁等[14]、許卓華等[15]將EUD 優(yōu)化準(zhǔn)則用于OAR 受照劑量的限制，取得了較好的效果；王萍等[16]將DV 聯(lián)合EUD 優(yōu)化準(zhǔn)則用于IMRT 計劃的優(yōu)化，亦得到類似的研究結(jié)果。上述同類研究中鮮見不同a 值對同一OAR 受照劑量的影響分析，Eclipse 計劃系統(tǒng)使用手冊中亦僅推薦寬泛的a 值取值范圍，例如對腮腺等并型OAR，推薦a值取較小的正值，并未說明在寬泛的范圍內(nèi)微調(diào)a 值對劑量分布的影響。

因此，本研究基于DV 聯(lián)合EUD 優(yōu)化準(zhǔn)則設(shè)計鼻咽癌IMRT 計劃，在其他目標(biāo)函數(shù)保持相同的前提下，分析不同a 值對腮腺受照劑量的影響。研究結(jié)果顯示：對靶區(qū)劑量分布進(jìn)行歸一化處理后，10 種不同a 值對應(yīng)的PTV 和所有OAR 劑量學(xué)參數(shù)均滿足臨床要求，靶區(qū)和除腮腺之外其他各OAR 劑量學(xué)參數(shù)未表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)差異；10 種計劃機(jī)器跳數(shù)和出束時間亦未隨a值變化而改變；當(dāng)0.1≤a≤0.3 或0.4≤a≤1.0（步長為0.1）時，腮腺各劑量學(xué)參數(shù)變化趨勢不明顯，另外，當(dāng)0.4≤a≤1.0（步長為0.1）時，除腮腺V20之外，腮腺其他各劑量學(xué)參數(shù)較0.1≤a≤0.3（步長為0.1）時呈減小趨勢。分析產(chǎn)生上述現(xiàn)象的原因，可能有以下3 點：（1）EUD 優(yōu)化準(zhǔn)則考慮受照組織所有體素的影響，可對任意局部或整體受照劑量予以約束，不同a 值的約束力度不同，導(dǎo)致腮腺劑量學(xué)參數(shù)表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)差異；（2）IMRT 計劃的優(yōu)化涉及多個目標(biāo)函數(shù)的參數(shù)設(shè)置，本研究中靶區(qū)目標(biāo)函數(shù)的權(quán)重較腮腺的大，而且2 個不同取值區(qū)間內(nèi)a 值的變化幅度較小，導(dǎo)致在保證靶區(qū)劑量分布滿足臨床要求的前提下，腮腺劑量學(xué)參數(shù)在對應(yīng)范圍內(nèi)隨a 值的變化較小；（3）DV 聯(lián)合EUD 優(yōu)化準(zhǔn)則下，對于腮腺等并型組織，當(dāng)0.1≤a≤1.0（步長為0.1）時，目標(biāo)函數(shù)對受照組織整體的約束力度隨a 值增大而加強(qiáng)且呈現(xiàn)出階梯狀變化規(guī)律。需要說明的是，本研究結(jié)果中部分腮腺劑量學(xué)參數(shù)在a 值由0.3 變?yōu)?.4 時開始表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)差異，經(jīng)查閱文獻(xiàn)、Eclipse 計劃系統(tǒng)使用手冊及咨詢Eclipse 計劃系統(tǒng)臨床培訓(xùn)工程師，均未能明確其原因，這是本研究的不足之處，亦為后續(xù)研究指明了方向。此外，本研究中腮腺劑量學(xué)參數(shù)的變化并未引起除腮腺之外其他劑量學(xué)參數(shù)的明顯改變，可能是由于腮腺體積較小且其目標(biāo)函數(shù)的權(quán)重較小所致。

本研究中腮腺V30和Dmean與劉楊等[17]、賀先桃等[18]報道的結(jié)果相當(dāng)，其中腮腺Dmean雖滿足臨床要求但高于Eisbruch 等[19]、Blanco 等[11]和《中國鼻咽癌IMRT 靶區(qū)及劑量設(shè)計指引專家共識（2010 版）》建議的限制值，可能是本研究優(yōu)先保證靶區(qū)劑量分布滿足臨床要求所致；此外，腮腺受照劑量的評估也與腮腺體積大小以及勾畫方式有關(guān)[17]。當(dāng)然，放射性口干癥狀亦與其他唾液腺的受照劑量有關(guān)，本研究側(cè)重于分析a 值對腮腺受照劑量的影響，除腮腺之外其他唾液腺受照劑量對放射性口干癥狀的影響有待后續(xù)進(jìn)一步研究。

綜上所述，僅改變?nèi)賰?yōu)化參數(shù)中的a 值，對除腮腺之外的其他劑量學(xué)參數(shù)影響不明顯，合適的a值（0.4≤a≤1.0，步長為0.1）可有效降低腮腺受照劑量。該取值范圍可為限制腮腺受照劑量的參數(shù)設(shè)置提供參考，減輕鼻咽癌放療中的放射性口干癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量。