ETUS與曲美他嗪聯(lián)用對心絞痛血流速度及Toll樣受體4的影響

崔耀剛 呂小寧 龐然

心絞痛（Angina pectoris，AP）是冠狀動脈斑塊破裂、血栓形成致心肌血氧供給障礙而誘發(fā)的一種心血管疾病。目前AP 發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，亦無特效治療手段。曲美他嗪是一種心肌代謝類藥物，能促進(jìn)葡萄糖氧化，強(qiáng)化腺苷三磷酸（ATP）水平，改善心肌代謝繼而提升心肌抗缺氧能力，緩解AP 癥狀［1-2］。近年研究顯示，治療性超聲波（External terapeutic ultrasound，ETUS）對抗血栓藥物、組織凝血酶原激活物具有強(qiáng)化效應(yīng)，能促進(jìn)血栓溶解、對抗血栓形成，對改善AP 患者血流動力學(xué)具有積極作用［3］。此外，冠狀動脈病變能誘導(dǎo)多種血清因子表達(dá)，其中以內(nèi)皮素-1（endothelin 1，ET-1）、饑餓激素（Chrelin）、Toll 樣受體（Toll-like receptors 4，TLR4）水平變化最顯著［4］。但目前有關(guān)ETUS、曲美他嗪治療AP 的報道多集中在心絞痛癥狀改善方面，鮮見對上述血清因子及血流速度的影響［5］?；诖?，本研究首次將ETUS 與曲美他嗪聯(lián)用于AP治療，旨在從心功能、血清因子改善等方面探究此方案治療效果，為臨床完善治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 兩組一般資料

選取2018年1月至2019年9月本院132 例AP 患者，簡單隨機(jī)化分組，各66 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AP 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；初發(fā)AP 患者，入組前1 個月內(nèi)新發(fā)AP；冠狀動脈造影示單支或多支血管病變；知情本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心絞痛患者；伴嚴(yán)重心力衰竭患者；存在嚴(yán)重肝腎功能障礙者；伴出血性疾病、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病者；主動脈瓣病變或明確陳舊性心肌梗死病患者。兩組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、心功能（NYHA）分級［7］、合并癥、吸煙史、飲食偏好等基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（±s），n（%）］

表1 兩組一般資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（±s），n（%）］

資料年齡（歲）性別男女 Ⅰ級體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）NYHA 分級合并癥Ⅱ級高血脂高血壓腦血管疾病吸煙史（年）飲食偏好χ2/t 值1.221 0.131 0.974 0.350 0.364 0.677 0.053 0.666 P 值0.225 0.717 0.332 0.554 0.647 0.411 0.819 0.507肉食素食飲食均衡對照組（n=66）54.36±3.25 41（62.12）25（37.88）21.43±1.11 19（28.79）47（71.21）15（22.73）9（13.64）11（16.67）25.61±6.11 35（53.03）10（15.15）21（31.82）觀察組（n=66）53.68±3.15）43（65.15）23（34.85）21.61±1.01 16（24.24）50（75.76）18（27.27）6（9.09）12（18.18）26.31±5.97 39（59.09）11（16.67）16（24.24）0.9400.625

1.2 方法

均指導(dǎo)休息、均衡飲食，予以抗血小板、降脂、血管舒張類藥物等對癥治療。①對照組給予曲美他嗪（北京福元醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065167），餐后 口 服20 mg/次，3 次/d。②觀察組給予曲美他嗪+ETUS：曲美他嗪用法用量同對照組；ETUS 治療采取日本ES-2 型超聲治療儀，工作頻率設(shè)定0.8 MHz，聲強(qiáng)1.2 W/cm2，占空比100%；ETUS 治療時維持適宜環(huán)境溫度（28℃左右），仰臥位，顯露心前區(qū)，治療部位包括：自右側(cè)第三肋骨下緣自胸骨右緣平行向左至左側(cè)鎖骨中線；自胸骨左緣第三肋骨下緣到心尖區(qū)；設(shè)定超聲治療儀工作方式為脈沖式，治療過程中超聲探頭緊貼輻照區(qū)，緩慢移動（1～2 cm/s），治療20 min/次，2 次/d。均連續(xù)治療14 d 觀察效果。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［8］：顯效、改善、無效?？傆行?（顯效+改善）/總例數(shù)×100%。②對比兩組癥狀改善情況。③對比兩組治療前后心功能［左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、二尖瓣血流舒張早期最大流速/心房收縮期最大流速（E/A）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）］。心功能檢測：資深影像學(xué)醫(yī)師采取邁瑞多普勒超聲檢查儀DC-N2S檢測LVEF、E/A、LVESD。④對比兩組治療前后回旋支、右冠狀動脈、前降支血流速度。血流速度檢測：資深影像學(xué)醫(yī)師采取邁瑞多普勒超聲檢查儀DC-N2S 冠狀動脈血流成像技術(shù)檢測回旋支、右冠狀動脈、前降支血流速度。⑤對比兩組治療前后血清Chrelin、ET-1、TLR4 水平。血清Chrelin、ET-1、TLR4 檢測：以真空非抗凝管取3 mL 晨空腹靜脈血，離心10 min（半徑8 cm，轉(zhuǎn)速3 500 r/min）取血清，用酶聯(lián)免疫吸附法測Chrelin、ET-1、TLR4水平。試劑盒為上海西塘生物科技有限公司提供，資深?？茩z驗醫(yī)師規(guī)范完成。⑥對比兩組惡心、嘔吐、局部疼痛、過敏不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計分析軟件，計數(shù)資料以n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療療效比較

觀察組治療總有效率較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 兩組治療后癥狀改善情況比較

治療后觀察組心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量少于對照組，心絞痛發(fā)作時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后癥狀改善情況比較（±s）Table 3 Comparison of symptom improvement between the 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組治療前后癥狀改善情況比較（±s）Table 3 Comparison of symptom improvement between the 2 groups before and after treatment（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值n 66 66心絞痛發(fā)作次數(shù)（次/周）治療前1.39±0.38 1.40±0.37 0.153 0.879治療后0.53±0.07a 1.01±0.14a 24.913＜0.001硝酸甘油用量（mg）治療前3.84±0.89 3.74±1.01 0.604 0.547治療后1.22±0.35a 2.34±0.42a 16.643＜0.001心絞痛發(fā)作時間（min/次）治療前4.42±0.73 4.45±0.71 0.239 0.811治療后1.92±0.33a 2.33±0.45a 5.969＜0.001

2.3 兩組心功能指標(biāo)比較

治療后觀察組E/A、LVEF水平高于對照組，LVESD小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between 2 groups（±s）

表4 兩組心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between 2 groups（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值n E/A 66 66治療前0.78±0.16 0.80±0.14 0.764 0.446治療后1.33±0.15a 1.01±0.22a 9.763＜0.001 LVEF（%）治療前42.20±4.74 43.05±3.95 1.119 0.265治療后52.22±5.51a 48.81±5.67a 3.504 0.001 LVESD（mm）治療前56.81±5.34 57.22±4.63 0.471 0.638治療后44.33±3.28a 52.89±3.44a 14.631＜0.001

2.4 兩組血流速度比較

治療后觀察組回旋支、右冠狀動脈、前降支血流速度小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組血流速度比較（±s，cm/s）Table 5 Comparison of blood flow velocity between the two groups（±s，cm/s）

表5 兩組血流速度比較（±s，cm/s）Table 5 Comparison of blood flow velocity between the two groups（±s，cm/s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值n 66 66回旋支治療前39.69±5.98 38.91±6.64 0.709 0.480治療后22.20±4.03a 25.84±4.81a 4.713＜0.001右冠狀動脈治療前37.15±5.72 38.47±4.83 1.432 0.154治療后23.41±3.44a 26.58±4.39a 4.618＜0.001前降支治療前37.14±5.45 38.53±4.29 1.628 0.106治療后22.47±3.48a 24.65±3.59a 3.542 0.001

2.5 兩組治療前后血清指標(biāo)比較

治療后觀察組血清Chrelin 水平高于對照組，ET-1、TLR4 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組治療前后各血清指標(biāo)比較（±s）Table 6 Comparison of serum indexes between the two groups before and after treatment（±s）

表6 兩組治療前后各血清指標(biāo)比較（±s）Table 6 Comparison of serum indexes between the two groups before and after treatment（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值n 66 66 Chrelin（μg/L）治療前13.25±3.47 12.78±4.29 0.692 0.490治療后23.61±3.24a 17.80±2.86a 10.922＜0.001 ET-1（ng/L）治療前102.81±11.03 103.22±10.61 0.218 0.828治療后85.75±7.12a 94.74±6.89a 7.371＜0.001 TLR4（ng/mL）治療前19.84±5.33 20.05±4.68 0.241 0.810治療后8.87±3.22 12.15±2.67 6.370＜0.001

2.6 不良反應(yīng)

觀察組3 例惡心，1 例嘔吐，2 例局部疼痛；對照組2 例惡心，2 例嘔吐，1 例過敏。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率9.09%（6/66）與對照組7.58%（5/66）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.099，P=0.753）。

3 討論

AP 主要病理變化為不同程度的冠狀動脈粥樣硬化，尤其是斑塊不穩(wěn)定出現(xiàn)破潰、出血時可直接激活凝血因子刺激血小板聚集形成血栓。目前降低心肌氧耗，改善心肌血氧供給是臨床治療AP 的關(guān)鍵。

曲美他嗪是3-酮酰輔酶A 硫解酶緩聚劑類藥物，具有抗心肌缺血作用，能通過提升冠狀動脈血流量，緩解心肌細(xì)胞缺血缺氧狀態(tài)。有研究顯示，曲美他嗪可通過降低Ca2+超載增強(qiáng)心臟收縮，強(qiáng)化心排血量，改善微循環(huán)［9］。國內(nèi)外實驗顯示，ETUS 可提高溶栓酶活性，促進(jìn)纖維蛋白溶解［10］。本研究首次聯(lián)用ETUS 與曲美他嗪治療AP，觀察組治療總有效率92.42%高于對照組，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，分析ETUS 作用機(jī)制主要是：機(jī)械振動作用，超聲波機(jī)械振動能改變栓子緊密纖維蛋白結(jié)構(gòu)為松散的纖維蛋白結(jié)構(gòu)，充分暴露纖維蛋白溶解酶作用位點(diǎn)；超聲波在高強(qiáng)度傳遞過程中能引起血栓震動，繼而將栓子機(jī)械性破裂成小碎片［11］。但有研究顯示，電子纖維鏡掃描觀察ETUS 作用后的殘留栓子并未發(fā)現(xiàn)血栓表面存在破壞及纖維蛋白損害證據(jù)［12］。推測：一定范圍內(nèi)ETUS 單獨(dú)作用無法直接溶解血栓，但能在局部形成空泡化、微流及某些物理變化增強(qiáng)血栓溶解作用與曲美他嗪聯(lián)合能在提升心肌抗缺氧能力的基礎(chǔ)上增加局部血氧供給，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)。

冠狀動脈血流異常是AP 主要病理特征之一。有關(guān)微血管病變患者的冠狀動脈血流研究發(fā)現(xiàn)，微血管病變患者基礎(chǔ)冠狀動脈血流量或冠狀動脈血流速度顯著升高。本研究結(jié)果也顯示，AP 患者普遍存在回旋支、右冠狀動脈、前降支血流速度升高現(xiàn)象，但治療后觀察組小于對照組。分析可能是因心肌缺氧缺血會刺激機(jī)體反饋調(diào)節(jié)冠狀動脈局部血流量增加，ETUS 與曲美他嗪聯(lián)用后心肌耐受缺血缺氧能力升高，同時栓子溶解可滿足心肌代謝需求，反饋機(jī)體下調(diào)冠狀動脈血流速度。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組血清Chrelin水平高于對照組，ET-1、TLR4水平低于對照組。ET-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成主要介質(zhì)，其在血清中表達(dá)水平能客觀反映冠狀動脈病變情況，相關(guān)報道表明，外周血ET-1 水平與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［13］；TLR4 是介導(dǎo)先天炎癥與免疫反應(yīng)的特異性受體，其在動脈粥樣硬化斑塊形成、破裂中具有關(guān)鍵作用，多種外、內(nèi)源性配體與TLR4 結(jié)合可激活核轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)炎癥介質(zhì)表達(dá)，加速動脈粥樣硬化發(fā)生進(jìn)展；Chrelin 為生長激素釋放肽的內(nèi)源性配體。有研究證實，Chrelin 可參與、介導(dǎo)心肌能量代謝過程［14］。上述研究證實，ETUS 與曲美他嗪聯(lián)用能進(jìn)一步調(diào)節(jié)AP 患者機(jī)體Chrelin、TLR4、ET-1水平，但本研究尚未探明具體調(diào)節(jié)機(jī)制，需后期進(jìn)一步探究。

綜上，ETUS 與曲美他嗪聯(lián)用治療AP 效果顯著，能有效改善血流速度及心功能，降低血清Chrelin、ET-1、TLR4 水平，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。